Ublituksymab

Selektywny lek immunosupresyjny; kod ATC L04AG14. Chimeryczne przeciwciało monoklonalne skierowane selektywnie przeciwko komórkom wykazującym ekspresję antygenu CD20. CD20 to antygen powierzchniowy obecny na limfocytach pre-B, dojrzałych limfocytach B oraz limfocytach B pamięci, nieobecny na limfoidalnych komórkach macierzystych i komórkach plazmatycznych. Mechanizm: związanie z CD20 indukuje lizę limfocytów B CD20+, głównie poprzez cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC), a w mniejszym stopniu przez cytotoksyczność zależną od dopełniacza (CDC). Swoisty wzór glikozylacji regionu Fc zwiększa powinowactwo do FcγRIIIa (CD16) i nasila zależną od przeciwciał cytolizę komórkową limfocytów B. Działanie farmakodynamiczne: szybka deplecja limfocytów B CD19+ we krwi już pierwszego dnia po podaniu, utrzymująca się przez cały okres leczenia. Do oznaczania liczby limfocytów B stosuje się marker CD19, ponieważ obecność ublituksymabu zaburza rozpoznawanie CD20 w teście.

Rzutowa postać stwardnienia rozsianego (relapsing multiple sclerosis, RMS) u dorosłych, z aktywną chorobą określoną na podstawie cech klinicznych lub obrazowych.

Podawany wyłącznie we wlewie dożylnym przez oddzielną linię; niedopuszczalne podanie w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Schemat początkowy: pierwsza dawka jako wlew dożylny 150 mg, po którym 2 tygodnie później następuje wlew dożylny 450 mg (druga infuzja). Dawki kolejne to pojedyncze wlewy dożylne 450 mg co 24 tygodnie; pierwszą z dawek kolejnych 450 mg podaje się 24 tygodnie po pierwszej infuzji. Minimalny odstęp między dawkami wynosi 5 miesięcy. Rozcieńczenie i szybkość: rozcieńczenie w 0,9% roztworze chlorku sodu do stężenia końcowego 0,6 mg/ml dla pierwszej infuzji oraz 1,8 mg/ml dla drugiej i wszystkich kolejnych infuzji. Pierwsza infuzja (150 mg w 250 ml, ok. 4 godz.): rozpoczęcie od 10 ml/godz. przez pierwsze 30 minut, zwiększenie do 20 ml/godz. przez kolejne 30 minut, następnie do 35 ml/godz. przez godzinę i do 100 ml/godz. przez pozostałe 2 godziny. Druga i kolejne infuzje (450 mg w 250 ml, ok. 1 godz.): rozpoczęcie od 100 ml/godz. przez pierwsze 30 minut, następnie zwiększenie do 400 ml/godz. przez pozostałe 30 minut. Premedykacja przed każdą infuzją, w celu zmniejszenia reakcji związanych z infuzją, podawana doustnie, dożylnie, domięśniowo lub podskórnie: 100 mg metyloprednizolonu lub 10–20 mg deksametazonu (lub odpowiednika) około 30–60 minut przed każdą infuzją oraz lek przeciwhistaminowy (np. difenhydramina) około 30–60 minut przed każdą infuzją. Dodatkowo można rozważyć lek przeciwgorączkowy (np. paracetamol). Modyfikacje wlewu w razie reakcji związanych z infuzją (IRR): Zagrażające życiu/powodujące niesprawność: natychmiastowe przerwanie infuzji, wdrożenie odpowiedniego leczenia oraz trwałe zaprzestanie leczenia. Ciężkie: natychmiastowe przerwanie infuzji i leczenie objawowe; wznowienie dopiero po ustąpieniu wszystkich objawów, z szybkością równą połowie tej z momentu wystąpienia IRR, a przy dobrej tolerancji stopniowe zwiększanie. Łagodne do umiarkowanych: zmniejszenie szybkości do połowy wartości z chwili wystąpienia zdarzenia, utrzymanie jej przez co najmniej 30 minut, a przy dobrej tolerancji dalsze zwiększanie. Uwagi ogólne: nie zaleca się zmniejszania dawki. Przerwanie lub spowolnienie wlewu z powodu IRR wydłuża całkowity czas infuzji, ale nie zmienia dawki całkowitej. W razie pominięcia dawki: podanie jak najszybciej, bez odkładania do terminu kolejnej zaplanowanej dawki. Specjalne grupy: u pacjentów w wieku powyżej 55 lat i w podeszłym wieku dostosowanie dawki nie jest uważane za konieczne. Nie przewiduje się dostosowania dawki w zaburzeniach czynności nerek ani w zaburzeniach czynności wątroby. Bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat nie zostały określone; brak danych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężkie aktywne zakażenie - stan ciężkiego obniżenia odporności - stwierdzone aktywne nowotwory złośliwe - czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B Ostrożnie: - ryzyko reakcji związanych z infuzją, w tym reakcji anafilaktycznej - możliwość poważnych, zagrażających życiu lub śmiertelnych zakażeń - ryzyko postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii związanej z zakażeniem wirusem JC, zwłaszcza przy limfopenii, zaawansowanym wieku i politerapii immunosupresyjnej - reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B, mogąca prowadzić do piorunującego zapalenia wątroby, niewydolności wątroby i zgonu - dodatni wynik badań serologicznych HBV lub nosicielstwo wirusa, wymagające konsultacji specjalistycznej i monitorowania przed leczeniem - niezalecane podawanie szczepionek żywych lub żywych atenuowanych w trakcie leczenia oraz do czasu odnowy limfocytów B - niemowlęta matek leczonych podczas ciąży ze względu na deplecję limfocytów B zwiększającą ryzyko związane ze szczepionkami żywymi

Brak przeprowadzonych badań dotyczących interakcji. Nie badano bezpieczeństwa immunizacji szczepionkami żywymi ani żywymi atenuowanymi po leczeniu ublituksymabem; podawanie szczepionek żywych lub żywych atenuowanych nie jest zalecane w trakcie terapii ani do czasu odnowy limfocytów B. Immunosupresja: nie zaleca się jednoczesnego stosowania innych leków immunosupresyjnych, z wyjątkiem kortykosteroidów w objawowym leczeniu rzutów. Przy rozpoczynaniu terapii po wcześniejszym leczeniu immunosupresyjnym lub odwrotnie należy uwzględnić możliwość nakładania się działań farmakodynamicznych. Ostrożność zalecana z uwagi na farmakodynamikę innych terapii modyfikujących przebieg SM.

