Tyklopidyna

Pochodna tienopirydyny; lek przeciwpłytkowy stosowany w zaburzeniach zakrzepowo-zatorowych. Hamuje agregację płytek krwi oraz uwalnianie płytkowych czynników krzepnięcia, zapobiegając powstawaniu zakrzepów tętniczych i żylnych. Działanie polega na hamowaniu agregacji płytek zależnej od difosforanu adenozyny (ADP); poprzez zablokowanie zależnej od ADP aktywacji płytek oraz uniemożliwienie wiązania fibrynogenu z płytkowym receptorem glikoproteinowym IIb/IIIa. W efekcie uniemożliwia agregację płytek, wydłuża czas krwawienia i zmniejsza lepkość krwi. W odróżnieniu od kwasu acetylosalicylowego nie wpływa na aktywność układu cyklooksygenazy. Nie oddziałuje także na syntezę ani aktywność fosfodiesterazy i płytkowego cAMP. W stężeniach osiąganych w organizmie człowieka siła działania samej tyklopidyny jest niewielka, a za efekt in vivo odpowiada dotychczas niezidentyfikowany metabolit (lub metabolity).

Prewencja wtórna udaru niedokrwiennego mózgu – zmniejszenie ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu u pacjentów po przebytym epizodzie niedokrwienia naczyń mózgowych (przebyty udar niedokrwienny mózgu, przemijające ataki niedokrwienne w wywiadzie). Miażdżyca zarostowa tętnic kończyn dolnych – zapobieganie ciężkim incydentom niedokrwienia, zwłaszcza w obrębie naczyń wieńcowych, w fazie chromania przestankowego. Zapobieganie wykrzepianiu w przetoce tętniczo-żylnej u pacjentów poddawanych hemodializom.

Dorośli: doustnie 250 mg 2 razy na dobę, wraz z posiłkami. Niewydolność nerek: klirens tyklopidyny maleje wraz z nasileniem niewydolności, dlatego w ciężkiej niewydolności nerek wymagana szczególna ostrożność i w razie potrzeby zmniejszenie dawki. Niewydolność wątroby: zwiększa się stężenie tyklopidyny we krwi i zmniejsza synteza wątrobowych prekursorów czynników krzepnięcia, dlatego wymagana szczególna ostrożność i w razie potrzeby zmniejszenie dawki. Dzieci i młodzież: stosowanie niezalecane ze względu na brak danych z badań klinicznych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - skaza krwotoczna - czynny wrzód żołądka i dwunastnicy - ostry krwotoczny udar mózgu - choroby krwi z wydłużonym czasem krwawienia - leukopenia, małopłytkowość lub agranulocytoza w wywiadzie Ostrożnie: - skłonność do krwawień - zaburzenia czynności wątroby - zaburzenia czynności nerek (możliwe zmniejszenie dawki lub odstawienie przy wystąpieniu powikłań krwotocznych bądź hematologicznych) - planowane zabiegi chirurgiczne, z odstawieniem na co najmniej dziesięć dni przed zabiegiem ze względu na ryzyko krwotoku - nawet drobne zabiegi chirurgiczne, z ryzykiem przedłużonego czasu krwawienia - jednoczesne stosowanie z heparyną, doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi lub przeciwpłytkowymi

