Tyzanidyna

Ośrodkowo działający lek zwiotczający mięśnie szkieletowe; agonista receptorów α2‑adrenergicznych o budowie zbliżonej do klonidyny, działający głównie na poziomie rdzeniowym i nadrdzeniowym poprzez hamowanie pobudzających neuronów wstawkowych. Głównym miejscem działania jest rdzeń kręgowy – pobudzenie presynaptycznych receptorów α2 hamuje uwalnianie aminokwasów pobudzających receptory NMDA, a zahamowanie polisynaptycznego przewodnictwa sygnałów na poziomie rdzeniowych neuronów wstawkowych, odpowiedzialnego za nadmierne napięcie, prowadzi do zmniejszenia wzmożonego napięcia mięśni. Poza działaniem zwiotczającym wywiera również umiarkowane, ośrodkowe działanie przeciwbólowe. Efekty farmakodynamiczne: zmniejszenie oporu mięśni towarzyszącego ruchom biernym, redukcja wzmożonego napięcia i klonusu oraz możliwe zwiększenie zależnej od woli siły mięśni. Zarówno działanie przeciwskurczowe (mierzone skalą Ashworth i testem wahadła), jak i działania niepożądane (częstość rytmu serca i ciśnienie krwi) związane są ze stężeniem tyzanidyny w osoczu.

Bolesne skurcze mięśni: związane ze statycznymi i czynnościowymi schorzeniami kręgosłupa (zespoły szyjne i lędźwiowe); w następstwie zabiegu chirurgicznego, np. przepukliny jądra miażdżystego lub zapalenia stawu biodrowego. Zwiększone napięcie mięśni w chorobach neurologicznych: np. stwardnieniu rozsianym, przewlekłych chorobach rdzenia kręgowego, chorobach zwyrodnieniowych rdzenia kręgowego, w następstwie udaru mózgu oraz w mózgowym porażeniu dziecięcym – u dorosłych, u których wcześniej rozpoznano porażenie mózgowe dziecięce.

Podanie doustne; niezależnie od posiłków. Wąski indeks terapeutyczny oraz duża zmienność międzyosobnicza stężenia tyzanidyny w osoczu – konieczne indywidualne dostosowanie dawki. Mała dawka początkowa 2 mg trzy razy na dobę zmniejsza ryzyko działań niepożądanych; dawkę zwiększać ostrożnie, dostosowując do indywidualnych potrzeb. Bolesne skurcze mięśni: 2–4 mg trzy razy na dobę (postać tabletek); w ciężkich przypadkach dodatkowa dawka 2 mg lub 4 mg przed snem, w celu zminimalizowania działania uspokajającego. Zwiększone napięcie mięśni w chorobach neurologicznych: początkowo nie więcej niż 6 mg/dobę w trzech dawkach podzielonych. Dawka dobowa może być stopniowo zwiększana o 2–4 mg w odstępach półtygodniowych lub tygodniowych; optymalną reakcję uzyskuje się zwykle przy dawce dobowej 12–24 mg, podawanej w 3 lub 4 równych dawkach. Nie stosować dawki dobowej większej niż 36 mg. W postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu (kapsułki 6 mg): dawka początkowa 6 mg raz na dobę; w razie potrzeby zwiększana stopniowo o 6 mg w odstępach półtygodniowych lub tygodniowych; zwykły zakres 6–24 mg raz na dobę. Dawka 12 mg raz na dobę (2 kapsułki po 6 mg) jest optymalna dla większości pacjentów, a dawka 24 mg jest rzadko konieczna. Dzieci i młodzież: doświadczenie u pacjentów w wieku poniżej 18 lat jest ograniczone, nie zaleca się stosowania w tej grupie. Osoby w podeszłym wieku (65 lat lub starsze): doświadczenie ograniczone; zalecane rozpoczęcie od najmniejszej dawki i stopniowe zwiększanie zależnie od tolerancji i skuteczności. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 25 ml/min leczenie rozpoczynać od 2 mg raz na dobę (postać tabletek); dawkę zwiększać powoli zależnie od tolerancji i skuteczności – najpierw zwiększać jednorazową dawkę dobową, a następnie częstość podawania. Wskazana odpowiednia kontrola czynności nerek. Postać o zmodyfikowanym uwalnianiu 6 mg jest w tej grupie przeciwwskazana, gdyż z powodu braku możliwości podzielenia kapsułki nie można zastosować odpowiedniej dawki. Zaburzenia czynności wątroby: ciężkie zaburzenia czynności wątroby stanowią przeciwwskazanie. Przy umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby stosować ostrożnie, rozpoczynając od najmniejszej dawki, a dalsze zwiększanie prowadzić ostrożnie, zależnie od tolerancji. Przerwanie leczenia: dawkę zmniejszać stopniowo, zwłaszcza po długotrwałym stosowaniu dużych dawek, aby uniknąć lub zminimalizować ryzyko nadciśnienia tętniczego lub tachykardii z odbicia.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężkie zaburzenie czynności wątroby - trwałe zwiększenie aktywności aminotransferaz przekraczające trzykrotnie górną granicę normy - jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP1A2, takimi jak fluwoksamina lub cyprofloksacyna, z ryzykiem ciężkich działań niepożądanych, w tym ciężkiego niedociśnienia tętniczego - postać kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu 6 mg u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ze względu na niepodzielność kapsułek uniemożliwiającą dobór odpowiedniej dawki Ostrożnie: - jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odstęp QT - jednoczesne stosowanie z umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (niezalecane) - ryzyko niedociśnienia tętniczego, także w wyniku interakcji z inhibitorami CYP1A2 i (lub) lekami hipotensyjnymi, z ciężkimi objawami, takimi jak utrata przytomności lub zapaść naczyniowa - ryzyko nadciśnienia tętniczego i tachykardii z odbicia po nagłym odstawieniu przy stosowaniu przewlekłym i (lub) w dużych dawkach i (lub) z lekami hipotensyjnymi, w skrajnych przypadkach prowadzące do udaru mózgu - zaburzenia czynności wątroby, zwłaszcza przy dawkach dobowych 12 mg i większych oraz przy objawach takich jak niewyjaśnione nudności, brak łaknienia lub zmęczenie - zaburzenia czynności nerek z klirensem kreatyniny mniejszym niż 25 ml/min, z uwagi na nawet 6-krotny wzrost ekspozycji ogólnoustrojowej - reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, zapalenie skóry, wysypka, pokrzywka, świąd i rumień