Najczęstsze i najistotniejsze działania niepożądane to reakcje związane z infuzją (45,3%) oraz zakażenia (55,8%). Bardzo często: zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia dróg oddechowych; reakcje związane z infuzją. Często: zakażenia wirusem opryszczki, zakażenia dolnych dróg oddechowych; neutropenia; ból kończyny. Niezbyt często: zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mózgu, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu. Reakcje związane z infuzją: objawy obejmowały gorączkę, dreszcze, ból głowy, tachykardię, nudności, ból brzucha, podrażnienie gardła, rumień i reakcję anafilaktyczną. Miały głównie nasilenie łagodne do umiarkowanego; częstość wynosiła 45,3%, z największą częstością po pierwszej infuzji (40,4%). Przy drugiej infuzji częstość wynosiła 8,6%, następnie malała. U 1,7% prowadziły do przerwania leczenia, u 0,4% były poważne; nie odnotowano przypadków zakończonych zgonem. Zakażenia: głównie o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, przede wszystkim dotyczące dróg oddechowych (przeważnie zapalenie nosogardzieli i zapalenie oskrzeli). Poważne zakażenie wystąpiło u 5,0% leczonych (wobec 2,9% przy teryflunomidzie). Nieprawidłowości laboratoryjne: zmniejszenie całkowitego stężenia immunoglobulin, wynikające głównie ze zmniejszenia stężenia IgM. Po 96 tygodniach odsetek pacjentów ze stężeniem poniżej dolnej granicy normy wynosił dla IgG 6,5%, IgA 2,4%, a IgM 20,9%. Przemijające zmniejszenie liczby limfocytów obserwowano u 91% pacjentów w tygodniu 1., zwykle jednorazowo, ustępujące do tygodnia 2. (u 7,8%); wszystkie przypadki zmniejszenia liczby limfocytów miały nasilenie stopnia 1., a zmniejszenie liczby neutrofilów poniżej dolnej granicy normy obserwowano u 15% leczonych. Większość przypadków zmniejszenia liczby neutrofilów była przemijająca i miała nasilenie stopnia 1.

Przeciwciało monoklonalne podtypu immunoglobuliny G1; immunoglobuliny przenikają przez barierę łożyskową. Ograniczone dane dotyczące stosowania w ciąży. Zaleca się unikanie w ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po ostatniej infuzji. W badaniach dotyczących rozwoju przed- i pourodzeniowego obserwowano toksyczny wpływ na reprodukcję. Ryzyko dla noworodka/niemowlęcia: nie gromadzono danych o liczbie limfocytów B u noworodków i niemowląt narażonych na ublituksymab, a potencjalny czas trwania deplecji limfocytów B jest nieznany. W przypadku innych przeciwciał anty-CD20 zgłaszano przemijające zmniejszenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej oraz limfocytopenię u niemowląt matek narażonych podczas ciąży. U noworodków i niemowląt matek narażonych w ciąży należy rozważyć opóźnienie szczepienia szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi. Laktacja: to zależy – nie wiadomo, czy ublituksymab przenika do mleka ludzkiego. Ludzkie IgG przenikają do mleka w ciągu pierwszych kilku dni po porodzie, a wkrótce potem ich stężenie spada do niskiego poziomu, dlatego w tym krótkim okresie nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia karmionego piersią. Później stosowanie podczas karmienia piersią jest dopuszczalne, jeśli jest to klinicznie konieczne. Płodność: dane przedkliniczne z badań ogólnej toksyczności u małp cynomolgus nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla narządów rozrodczych.

Bez wpływu lub o nieistotnym wpływie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Farmakokinetyka liniowa; ekspozycja rośnie proporcjonalnie do dawki w zakresie 150–450 mg. Po wielokrotnych infuzjach dożylnych opisywana modelem dwukompartmentowym z eliminacją pierwszego rzędu, z parametrami typowymi dla przeciwciała monoklonalnego IgG1. Podanie tylko dożylne; brak badań innych dróg podania. Dystrybucja: objętość dystrybucji kompartmentu centralnego ok. 3,18 L, kompartmentu obwodowego ok. 3,6 L. Metabolizm: eliminacja głównie na drodze katabolicznej – rozpad na peptydy i aminokwasy (typowo dla przeciwciał); brak bezpośrednich badań metabolizmu. Eliminacja: średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji ok. 22 dni. Nerki: do badań włączono pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek; brak doświadczenia w umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach. Ublituksymab nie jest wydalany z moczem, więc nie przewiduje się dostosowania dawki w zaburzeniach czynności nerek. Wątroba: metabolizm wątrobowy nieznaczny, bez oczekiwanego wpływu na farmakokinetykę; dostosowanie dawki niepotrzebne w zaburzeniach czynności wątroby. Grupy szczególne: brak badań farmakokinetyki u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat; brak dedykowanych badań u pacjentów w wieku ≥55 lat.