Tukatynib

Lek przeciwnowotworowy z grupy inhibitorów kinazy białkowej (kod ATC L01EH03). Tukatynib to odwracalny, silny i selektywny inhibitor kinazy tyrozynowej receptora HER2. Cechuje się ponad 1000-krotnie większą selektywnością wiązania wobec HER2 niż wobec receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). In vitro hamuje fosforylację HER2 i HER3, blokując wewnątrzkomórkowe przekazywanie sygnału oraz proliferację, a także indukując śmierć komórek nowotworowych zależnych od HER2. In vivo hamuje wzrost guzów zależnych od HER2; skojarzenie z trastuzumabem wykazuje silniejsze działanie przeciwnowotworowe (in vitro i in vivo) niż każda z substancji osobno.

HER2-dodatni miejscowo zaawansowany rak piersi lub HER2-dodatni rak piersi z przerzutami – u dorosłych po co najmniej 2 wcześniejszych schematach leczenia ukierunkowanego przeciwko receptorowi HER2, w skojarzeniu z trastuzumabem i kapecytabiną.

Leczenie prowadzone pod nadzorem lekarza doświadczonego w terapii przeciwnowotworowej. Leczenie tukatynibem powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Droga podania: doustnie. Tabletki połyka się w całości; nie należy ich żuć, rozkruszać ani przełamywać. Przyjmowany w około 12-godzinnych odstępach, o tej samej porze każdego dnia, z posiłkiem lub bez posiłku. Dawka standardowa: 300 mg tukatynibu (dwie tabletki po 150 mg) w sposób ciągły dwa razy na dobę, w skojarzeniu z trastuzumabem i kapecytabiną. Składniki leczenia można podawać w dowolnej kolejności. Leczenie kontynuuje się do progresji choroby lub wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Pominięcie dawki: w razie pominięcia dawki należy przyjąć kolejną o ustalonej porze. Zmniejszanie dawki (kolejne poziomy): dawka początkowa 300 mg dwa razy na dobę; pierwsze zmniejszenie 250 mg dwa razy na dobę; drugie 200 mg dwa razy na dobę; trzecie 150 mg dwa razy na dobę. U pacjentów nietolerujących dawki 150 mg dwa razy na dobę należy trwale zaprzestać stosowania. Modyfikacje wg toksyczności: Biegunka: 1. i 2. stopnia – bez modyfikacji dawki. 3. stopnia bez leczenia przeciwbiegunkowego – rozpocząć lub zintensyfikować leczenie, wstrzymać stosowanie do zmniejszenia nasilenia do ≤1. stopnia, następnie wznowić tę samą dawkę. 3. stopnia z leczeniem przeciwbiegunkowym – wstrzymać do zmniejszenia nasilenia do ≤1. stopnia, następnie wznowić dawką z kolejnego niższego poziomu. 4. stopnia – trwałe zaprzestanie. Hepatotoksyczność (AlAT/AspAT lub bilirubina): wzrost bilirubiny 1. stopnia (> GGN do 1,5 × GGN) – bez modyfikacji dawki. wzrost bilirubiny 2. stopnia (> 1,5 do 3 × GGN) – wstrzymać do ≤1. stopnia, następnie wznowić tę samą dawkę. AlAT lub AspAT 3. stopnia (> 5 do 20 × GGN) lub bilirubina 3. stopnia (> 3 do 10 × GGN) – wstrzymać do ≤1. stopnia, następnie wznowić dawką z niższego poziomu. AlAT lub AspAT 4. stopnia (> 20 × GGN) lub bilirubina 4. stopnia (> 10 × GGN) – trwałe zaprzestanie. AlAT lub AspAT > 3 × GGN oraz bilirubina > 2 × GGN – trwałe zaprzestanie. Inne działania niepożądane: 1. i 2. stopnia – bez modyfikacji dawki. 3. stopnia – wstrzymać do ≤1. stopnia, następnie wznowić dawką z niższego poziomu. 4. stopnia – trwałe zaprzestanie. Jednoczesne stosowanie z inhibitorami CYP2C8: należy unikać silnych inhibitorów CYP2C8. jeśli nie można tego uniknąć – zmniejszyć dawkę początkową do 100 mg dwa razy na dobę, a po zakończeniu stosowania inhibitora (upływie 3 okresów półtrwania eliminacji) wrócić do dawki sprzed rozpoczęcia inhibitora. przy umiarkowanych inhibitorach CYP2C8 – nasilić monitorowanie toksyczności. Podeszły wiek: bez konieczności dostosowania dawki w wieku ≥65 lat. nie badano stosowania powyżej 80 lat. Zaburzenia czynności nerek: bez konieczności dostosowania dawki w łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach. Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania dawki w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach. w ciężkich zaburzeniach (klasa C wg Childa-Pugha) – zmniejszenie dawki początkowej do 200 mg dwa razy na dobę. Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności; dane niedostępne.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT oraz stężenia bilirubiny, wymagające monitorowania i modyfikacji dawki zależnie od nasilenia - biegunka, w tym ciężka, prowadząca do odwodnienia, niedociśnienia, ostrego uszkodzenia nerek i zgonu - ciąża, z uwagi na możliwy szkodliwy wpływ na płód (nieprawidłowości u płodów zwierząt przy ekspozycji zbliżonej do klinicznej) - jednoczesne stosowanie z wrażliwymi substratami CYP3A, zwłaszcza gdy minimalne zmiany stężenia mogą wywołać ciężkie lub zagrażające życiu działania niepożądane - jednoczesne stosowanie z substratami P-gp, w tym wrażliwym substratem jelitowym dabigatranem - jednoczesne stosowanie z silnym induktorem CYP3A lub umiarkowanym induktorem CYP2C8, osłabiające działanie substancji - jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP2C8, zwiększające ryzyko toksyczności - jednoczesne stosowanie z umiarkowanymi inhibitorami CYP2C8, wymagające wzmożonego monitorowania toksyczności