Zwiększone ryzyko krwawienia przy jednoczesnym stosowaniu leków wpływających na hemostazę: NLPZ – nasilenie aktywności antyagregacyjnej płytek oraz działania NLPZ na błonę śluzową żołądka i dwunastnicy; inne leki przeciwpłytkowe – nasilenie aktywności antyagregacyjnej; salicylany (w tym kwas acetylosalicylowy) – nasilenie aktywności antyagregacyjnej oraz działania salicylanów na błonę śluzową żołądka i dwunastnicy; doustne leki przeciwzakrzepowe – połączenie działania przeciwzakrzepowego i przeciwagregacyjnego; heparyny – połączenie działania przeciwzakrzepowego i przeciwagregacyjnego. W razie konieczności skojarzenia z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi należy ściśle kontrolować stan kliniczny pacjenta i wskaźnik INR; z heparynami – kontrolować stan kliniczny pacjenta i czas kaolinowo-kefalinowy (APTT). Ostrożność również przy łącznym podawaniu z SSRI, które wpływają na aktywację płytek krwi i zwiększają ryzyko krwawienia, oraz z pentoksyfiliną ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Jako inhibitor cytochromu P450, w tym izoenzymów CYP2C19, CYP2D6 i CYP2B6, tyklopidyna może hamować metabolizm innych leków metabolizowanych tą drogą. Zwalnia metabolizm teofiliny, powodując wzrost jej stężenia we krwi i ryzyko przedawkowania; wskazana dokładna obserwacja pacjenta, ewentualne oznaczanie stężenia teofiliny we krwi oraz dostosowanie jej dawki w trakcie i po zakończeniu leczenia. Wydłuża okres półtrwania antypiryny (fenazonu) o 25%; podobnego wpływu należy oczekiwać dla leków o zbliżonym metabolizmie wątrobowym, zwłaszcza o wąskim indeksie terapeutycznym, wymagających dostosowania dawki na początku i po przerwaniu leczenia skojarzonego. Fenytoina: w badaniach in vitro tyklopidyna nie wpływa na wiązanie fenytoiny z białkami osocza, jednak rzadko donoszono o zwiększeniu jej stężenia i działaniu toksycznym podczas jednoczesnego stosowania; wymagana ostrożność, a pomocne może być oznaczenie stężenia fenytoiny we krwi. Digoksyna: jednoczesne stosowanie może nieznacznie zmniejszyć (o około 15%) stężenie digoksyny we krwi, bez wpływu na jej skuteczność terapeutyczną. Cyklosporyna: bardzo rzadko zgłaszano zwiększenie jej stężenia we krwi, dlatego przy skojarzeniu należy kontrolować stężenie cyklosporyny. Wpływ na farmakokinetykę samej tyklopidyny: leki zobojętniające kwas żołądkowy zmniejszają jej stężenie we krwi o ok. 20–30%; długotrwałe stosowanie cymetydyny znacząco zwiększa stężenie tyklopidyny w osoczu. Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji przy jednoczesnym stosowaniu z lekami β-adrenolitycznymi, antagonistami wapnia i lekami moczopędnymi.

