Typranawir

Niepeptydowy inhibitor proteazy HIV; wirus HIV-1 koduje proteazę aspartylową, niezbędną do rozszczepiania i dojrzewania białkowych prekursorów cząstek wirusa. Typranawir hamuje replikację wirusa, uniemożliwiając dojrzewanie cząstek wirusowych. Mechanistycznie zaburza tworzenie niezbędnych białek wirusowych, przez co stają się one niezdolne do zakażania kolejnych komórek. Oporność: rozwój oporności in vitro powolny i złożony; oporne izolaty HIV powstają szybko przy stosowaniu inhibitorów proteazy w monoterapii, dlatego łączony z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Między inhibitorami proteazy HIV występuje różnego stopnia oporność krzyżowa.

Zakażenie HIV-1 u dorosłych oraz młodzieży w wieku 12 lat lub starszych o powierzchni ciała ≥1,3 m² lub masie ciała ≥36 kg, w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej, wyłącznie w połączeniu z małą dawką rytonawiru; u pacjentów wcześniej intensywnie leczonych, zakażonych wirusem opornym na wiele inhibitorów proteazy. Stosowany jako element aktywnej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej u pacjentów, u których nie można zastosować innych schematów leczenia. Dobór leczenia opiera się na wynikach testów genotypowych lub fenotypowych oraz historii leczenia; uwzględnia się połączenia mutacji mogące niekorzystnie wpłynąć na odpowiedź wirusologiczną.

Zawsze w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru, który nasila działanie farmakokinetyczne, oraz z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Typranawir zawsze podaje się z małą dawką rytonawiru jako wzmacniaczem farmakokinetycznym oraz w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Dorośli i młodzież: u dorosłych oraz młodzieży w wieku 12–18 lat o powierzchni ciała ≥1,3 m² lub masie ciała ≥36 kg zalecana dawka wynosi 500 mg dwa razy na dobę, podawane z 200 mg rytonawiru dwa razy na dobę. Nie należy stosować dawek rytonawiru mniejszych niż 200 mg dwa razy na dobę, ponieważ mogą one zmieniać profil skuteczności połączenia leków. Pominięcie dawki: przy opóźnieniu ponad 5 godzin od planowej pory należy pominąć dawkę i przyjąć kolejną o zwykłej porze, natomiast gdy od planowej pory upłynęło mniej niż 5 godzin, pominiętą dawkę należy przyjąć natychmiast, a następnie kolejną o zwykłej porze. Osoby starsze: zaleca się ostrożne stosowanie i monitorowanie, ponieważ populacja ta charakteryzuje się większą częstością niewydolności wątroby, nerek lub serca oraz współwystępowaniem innych chorób i równoległym stosowaniem innych leków. Zaburzenia czynności wątroby: w lekkim zaburzeniu czynności wątroby (klasa A wg Childa-Pugha) należy zachować ostrożność i częściej kontrolować pacjenta. Przeciwwskazany w umiarkowanej lub ciężkiej niewydolności wątroby (klasa B lub C wg Childa-Pugha). Zaburzenia czynności nerek: nie jest konieczna modyfikacja dawki. Dzieci: postaci w kapsułkach nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 12 lat ze względu na brak danych klinicznych uzasadniających stosowanie w tej podgrupie; dodatkowo nie jest możliwe odpowiednie dostosowanie dawki w kapsułkach w tej grupie wiekowej. Sposób podania: doustnie. Miękkie kapsułki przyjmuje się z posiłkami, połyka w całości, nie wolno ich otwierać ani żuć.