Metabolizm i transport: metabolizowany głównie przez CYP2C8; oparty na metabolizmie inaktywator CYP3A, hamuje nerkowe transportery metforminy i kreatyniny; substrat P-gp. Wpływ innych leków na tukatynib: Induktory – silne induktory CYP3A i umiarkowane induktory CYP2C8 (ryfampicyna, fenytoina, ziele dziurawca zwyczajnego, karbamazepina) zmniejszają stężenie tukatynibu i jego aktywność; unikać jednoczesnego stosowania. Inhibitory CYP2C8 – silne inhibitory (gemfibrozyl) znacznie zwiększają ekspozycję na tukatynib (AUC 3,0-krotnie) i ryzyko toksyczności; unikać skojarzenia. Inhibitory CYP3A – itrakonazol nieznacznie zwiększa ekspozycję (AUC 1,3-krotnie); bez konieczności modyfikacji dawki. Inhibitory pompy protonowej – omeprazol nie wykazuje istotnej interakcji; bez modyfikacji dawki. Wpływ tukatynibu na inne leki: Substraty CYP3A – silny inhibitor CYP3A; z midazolamem zwiększa jego AUC 5,7-krotnie. Może zwiększać ekspozycję i toksyczność wrażliwych substratów CYP3A: alfentanylu, awanafilu, buspironu, daryfenacyny, darunawiru, ebastyny, ewerolimusu, ibrutynibu, lomitapidu, lowastatyny, midazolamu, naloksegolu, sakwinawiru, symwastatyny, syrolimusu, takrolimusu, typranawiru, triazolamu i wardenafilu. Unikać skojarzenia, gdy minimalne zmiany stężenia mogą wywołać ciężką lub zagrażającą życiu toksyczność; w razie konieczności zmniejszyć dawkę substratu CYP3A. Substraty P-gp – z digoksyną zwiększa jej Cmax 2,4-krotnie; może nasilać toksyczność substratów P-gp. Rozważyć zmniejszenie dawki substratów P-gp (w tym wrażliwego substratu jelitowego – dabigatranu) i zachować ostrożność, gdy niewielkie zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich toksyczności. Substraty CYP2C8 – z repaglinidem zwiększa jego ekspozycję (AUC 1,7-krotnie); bez modyfikacji dawki. Substraty MATE1/2K – z metforminą zwiększa jej AUC 1,4-krotnie, zmniejsza klirens nerkowy bez wpływu na GFR; bez modyfikacji dawki. Substraty CYP2C9 – brak istotnej interakcji z tolbutamidem; bez modyfikacji dawki.

Bardzo często: biegunka, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej; wysypka; ból stawów; krwawienie z nosa; zwiększenie aktywności AlAT, AspAT lub stężenia bilirubiny; spadek masy ciała. Zapalenie jamy ustnej mieści ból jamy ustno-gardłowej, owrzodzenie i ból jamy ustnej, owrzodzenie warg, uczucie pieczenia jamy ustnej, pęcherze na języku, pęcherz na wardze, zaburzenia czucia w jamie ustnej, owrzodzenie języka oraz owrzodzenie aftowe. Wysypka obejmuje postaci plamisto-grudkową, trądzikowe zapalenie skóry, rumień, wysypkę plamistą, grudkową, krostkową, ropną i rumieniowatą, złuszczanie skóry, pokrzywkę, alergiczne zapalenie skóry, rumień dłoni i stóp oraz toksyczność skórną. Najczęstsze działania 3. i 4. stopnia: biegunka (13%), zwiększenie aktywności AlAT (6%) i zwiększenie aktywności AspAT (5%). Ciężkie działania niepożądane obserwowano u 29% pacjentów; obejmowały biegunkę (4%), wymioty (3%) i nudności (2%). Hepatotoksyczność: zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT, lub stężenia bilirubiny (w tym hiperbilirubinemia) wystąpiło u 41% pacjentów, a zdarzenia 3. lub wyższego stopnia u 9%. Mediana czasu do wystąpienia zaburzeń jakiegokolwiek stopnia wynosiła 37 dni; 84% zdarzeń ustąpiło, z medianą czasu do ustąpienia 22 dni. Biegunka: wystąpiła u 82% pacjentów, w stopniu 3. lub wyższym u 13%. Dwóch pacjentów z biegunką 4. stopnia następnie zmarło, a biegunka była czynnikiem przyczyniającym się do zgonu. Mediana czasu do wystąpienia biegunki jakiegokolwiek stopnia wynosiła 12 dni; 81% zdarzeń ustąpiło, z medianą czasu do ustąpienia 8 dni. Zwiększenie stężenia kreatyniny bez zaburzeń czynności nerek: wynika z hamowania transportu kreatyniny w kanalikach nerkowych i nie wpływa na czynność kłębuszków. Zwiększenie (średnio o 30%) pojawiało się w pierwszym cyklu, pozostawało podwyższone, lecz stabilne, i wracało do normy po zakończeniu leczenia.