Tyzanidyna jest metabolizowana głównie przez izoenzym CYP1A2 cytochromu P450, co stanowi podstawę większości jej klinicznie istotnych interakcji. Równoczesne podawanie inhibitorów CYP1A2 może zwiększać stężenie tyzanidyny w osoczu, co może powodować objawy przedawkowania, m.in. wydłużenie odstępu QT. Interakcje przeciwwskazane: jednoczesne stosowanie tyzanidyny z fluwoksaminą lub cyprofloksacyną, inhibitorami izoenzymu 1A2 cytochromu CYP450. Takie skojarzenie zwiększa AUC tyzanidyny odpowiednio 33-krotnie i 10-krotnie. Klinicznie znaczące i przedłużające się niedociśnienie tętnicze może wywołać senność, zawroty głowy i zaburzenie czynności psychomotorycznych, łącznie ze śpiączką. Skojarzenia niezalecane: z innymi inhibitorami CYP1A2 – niektórymi lekami przeciwarytmicznymi (amiodaron, meksyletyna, propafenon), cymetydyną, niektórymi fluorochinolonami (enoksacyna, pefloksacyna, norfloksacyna), rofekoksybem, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi oraz tyklopidyną. Nie zaleca się także stosowania tyzanidyny w dużych dawkach z lekami mogącymi wydłużać odstęp QT, w tym z cyzaprydem, amitryptyliną i azytromycyną. Induktory CYP1A2: ich równoczesne podawanie może zmniejszać stężenie tyzanidyny w osoczu i osłabiać jej działanie terapeutyczne. Ryfampicyna powoduje 50% zmniejszenie stężenia tyzanidyny, co może osłabić działanie terapeutyczne i u niektórych pacjentów mieć znaczenie kliniczne. Należy unikać długotrwałego jednoczesnego podawania z ryfampicyną lub ostrożnie zwiększyć dawkę. Podobny kierunek działania ma palenie tytoniu: u mężczyzn palących powyżej 10 papierosów na dobę ekspozycja układowa na tyzanidynę była zmniejszona o 30%, a długotrwałe leczenie może wymagać większych dawek niż zwykle stosowane. Leki hipotensyjne i sercowo-naczyniowe: jednoczesne stosowanie z lekami hipotensyjnymi, w tym moczopędnymi, może bardzo rzadko wywołać niedociśnienie tętnicze i bradykardię. Po nagłym odstawieniu tyzanidyny stosowanej z lekami hipotensyjnymi obserwowano nadciśnienie tętnicze i tachykardię z odbicia, które w skrajnych przypadkach mogą prowadzić do udaru mózgu. Nie należy stosować tyzanidyny z innymi agonistami receptorów alfa-2 adrenergicznych (np. klonidyną) ze względu na potencjalne addytywne działanie hipotensyjne. Leki działające na OUN: działanie sedatywne tyzanidyny mogą nasilać leki uspokajające i nasenne (np. benzodiazepiny), a także baklofen i leki przeciwhistaminowe.