Najczęściej opisywane objawy to zaburzenia żołądkowo-jelitowe, wysypki skórne oraz krwawienia. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, wysypki skórne i krwawienia to najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane z tyklopidyną. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: często – neutropenia, w tym ciężka neutropenia, oraz agranulocytoza; niezbyt często – izolowana trombocytopenia, w wyjątkowych przypadkach trombocytopenia połączona z niedokrwistością hemolityczną; sepsa i wstrząs septyczny mogą być śmiertelnym powikłaniem agranulocytozy. Rzadko – pancytopenia, aplazja szpiku kostnego oraz zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP). Ciężka neutropenia lub agranulocytoza może wystąpić u ok. 1% pacjentów, a odnotowano też zakażenia zakończone zgonem; neutropenia zwykle rozwija się w pierwszych 3 miesiącach terapii i jest odwracalna po odstawieniu. Izolowana trombocytopenia występuje u ok. 0,4% pacjentów, a zakrzepowa plamica małopłytkowa, niekiedy śmiertelna, także się pojawiała. Zaburzenia układu immunologicznego: bardzo rzadko – reakcje immunologiczne o różnej postaci, jak reakcje alergiczne, eozynofilia, anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, ból stawów, zapalenie naczyń, liszaj rumieniowaty, alergiczne zmiany w płucach, nadwrażliwość oraz nefropatia, czasem skutkująca niewydolnością nerek. Zaburzenia układu nerwowego: często – ból głowy i zawroty głowy; niezbyt często – zaburzenia czucia (neuropatia obwodowa); rzadko – szum w uszach. Zaburzenia naczyniowe: niezbyt często – siniaki, wybroczyny, krwawienie z nosa, krwiomocz, krwotok ze spojówek oraz krwawienia śród- i pooperacyjne; obserwowano krwotok, który może mieć ciężki przebieg i czasem zakończyć się zgonem. Rzadko – krwawienie śródmózgowe. Zaburzenia żołądka i jelit: często – biegunka i nudności; niezbyt często – owrzodzenie żołądka i jelit; bardzo rzadko – ciężka biegunka z zapaleniem okrężnicy (włącznie z limfocytowym zapaleniem okrężnicy). Biegunka zwykle występuje w pierwszych miesiącach leczenia i ustępuje w ciągu 1–2 tygodni bez konieczności odstawienia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: często – zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, fosfatazy zasadowej i transaminaz; niezbyt często – zwiększenie stężenia bilirubiny; rzadko – zapalenie wątroby (cytolityczne i (lub) cholestatyczne); bardzo rzadko – przypadki zapalenia wątroby zakończone zgonem oraz piorunujące zapalenie wątroby. Cholestatyczne zapalenie wątroby zwykle ustępuje po odstawieniu tyklopidyny, choć opisywano utrzymującą się cholestazę po jej zaprzestaniu; zgłoszono także przypadek ziarniniakowego zapalenia wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często – wysypki skórne, zwłaszcza grudkowe i pokrzywkowe, często z towarzyszącym świądem, mogące występować w postaci uogólnionej; niezbyt często – złuszczające zapalenie skóry; bardzo rzadko – rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona oraz zespół Lyella. Zaburzenia ogólne: bardzo rzadko – gorączka. Badania diagnostyczne: często – zwiększenie stężenia cholesterolu i trójglicerydów we krwi. Stężenia lipidów we krwi mogą wzrastać w trakcie długotrwałej terapii. Ponadto opisywano: ostre zapalenie stawów z rozlaną wysypką wkrótce po rozpoczęciu leczenia, ustępujące po odstawieniu, prawdopodobnie w mechanizmie nadwrażliwości. Zgłaszano odwracalne pogorszenie czynności nerek u pacjentów otrzymujących tyklopidynę po implantacji stentu wieńcowego. U pacjentki otrzymującej tyklopidynę wystąpiło zarostowe zapalenie oskrzelików z organizującym się zapaleniem płuc, które ustąpiło po jej odstawieniu.

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży; dopuszczalne tylko w sytuacji bezwzględnej konieczności. Laktacja: ograniczone – w badaniach na zwierzętach wykazano przenikanie do mleka samic szczura w okresie laktacji. Bezpieczeństwa u kobiet karmiących piersią nie ustalono; stosowanie dopuszczalne wyłącznie w razie bezwzględnej konieczności.

Możliwe działania niepożądane, m.in. zawroty głowy, mogą upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłania się z przewodu pokarmowego szybko i niemal całkowicie; stopień wchłaniania wynosi 80–90%, a obecność pokarmu je zwiększa. Maksymalne stężenie w osoczu po jednorazowej dawce 250 mg wynosi 0,4–0,6 µg/ml i występuje ok. 2 h po podaniu. Stan równowagi osiągany po 2–3 tyg. stosowania 250 mg 2×/d, ze stężeniem osoczowym 1–2 µg/ml. W ok. 98% wiąże się z białkami osocza – wiązanie odwracalne (głównie albuminy i lipoproteiny), natomiast metabolity wiążą się z białkami w 40–50%. Metabolizm: rozległy w wątrobie (co najmniej 20 metabolitów), z wydalaniem z moczem (60%) i kałem (25%), głównie w postaci metabolitów. Jest inhibitorem cytochromu P450: hamuje izoenzymy CYP2C19, CYP2D6 i CYP2B6, przez co może hamować metabolizm innych leków metabolizowanych tą drogą. Okres półtrwania: po podaniu pojedynczej dawki (250 mg) ok. 8–12 h, a w stanie równowagi ulega wydłużeniu do 4–5 dni. Farmakodynamika: zahamowanie agregacji płytek pojawia się po ok. 2 dniach stosowania 250 mg 2×/d, osiąga poziom klinicznie istotny 2 dni później, a maksimum po 8–11 dniach. U większości pacjentów czas krwawienia wraca do wartości początkowych po 1–2 tyg. od przerwania.