Brak danych o stosowaniu u kobiet w ciąży; w badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Przeciwwskazany w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety bezwzględnie wymaga jego podania. Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę. W razie zajścia w ciążę w trakcie leczenia – poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu i noworodka. Antykoncepcja: u kobiet w wieku rozrodczym skuteczna antykoncepcja w trakcie i przez co najmniej 1 tydzień po zakończeniu leczenia; również mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i przez co najmniej 1 tydzień po zakończeniu leczenia. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy tukatynib i jego metabolity przenikają do mleka kobiecego, a zagrożenia dla noworodka/dziecka nie można wykluczyć. W czasie leczenia karmienie piersią należy przerwać; można je wznowić po upływie 1 tygodnia od zakończenia leczenia. Płodność: brak badań płodności u ludzi; wyniki badań na zwierzętach wskazują na możliwy szkodliwy wpływ na płodność u kobiet w wieku rozrodczym.

Brak wpływu lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przy ocenie zdolności do wykonywania czynności wymagających sprawności oceny sytuacji, zdolności motorycznych lub poznawczych należy uwzględnić stan kliniczny pacjenta.

Wchłanianie: mediana Tmax ok. 2 h (1,0–4,0 h) po pojedynczej dawce doustnej 300 mg; po podaniu pojedynczej doustnej dawki 300 mg mediana czasu do osiągnięcia szczytowego stężenia w osoczu wyniosła około 2,0 godziny (zakres 1,0 do 4,0 godzin). Ekspozycja (AUCinf, Cmax) wzrasta proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek doustnych od 50 do 300 mg. Akumulacja w stanie stacjonarnym: 1,7-krotna wg AUC i 1,5-krotna wg Cmax po podawaniu 300 mg dwa razy na dobę przez 14 dni; stan stacjonarny osiągany po ok. 4 dniach. Wpływ pokarmu: po posiłku wysokotłuszczowym mediana AUCinf zwiększa się 1,5-krotnie, Tmax wydłuża się z 1,5 do 4,0 h, a Cmax pozostaje bez zmian; wpływ ten nie jest klinicznie istotny, można podawać z jedzeniem lub bez. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji ok. 1670 l; wiązanie z białkami osocza 97,1% w klinicznie istotnych stężeniach. Metabolizm: głównie przez CYP2C8, w mniejszym stopniu przez CYP3A i oksydazę aldehydową. Substrat CYP2C8 i CYP3A. Właściwości hamujące: odwracalny inhibitor CYP2C8 i CYP3A oraz zależny od czasu inhibitor CYP3A w klinicznie istotnych stężeniach; mały potencjał hamowania CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i UGT1A1. Transportery: substrat P-gp i BCRP; nie jest substratem OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K ani BSEP. Hamuje transport metforminy przez MATE1/MATE2-K oraz transport kreatyniny przez OCT2/MATE1; obserwowane zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy wynika z hamowania jej wydzielania kanalikowego przez OCT2 i MATE1. Eliminacja: średni geometryczny okres półtrwania ok. 8,5 h, pozorny klirens ok. 148 l/h. Droga wydalania: eliminacja głównie przez wątrobę i drogi żółciowe, bez istotnego udziału nerek; po dawce 14C-tukatynibu ok. 85,8% wydalane z kałem (15,9% w postaci niezmienionej) i 4,1% z moczem. W osoczu ok. 75,6% radioaktywności stanowił niezmieniony tukatynib, 19% zidentyfikowane metabolity. Czynność nerek: wiek, stężenie albuminy, klirens kreatyniny (CLcr 30–89 ml/min), masa ciała i rasa nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję; brak danych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek – farmakokinetyki nie oceniano w specjalnym badaniu. Czynność wątroby: łagodne (Child-Pugh A) i umiarkowane (Child-Pugh B) zaburzenia nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję; w ciężkich zaburzeniach (Child-Pugh C) AUCinf zwiększone 1,6-krotnie względem prawidłowej czynności wątroby.