Bezwzględne przeciwwskazania: - umiarkowane lub ciężkie zaburzenie czynności wątroby (klasa B lub C w skali Childa-Pugha) - jednoczesne stosowanie ryfampicyny - jednoczesne stosowanie preparatów zawierających ziele dziurawca zwyczajnego - jednoczesne podawanie substancji o eliminacji silnie zależnej od CYP3A, których wzrost stężenia grozi ciężkimi lub zagrażającymi życiu powikłaniami: leków przeciwarytmicznych (amiodaron, beprydyl, chinidyna), przeciwhistaminowych (astemizol, terfenadyna), pochodnych ergotaminy, cyzaprydu, neuroleptyków (pimozyd, sertindol, kwetiapina, lurazydon), doustnego midazolamu i triazolamu oraz inhibitorów reduktazy HMG-CoA (symwastatyna, lowastatyna) - jednoczesne stosowanie alfuzosyny oraz syldenafilu w leczeniu nadciśnienia tętniczego płucnego - jednoczesne stosowanie leków eliminowanych przez CYP2D6: flekainidu, propafenonu oraz metoprololu podawanego w niewydolności serca - jednoczesne stosowanie kolchicyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby Ostrożnie: - łagodne zaburzenie czynności wątroby (klasa A wg Childa-Pugha) - istniejące uprzednio choroby wątroby, w tym przewlekłe czynne zapalenie wątroby - współistniejące przewlekłe zapalenie wątroby typu B lub C - zaburzenia enzymów wątrobowych lub zapalenie wątroby w wywiadzie - wyjściowa aktywność AspAT i AlAT przekraczająca 5-krotnie górną granicę normy - pacjenci nieleczeni wcześniej przeciwretrowirusowo - hemofilia typu A i B ze względu na zwiększone ryzyko krwawień - podwyższone ryzyko krwawień z powodu urazów, zabiegów chirurgicznych lub innych schorzeń oraz jednoczesne przyjmowanie leków przeciwpłytkowych, antykoagulantów lub preparatów witaminy E - jednoczesne stosowanie zydowudyny lub abakawiru - jednoczesne stosowanie innych inhibitorów proteazy (amprenawir, lopinawir, sakwinawir, atazanawir) - jednoczesne stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych i estrogenów - jednoczesne stosowanie karbamazepiny, fenobarbitalu i fenytoiny - jednoczesne stosowanie halofantryny i lumefantryny z uwagi na ryzyko torsades de pointes - jednoczesne stosowanie disulfiramu lub metronidazolu ze względu na ryzyko reakcji disulfiramowej - jednoczesne stosowanie flutykazonu i innych glikokortykosteroidów metabolizowanych przez CYP3A4 - jednoczesne stosowanie atorwastatyny - jednoczesne stosowanie omeprazolu, esomeprazolu i innych inhibitorów pompy protonowej - jednoczesne stosowanie salmeterolu - jednoczesne stosowanie bozentanu z uwagi na ryzyko toksyczności wątrobowej