Zależne od dawki; wiele działań niepożądanych okazało się zależnych od dawki, a powolne zwiększanie dawek zmniejsza częstość ich występowania. Po zastosowaniu małych dawek, zalecanych m.in. w celu złagodzenia bolesnych skurczów mięśniowych, działania niepożądane takie jak uczucie senności, zmęczenie, zawroty głowy, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zmniejszenie ciśnienia krwi, nudności, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zwiększenie aktywności aminotransferaz miały zwykle przebieg łagodny i przejściowy. Po podaniu większych dawek, zalecanych w celu leczenia wzmożonego napięcia mięśni, działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu małych dawek występowały częściej i były bardziej nasilone, ale rzadko miały na tyle ciężki przebieg, aby konieczne było przerwanie leczenia. Bardzo często: senność, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego; zaburzenia żołądka i jelit, suchość błony śluzowej jamy ustnej; osłabienie mięśni; zmęczenie. Często: bezsenność, zaburzenia snu; niedociśnienie tętnicze; nudności; zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, zwiększenie aktywności aminotransferaz. Niezbyt często: bradykardia. Po większych dawkach ponadto: wydłużenie odcinka QT i torsade de pointes, niedociśnienie tętnicze, bradykardia, osłabienie mięśni, bezsenność, zaburzenia snu, omamy i ostre zapalenie wątroby. Omamy występowały rzadko. Ze stosowaniem tyzanidyny wiązano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych oraz rzadko ostre zapalenie wątroby. Częstość nieznana (zgłoszenia spontaniczne i piśmiennictwo): zaburzenia układu immunologicznego – reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka; zaburzenia psychiczne – omamy, stan splątania; zaburzenia układu nerwowego – zawroty głowy pochodzenia obwodowego, dyzartria; zaburzenia oka – nieostre widzenie; zaburzenia naczyniowe – omdlenie; zaburzenia żołądka i jelit – ból brzucha, wymioty; zaburzenia wątroby i dróg żółciowych – zapalenie wątroby, niewydolność wątroby; zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – świąd, wysypka, rumień, zapalenie skóry; zaburzenia ogólne – osłabienie, zespół odstawienia. Zespół z odstawienia: po nagłym odstawieniu tyzanidyny obserwowano nadciśnienie tętnicze i tachykardię z odbicia, a w skrajnych przypadkach nadciśnienie tętnicze z odbicia może prowadzić do udaru mózgu. Tyzanidyna może wywoływać senność; osoby, u których ona wystąpi, nie powinny prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. Ponadto opisywano ból i osłabienie mięśni, lęk, ból głowy oraz zaburzenia żołądkowo-jelitowe.

