Tygecyklina

Antybiotyk glicylocyklinowy, strukturalnie zbliżony do tetracyklin. Hamuje translację białek bakteryjnych przez wiązanie z podjednostką 30S rybosomu i blokowanie przyłączania cząsteczek aminoacylo-tRNA do miejsca A rybosomu, co uniemożliwia wbudowywanie reszt aminokwasowych podczas wydłużania łańcuchów peptydowych. Działa podobnie do tetracyklin. Charakter działania: bakteriostatyczny. W stężeniu 4-krotnie przekraczającym MIC obserwowano 2-krotne (w skali logarytmicznej) zmniejszenie liczebności kolonii Enterococcus spp., Staphylococcus aureus i Escherichia coli. Spektrum: aktywność wobec szerokiego zakresu bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, w tym szczepów opornych na tetracykliny, oraz niektórych beztlenowców. Mechanizm oporności: pokonuje dwa główne mechanizmy oporności na tetracykliny – ochronę rybosomu oraz pompy usuwające antybiotyk z komórki (efflux); jednak u opornych na minocyklinę szczepów Enterobacterales wykazano oporność krzyżową z tygecykliną, wywołaną pompami usuwającymi lek z komórki i warunkującymi wielolekooporność (MDR). Wobec większości grup antybiotyków nie występuje oporność krzyżowa związana z miejscem docelowego działania. Podatna na kodowane chromosomalnie, wielolekowe pompy usuwające u bakterii z rodziny Proteeae i u Pseudomonas aeruginosa. Patogeny z rodziny Proteeae (Proteus spp., Providencia spp., Morganella spp.) wykazują na ogół mniejszą wrażliwość niż inni przedstawiciele Enterobacterales, co przypisuje się nadekspresji niespecyficznej wielolekowej pompy AcrAB; zmniejszenie wrażliwości Acinetobacter baumannii przypisuje się nadekspresji pompy AdeABC. Skojarzenia: w badaniach in vitro w rzadkich przypadkach obserwowano antagonizm z innymi powszechnie stosowanymi grupami antybiotyków.

Powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich, z wyjątkiem zakażeń stopy cukrzycowej; powikłane zakażenia wewnątrzbrzuszne. Stosowana u dorosłych i dzieci w wieku od ośmiu lat. Stosowana jedynie wtedy, gdy zastosowanie alternatywnych antybiotyków nie jest właściwe.

Dorośli: dawka początkowa 100 mg, następnie 50 mg co 12 godzin przez 5 do 14 dni. Podanie: wyłącznie we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 60 minut. U dzieci i młodzieży zalecany czas wlewu wynosi 60 minut.

Bezwzględne przeciwwskazania: - możliwa nadwrażliwość krzyżowa u pacjentów uczulonych na tetracykliny - dzieci poniżej 8 lat (ryzyko trwałego przebarwienia zębów, brak danych o bezpieczeństwie i skuteczności) Ostrożnie: - zwiększona śmiertelność w porównaniu z lekami porównawczymi – nie można wykluczyć niższej skuteczności i bezpieczeństwa tygecykliny - zakażenie stopy cukrzycowej (mniejsza skuteczność, stosowanie niezalecane) - zaburzenia gojenia ran związane z nadkażeniem, zwłaszcza w powikłanych zakażeniach wewnątrzbrzusznych - nadkażenia, w szczególności szpitalne zapalenie płuc (gorsze wyniki leczenia) - zagrażające życiu reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne - uszkodzenie i niewydolność wątroby, przeważnie na tle zastoju żółci, w tym przypadki śmiertelne - pacjenci z zastojem żółci (wydalanie żółciowe stanowi ok. 50% eliminacji tygecykliny) - możliwe działania typowe dla tetracyklin: nadwrażliwość na światło, guz rzekomy mózgu, działanie antyanaboliczne ze zwiększeniem azotu mocznikowego, azotemią, kwasicą i hiperfosfatemią - ostre zapalenie trzustki, niekiedy ciężkie - wydłużenie czasu protrombinowego i aPTT oraz hipofibrynogenemia - pacjenci ciężko chorzy oraz przyjmujący leki przeciwzakrzepowe - ciężkie choroby podstawowe (ograniczone doświadczenie) - współistniejąca bakteriemia (ograniczone doświadczenie) - rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego o nasileniu od łagodnego do zagrażającego życiu - stosowanie w okresie rozwoju zębów (ryzyko trwałego przebarwienia) - nudności i wymioty u dzieci i młodzieży z ryzykiem odwodnienia