Najczęstsze: dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego – biegunka, nudności (bardzo często); wymioty, gazy, ból brzucha, wzdęcia brzucha, niestrawność (często). Do najczęstszych zalicza się także hiperlipidemię oraz ból głowy (często) i zmęczenie (często). Najcięższe: upośledzenie czynności wątroby oraz toksyczność wątroby. Podawanie razem z małą dawką rytonawiru wiąże się ze znacznym wpływem toksycznym na wątrobę; po 48-tygodniowej obserwacji częstość nieprawidłowości stopnia 3. lub 4. dotyczących AlAT i (lub) AspAT była wyższa niż w grupie porównawczej (10% wobec 3,4%). Czynnikami ryzyka zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych były początkowe aktywności AlAT lub AspAT powyżej stopnia 1. w skali DAIDS oraz jednoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: niezbyt często – wzrost aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT), cytolityczne zapalenie wątroby, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, toksyczne zapalenie wątroby; rzadko – niewydolność wątroby (w tym prowadząca do zgonu), zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, hiperbilirubinemia. Zaburzenia metaboliczne i odżywiania: zwiększona aktywność amylaz we krwi, hipercholesterolemia, cukrzyca, hiperglikemia; rzadko – odwodnienie. Zwiększenie stężeń triglicerydów do stopnia 3. lub 4. występowało częściej niż w grupie kontrolnej; po 48 tygodniach 25,2% wobec 15,6%. Zgłaszano także hipertriglicerydemię, hipercholesterolemię, insulinooporność, hiperglikemię oraz hipermleczanowość. W trakcie leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi. Zaburzenia układu nerwowego: niezbyt często – zawroty głowy, neuropatie obwodowe, senność; rzadko – krwawienie wewnątrzczaszkowe. Zaburzenia psychiczne: niezbyt często – bezsenność, zaburzenia snu. Krwawienie: zwiększone ryzyko krwawienia oraz krwotoku wewnątrzczaszkowego, w tym niektóre przypadki zakończone zgonem. Działanie to opisano w badaniach po wprowadzeniu na rynek, nie występowało w randomizowanych badaniach kontrolowanych; w badaniu RESIST po 24 tygodniach ryzyko względne krwawienia wynosiło 1,98, a po 48 tygodniach zmniejszyło się do 1,27. Odnotowano przypadki krwawień wewnątrzczaszkowych zakończonych i niezakończonych zgonem; część pacjentów była obciążona innymi chorobami lub przyjmowała inne leki mogące przyczynić się do powikłania, jednak w niektórych przypadkach nie wykluczono bezpośredniego wpływu typranawiru. Podwyższone ryzyko krwawień wewnątrzczaszkowych obserwowano u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV/AIDS. Zaburzenia żołądka i jelit (poza wymienionymi): niezbyt często – refluks żołądkowo-przełykowy, zapalenie trzustki; rzadko – zwiększenie aktywności lipaz. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często – wysypka; niezbyt często – świąd, osutka. Wysypki pojawiają się zwykle po około 2 miesiącach leczenia i utrzymują się około 3 tygodni; niekiedy towarzyszą im ból stawów, sztywność, uczucie ściskania w gardle lub uogólniony świąd. W badaniach klinicznych nie opisano przypadków zespołu Stevensa-Johnsona ani martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: niezbyt często – ból mięśni, skurcze mięśniowe. Zanotowano również przypadki zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej (CPK), bólów mięśniowych, zapalenia mięśni i rzadko rabdomiolizy, szczególnie w skojarzeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy. Zaburzenia nerek: niezbyt często – niewydolność nerek. Zaburzenia układu oddechowego: niezbyt często – duszność. Zaburzenia ogólne: niezbyt często – gorączka, objawy grypopodobne, rozbicie. Nieprawidłowości laboratoryjne (stopień 3. lub 4., ≥2% pacjentów, po 48 tygodniach): zwiększona aktywność AspAT (6,1%), AlAT (9,7%), amylazy (6,0%), zwiększone stężenie cholesterolu (4,2%), triglicerydów (24,9%) oraz zmniejszona liczba krwinek białych (5,7%). Zespół rekonstrukcji immunologicznej: u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności w chwili rozpoczęcia terapii może pojawić się reakcja zapalna na bezobjawowe infekcje oportunistyczne; obserwowano także choroby autoimmunologiczne (choroba Gravesa-Basedowa, autoimmunologiczne zapalenie wątroby), przy czym czas do ich wystąpienia jest zmienny i mogą pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. W badaniach RESIST obserwowano reaktywację zakażeń wirusami Herpes simplex i Herpes zoster. Lipodystrofia: obserwowano nagromadzenie lub redystrybucję tkanki tłuszczowej, w tym otyłość centralną, powiększenie tłuszczu w okolicy karkowo-grzbietowej (bawoli kark), zanik tkanki obwodowej i twarzy, powiększenie piersi oraz wygląd cushingoidalny. Martwica kości: odnotowano głównie u pacjentów z rozpoznanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą HIV lub długotrwałym skojarzonym leczeniem przeciwretrowirusowym; częstość nieznana. Dzieci i młodzież: działania niepożądane były zwykle podobne do obserwowanych u dorosłych, z wyjątkiem wymiotów, wysypki i gorączki, które zgłaszano częściej u dzieci.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Potencjalne ryzyko u ludzi nieznane. Dopuszczalny w ciąży tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści wyraźnie przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu. Płodność: brak danych klinicznych dotyczących płodności. W badaniach przedklinicznych nie wykazano niekorzystnego wpływu na płodność. Laktacja: przeciwwskazany – zaleca się, aby kobiety zakażone HIV nie karmiły piersią, w celu uniknięcia przeniesienia wirusa.