Ciąża: dane u ludzi ograniczone, dlatego nie należy stosować tyzanidyny w okresie ciąży, chyba że korzyści terapeutyczne wyraźnie przewyższają ryzyko. W badaniach zdolności rozrodczych na szczurach i królikach nie wykazano działania teratogennego. U szczurów zastosowanie dawek 10 mg i 30 mg/kg mc. na dobę spowodowało przedłużenie ciąży. Ponadto zaobserwowano zwiększoną przed- i pourodzeniową utratę potomstwa oraz opóźnienie rozwoju; po zastosowaniu tych dawek samice wykazywały wyraźne oznaki rozluźnienia mięśni oraz uspokojenia. W przeliczeniu na powierzchnię ciała dawki te stanowiły 2,2- oraz 6,7-krotność maksymalnej dawki zalecanej u ludzi, wynoszącej 0,72 mg/kg mc. na dobę. Laktacja: przeciwwskazany – tyzanidyna przenika do mleka samic szczurów w niewielkich ilościach. Ze względu na brak dostępnych danych u ludzi, tyzanidyny nie należy podawać kobietom karmiącym piersią. Testy ciążowe: zaleca się, by aktywne seksualnie kobiety w wieku rozrodczym wykonały test ciążowy przed rozpoczęciem leczenia. Antykoncepcja: z uwagi na wykazany w badaniach na zwierzętach szkodliwy wpływ tyzanidyny na rozwijający się płód zaleca się u aktywnych seksualnie kobiet w wieku rozrodczym stosowanie skutecznej antykoncepcji (metodą o wskaźniku poczęć wynoszącym mniej niż 1%) podczas leczenia i przez pewien czas po jego zakończeniu. Płodność: brak danych dotyczących wpływu tyzanidyny na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono zaburzeń płodności u samców szczurów po zastosowaniu dawki 10 mg/kg mc. na dobę oraz u samic szczurów po zastosowaniu dawki 3 mg/kg mc. na dobę. Natomiast płodność została zmniejszona u samców szczurów otrzymujących dawkę 30 mg/kg mc. na dobę oraz u samic szczurów otrzymujących dawkę 10 mg/kg mc. na dobę. W przeliczeniu na masę ciała dawki te stanowiły 6,7- oraz 2,2-krotność maksymalnej dawki zalecanej u ludzi, wynoszącej 0,72 mg/kg mc. na dobę. Po podaniu tych dawek zaobserwowano wpływ na zachowanie samic szczurów oraz objawy kliniczne, w tym wyraźne działanie uspokajające, utratę masy ciała oraz ataksję.

Pacjenci, u których wystąpi senność, zawroty głowy lub inne objawy niedociśnienia tętniczego, powinni unikać wykonywania czynności wymagających dużej koncentracji, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Wchłanianie: szybkie i niemal całkowite, ze szczytem stężenia w osoczu po ok. 1 godz. Dostępność biologiczna tabletki ok. 34% wskutek nasilonego efektu pierwszego przejścia. Pokarm nie wpływa istotnie klinicznie na profil farmakokinetyczny; Cmax po tabletce zwiększa się o jedną trzecią, bez znaczenia klinicznego i bez wpływu na AUC. Dystrybucja: średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi po podaniu dożylnym wynosi 2,6 l/kg mc.; wiązanie z białkami osocza ok. 30%. Metabolizm: szybki i intensywny metabolizm wątrobowy (ok. 95%). Ekstensywny efekt pierwszego przejścia w wątrobie, głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP1A2. Metabolity nieaktywne. Eliminacja: głównie nerkowa – ok. 70% dawki wydalane przez nerki w postaci metabolitów, tylko ok. 4,5% w postaci niezmienionej. Okres półtrwania zależny od postaci: 2–4 godz. dla postaci o natychmiastowym uwalnianiu (tabletka), natomiast 8–9 godz. dla postaci o przedłużonym uwalnianiu (kapsułka MR). Farmakokinetyka liniowa w zakresie dawek 1–20 mg. Postać MR: spowolnione uwalnianie daje korzystniejszy profil – unika dużych stężeń początkowych i utrzymuje stężenia terapeutyczne przez 24 godz. w porównaniu z tabletką 4 mg podawaną 3 razy na dobę. Maksymalne stężenia osiągane w ciągu ok. 8,5 godz. stanowią w przybliżeniu połowę stężeń uzyskiwanych przy porównywalnej dawce dobowej tabletek, przy niezmienionej całkowitej ekspozycji dobowej. Zaburzenia czynności nerek: przy klirensie kreatyniny <25 ml/min maksymalne stężenia osoczowe są dwukrotnie większe niż u zdrowych, okres półtrwania wydłuża się do ok. 14 godz., a AUC wzrasta ok. 6-krotnie. Zalecane rozpoczynanie od równoważnika 2 mg zasady raz na dobę, z powolnym zwiększaniem dawki dobowej przed zwiększeniem częstości podawania. Ostrożność wymagana u osób w podeszłym wieku i z niewydolnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby: brak swoistych badań; ze względu na znaczny metabolizm wątrobowy przez CYP1A2 zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową. Stosowanie w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby jest przeciwwskazane. Notowano wzrost aktywności enzymów wątrobowych i rzadko ostre zapalenie wątroby; zalecane monitorowanie czynności wątroby i odstawienie w razie utrzymującego się podwyższenia enzymów. Osoby w podeszłym wieku: dane farmakokinetyczne ograniczone. Płeć: brak istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę. Klirens tyzanidyny może być mniejszy u kobiet stosujących hormonalną antykoncepcję.