Leki przeciwzakrzepowe: jednoczesne podanie z warfaryną (dawka jednorazowa 25 mg) u zdrowych osób prowadziło do zmniejszenia klirensu R-warfaryny i S-warfaryny odpowiednio o 40% i 23% oraz zwiększenia pola pod krzywą AUC odpowiednio o 68% i 29%; mechanizm tego zjawiska nie został jeszcze wyjaśniony, a z dostępnych danych nie wynika, że interakcja ta może powodować znaczące zmiany wartości INR. Sama warfaryna nie wykazywała wpływu na profil farmakokinetyczny tygecykliny. Mimo to tygecyklina może powodować wydłużenie czasu protrombinowego (PT) oraz czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT), dlatego u pacjentów otrzymujących jednocześnie tygecyklinę i leki przeciwzakrzepowe należy ściśle monitorować wyniki stosownych testów krzepliwości krwi. CYP-450: ze względu na to, że tygecyklina nie podlega intensywnym przemianom metabolicznym, uważa się, że substancje czynne hamujące lub indukujące aktywność izoenzymów CYP-450 nie wpływają na klirens tygecykliny. Ponadto w badaniach in vitro stwierdzono, że tygecyklina nie jest kompetycyjnym ani nieodwracalnym inhibitorem enzymów CYP-450. Digoksyna: tygecyklina podawana zdrowym ochotnikom w zalecanych dawkach nie wpływała na szybkość i stopień wchłaniania oraz klirens digoksyny (0,5 mg, a następnie 0,25 mg na dobę), a digoksyna nie wykazywała wpływu na profil farmakokinetyczny tygecykliny – nie ma konieczności modyfikacji dawkowania podczas jednoczesnego stosowania. Doustne środki antykoncepcyjne: jednoczesne stosowanie antybiotyków i doustnych środków antykoncepcyjnych może zmniejszać skuteczność ich działania antykoncepcyjnego. Inhibitory kalcyneuryny: jednoczesne stosowanie z inhibitorami kalcyneuryny, takimi jak takrolimus lub cyklosporyna, może prowadzić do zwiększenia najmniejszych stężeń tych inhibitorów w surowicy, dlatego podczas leczenia tygecykliną należy monitorować stężenie inhibitora kalcyneuryny, aby nie dopuścić do jego toksycznego działania. Glikoproteina P (P-gp): tygecyklina jest substratem P-gp, a jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (np. ketokonazolu lub cyklosporyny) lub induktorów P-gp (np. ryfampicyny) może mieć wpływ na jej farmakokinetykę.

Najczęściej: przemijające nudności (21%) i wymioty (13%), zwykle o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym, występujące na ogół we wczesnej fazie leczenia (1. i 2. dzień). Bardzo często: nudności, wymioty, biegunka. Często: posocznica lub wstrząs septyczny, zapalenie płuc, ropień, zakażenia; wydłużenie czasu częściowo aktywowanej tromboplastyny (aPTT), wydłużenie czasu protrombinowego (PT); hipoglikemia, hipoproteinemia; zawroty głowy; zapalenie żył; ból brzucha, niestrawność, jadłowstręt; zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) oraz aminotransferazy alaninowej (AlAT) w surowicy, hiperbilirubinemia; świąd, wysypka; zaburzenia gojenia się ran, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, ból głowy; zwiększenie aktywności amylazy w surowicy, zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi. Niezbyt często: małopłytkowość, zwiększenie wartości INR; zakrzepowe zapalenie żył; ostre zapalenie trzustki; żółtaczka, uszkodzenie wątroby, przeważnie z zastojem żółci; stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia. Rzadko: hipofibrynogenemia. Częstość nieznana (wykryte po wprowadzeniu do obrotu): reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne; niewydolność wątroby; ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona. Działania charakterystyczne dla antybiotyków: rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego o przebiegu od lekkiego do zagrażającego życiu; nadmierne namnażanie się niewrażliwych mikroorganizmów, w tym grzybów. Działania charakterystyczne dla tetracyklin (glicylocykliny mają zbliżoną budowę chemiczną): nadwrażliwość na światło, guz rzekomy mózgu, zapalenie trzustki oraz działanie antyanaboliczne prowadzące do zwiększenia stężenia azotu mocznikowego we krwi, azotemii, kwasicy oraz hiperfosfatemii; opisywano też wystąpienie rumienia trwałego. Stosowanie w okresie rozwoju zębów może wiązać się z ich trwałym przebarwieniem. Dane kliniczne: ciężkie działania niepożądane związane z zakażeniem zgłaszano częściej u pacjentów leczonych tygecykliną (7,1%) niż w grupach kontrolnych (5,3%). Stwierdzono znaczącą różnicę w częstości posocznicy lub wstrząsu septycznego (2,2% wobec 1,1% dla leku porównawczego). Zgon nastąpił u 2,4% (54/2216) leczonych tygecykliną i u 1,7% (37/2206) otrzymujących leki porównawcze. Dzieci i młodzież: dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa, pochodzące z dwóch badań farmakokinetycznych; nie zaobserwowano w nich nowych ani nieoczekiwanych działań niepożądanych. Profil działań niepożądanych u dzieci był zasadniczo zgodny z obserwowanym u dorosłych, z wyjątkiem nudności (48,3%), wymiotów (46,6%) i zwiększonej aktywności lipazy w surowicy (6,9%), które występowały częściej u dzieci.

Dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży są ograniczone lub niedostępne. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, natomiast zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Analogicznie do tetracyklin, tygecyklina może powodować trwałe uszkodzenie zębów (przebarwienie i uszkodzenie szkliwa) oraz opóźnienie procesu kostnienia u płodów narażonych na działanie in utero w drugiej połowie ciąży, a także u dzieci w wieku poniżej 8 lat ze względu na odkładanie się antybiotyku w tkankach o szybkim cyklu metabolicznym wapnia oraz tworzenie kompleksów chelatowych z wapniem. Nie zaleca się stosowania w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania tygecykliny. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy tygecyklina/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie tygecykliny/metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i dzieci. Decyzja o przerwaniu karmienia piersią bądź przerwaniu/wstrzymaniu leczenia powinna uwzględniać korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: nie badano wpływu tygecykliny na płodność u ludzi. Wyniki badań nieklinicznych na szczurach nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność ani zdolność rozrodczą; na podstawie analizy AUC u samic szczura nie stwierdzono wpływu na jajniki ani na cykl płodności po zastosowaniu w dawkach do 4,7-krotnie większych niż dawka dobowa stosowana u ludzi.

Możliwe zawroty głowy, mogące wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Po podaniu dożylnym dostępność biologiczna wynosi 100%. W warunkach in vitro, w zakresie stężeń obserwowanych podczas badań klinicznych (0,1–1,0 µg/ml), wiąże się z białkami osocza w około 71–89%. Dystrybucja tkankowa: objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi średnio 500–700 l (7–9 l/kg), co oznacza, że dystrybucja znacznie przekracza objętość osocza i dochodzi do gromadzenia w tkankach. W badaniach na szczurach największą ekspozycję obserwowano w szpiku kostnym, śliniankach, tarczycy, śledzionie i nerkach. Brak danych potwierdzających przenikanie przez barierę krew-mózg u ludzi. Metabolizm ograniczony – ocenia się, że średnio mniej niż 20% podlega metabolizmowi przed wydaleniem. Głównym źródłem izotopu w moczu i stolcu była niezmieniona tygecyklina; wykazano też obecność glukuronidu, metabolitu N-acetylowego oraz epimeru tygecykliny. In vitro nie hamuje kompetycyjnie metabolizmu z udziałem izoenzymów cytochromu P-450: 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4; nie wykazuje też zależności od NADPH w hamowaniu CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oraz CYP3A, co świadczy o braku takiego mechanizmu hamowania. Eliminacja: około 59% dawki wydalane z żółcią i kałem, a 33% z moczem. Główną drogą eliminacji jest wydzielanie z żółcią w postaci niezmienionej, a glukuronidacja oraz wydalanie nerkowe niezmienionej tygecykliny stanowią dodatkowe drogi. Klirens całkowity po podaniu dożylnym wynosi 24 l/godz., przy czym klirens nerkowy stanowi około 13% klirensu całkowitego. Eliminacja z surowicy ma przebieg wielowykładniczy; średni końcowy okres półtrwania po dawkach wielokrotnych wynosi 42 godz., z dużą zmiennością osobniczą. Transport: in vitro nie hamuje przepływu digoksyny, co wskazuje, że nie jest inhibitorem glikoproteiny P (P-gp). Jest substratem P-gp; możliwy udział transportu za pośrednictwem P-gp w rozmieszczeniu in vivo nie jest znany, a jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (np. ketokonazolu lub cyklosporyny) lub induktorów P-gp (np. ryfampicyny) może wpływać na farmakokinetykę tygecykliny. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono zmian farmakokinetyki po podaniu pojedynczej dawki. Natomiast w umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach (stopień B i C w skali Child-Pugh) klirens ogólnoustrojowy zmniejszał się odpowiednio o 25% i 55%, a okres półtrwania wydłużał odpowiednio o 23% i 43%. Dostosowanie dawki wymagane w ciężkich zaburzeniach wątroby – u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (Child-Pugh C) dawka nasycająca powinna wynosić 100 mg, a dawki podtrzymujące należy zmniejszyć do 25 mg co 12 godzin. Populacja pediatryczna: parametrem związanym z klirensem u dzieci w wieku 8 lat i starszych była masa ciała. Schemat 1,2 mg/kg mc. co 12 godzin (do maksymalnej dawki 50 mg co 12 godzin) u dzieci w wieku od 8 do <12 lat i 50 mg co 12 godzin u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat prawdopodobnie zapewnia ekspozycję porównywalną z obserwowaną u dorosłych. U części dzieci obserwowano większe Cmax niż u dorosłych, dlatego należy zwracać uwagę na szybkość wlewu. Inne populacje: brak istotnych klinicznie różnic klirensu między płciami; AUC u kobiet jest o około 20% większe niż u mężczyzn. Nie stwierdzono różnic klirensu w zależności od rasy. Nie stwierdzono znacznych różnic klirensu ani AUC w zależności od masy ciała, w tym ≥125 kg, choć AUC było mniejsze o 24% w grupie o masie ≥125 kg; brak danych dla masy ≥140 kg.