Możliwe zawroty głowy, senność i zmęczenie; z tego powodu zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. W razie wystąpienia zmęczenia, zawrotów głowy lub senności należy unikać potencjalnie niebezpiecznych czynności, w tym kierowania pojazdami i obsługi maszyn.

Wchłanianie po podaniu doustnym ograniczone; całkowita ilość wchłanianego leku nie jest znana. Pokarm poprawia tolerancję, dlatego podawany w trakcie posiłków; wysokotłuszczowy posiłek zwiększa biodostępność. Maksymalne stężenie w osoczu po 1–5 h od podania; stan stacjonarny u większości osób po 7 dniach, a w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru wykazuje farmakokinetykę liniową. Substrat P-gp; słaby inhibitor P-gp, a jednocześnie silny induktor P-gp. Skojarzenie z małą dawką rytonawiru w stanie stacjonarnym powoduje indukcję P-gp. Wchłanianie zmniejszone w obecności leków zobojętniających. Dystrybucja: bardzo silne wiązanie z białkami osocza (>99,9%), przy czym niezwiązana frakcja niezależna od całkowitego stężenia leku. Nie badano przenikania u ludzi do płynu mózgowo-rdzeniowego i nasienia. Metabolizm: głównym izoenzymem odpowiedzialnym za metabolizm jest CYP3A4. Przy dawkowaniu wielokrotnym stężenie w osoczu jest niższe niż oczekiwane na podstawie dawki pojedynczej, najprawdopodobniej wskutek indukcji enzymów wątrobowych. Dodanie rytonawiru zmniejsza klirens po podaniu doustnym (zmniejszony klirens pierwszego przejścia w przewodzie pokarmowym i wątrobie), a metabolizm w obecności małych dawek rytonawiru jest minimalny. W obecności rytonawiru dominuje niezmieniony typranawir (≥98,4% radioaktywności osocza), a metabolity występują jedynie śladowo. Głównym metabolitem w kale jest metabolit hydroksylowy typranawiru; głównym metabolitem w moczu – glukuronid sprzężony z typranawirem. Eliminacja: głównie z kałem (średnio 82,3%), a jedynie ok. 4,4% z moczem (dawka znakowana 14C, 500 mg/200 mg dwa razy na dobę); w kale przeważa niezmieniony lek (79,9%), a w moczu wykrywany śladowo (0,5%). Efektywny średni okres półtrwania w skojarzeniu z rytonawirem wynosi 4,8 h u zdrowych ochotników i 6,0 h u dorosłych zakażonych HIV. Populacje szczególne: profil farmakokinetyczny niezmieniony u osób starszych i porównywalny między rasami. U kobiet stężenia są na ogół wyższe niż u mężczyzn. Niewydolność nerek: farmakokinetyki nie badano, jednak z uwagi na nieistotny klirens nerkowy nie oczekuje się zmniejszenia całkowitego klirensu. Niewydolność wątroby: przy lekkim zaburzeniu czynności (klasa A wg Childa-Pugha) obserwowano zwiększoną ekspozycję, wciąż w zakresie klinicznym – nie jest konieczna zmiana dawkowania, lecz wymagana ścisła kontrola. Wpływ zaburzenia umiarkowanego (klasa B) lub ciężkiego (klasa C) nie był badany, a stosowanie w umiarkowanej lub ciężkiej niewydolności wątroby jest przeciwwskazane.