Upadacytynib

Lek immunosupresyjny z grupy inhibitorów kinaz janusowych (JAK); kod ATC L04AF03. Upadacytynib jest selektywnym i odwracalnym inhibitorem kinaz janusowych. JAK to wewnątrzkomórkowe enzymy przekazujące sygnały cytokin i czynników wzrostu uczestniczących w wielu procesach komórkowych, m.in. w odpowiedziach zapalnych, hematopoezie i nadzorze immunologicznym. Rodzina JAK: cztery enzymy – JAK1, JAK2, JAK3 i TYK2 – które działając w parach fosforylują i aktywują białka STAT (przekaźniki sygnału i aktywatory transkrypcji). Reakcja fosforylacji moduluje ekspresję genów i funkcjonowanie komórki. Rola poszczególnych kinaz: JAK1 uczestniczy w przekazywaniu sygnałów cytokin prozapalnych, JAK2 – w dojrzewaniu erytrocytów, a JAK3 – w nadzorze immunologicznym i funkcjonowaniu limfocytów. W testach na komórkach ludzkich upadacytynib preferencyjnie hamuje przekazywanie sygnałów przez JAK1 lub JAK1/3, z selektywnością funkcjonalną wobec receptorów cytokin sygnalizujących za pośrednictwem par JAK2. Znaczenie kliniczne wg wskazań: atopowe zapalenie skóry jest wywoływane przez cytokiny prozapalne (m.in. IL-4, IL-13, IL-22, TSLP, IL-31 i IFN-γ) przekazujące sygnały szlakiem JAK1; hamowanie JAK1 zmniejsza sygnalizację mediatorów wywołujących objawy, takie jak wypryskowe zmiany skórne i świąd. W zapalnych chorobach jelit cytokiny prozapalne (głównie IL-6, IL-7, IL-15 oraz IFN-γ) sygnalizują szlakiem JAK1; hamowanie JAK1 moduluje przekazywanie sygnału przez zależne od JAK cytokiny odpowiedzialne za stan zapalny oraz objawy tych chorób.

Reumatoidalne zapalenie stawów, postać czynna o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych, gdy odpowiedź na jeden lub więcej leków modyfikujących przebieg choroby (DMARD) jest niewystarczająca lub gdy nie są one tolerowane; w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem. Łuszczycowe zapalenie stawów, postać czynna u dorosłych, z niewystarczającą odpowiedzią na jeden lub więcej leków DMARD lub ich nietolerancją; w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem. Nieradiograficzna spondyloartropatia osiowa, postać czynna u dorosłych z obiektywnymi objawami zapalenia (podwyższone CRP i/lub zmiany w RM), przy niewystarczającej odpowiedzi na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (radiograficzna spondyloartropatia osiowa), postać czynna u dorosłych, gdy odpowiedź na leczenie konwencjonalne jest niewystarczająca. Olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic u dorosłych. Atopowe zapalenie skóry o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych kwalifikujących się do leczenia ogólnego. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego, postać czynna o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych, z niewystarczającą odpowiedzią, utratą odpowiedzi lub nietolerancją leczenia konwencjonalnego bądź biologicznego. Choroba Leśniowskiego-Crohna, postać czynna o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych, z niewystarczającą odpowiedzią, utratą odpowiedzi lub nietolerancją leczenia konwencjonalnego bądź biologicznego.

Podawany doustnie raz na dobę, niezależnie od posiłku, o dowolnej porze; tabletki połyka się w całości – nie dzielić, nie kruszyć, nie rozgryzać. Reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów, spondyloartropatia osiowa: 15 mg raz na dobę. W spondyloartropatii osiowej rozważyć zaprzestanie leczenia przy braku odpowiedzi klinicznej po 16 tygodniach; u części pacjentów z początkową częściową odpowiedzią poprawa może pojawić się później, przy kontynuacji dłuższej niż 16 tygodni. Olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic: 15 mg raz na dobę w skojarzeniu ze stopniowo zmniejszanymi dawkami kortykosteroidów. W monoterapii nie stosować w leczeniu ostrych nawrotów choroby. Ze względu na przewlekły charakter choroby monoterapię dawką 15 mg można kontynuować po odstawieniu kortykosteroidów. Atopowe zapalenie skóry: 15 mg lub 30 mg raz na dobę, w zależności od stopnia zaawansowania choroby. Dawka 15 mg zalecana przy wyższym ryzyku żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE), ciężkiego niepożądanego incydentu sercowego (MACE) i nowotworu złośliwego. Dawka 30 mg raz na dobę może być odpowiednia przy dużym obciążeniu chorobą bez podwyższonego ryzyka VTE, MACE i nowotworu złośliwego lub przy niewystarczającej odpowiedzi na 15 mg. U młodzieży (12–17 lat) o masie ciała co najmniej 30 kg zalecane 15 mg raz na dobę; przy niedostatecznej odpowiedzi dawkę można zwiększyć do 30 mg raz na dobę. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę podtrzymującą odpowiedź. U osób w wieku ≥65 lat zalecane 15 mg raz na dobę. Rozważyć zaprzestanie leczenia przy braku odpowiedzi po 12 tygodniach. Możliwe skojarzenie: z miejscowymi kortykosteroidami lub bez nich; miejscowe inhibitory kalcyneuryny na obszary wrażliwe – twarz, szyję, okolice międzypalcowe i okolice narządów płciowych. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego – indukcja: 45 mg raz na dobę przez 8 tygodni. Przy braku odpowiedniej korzyści do 8. tygodnia można kontynuować 45 mg raz na dobę przez kolejne 8 tygodni; odstawić u pacjenta bez dowodów korzyści terapeutycznej do 16. tygodnia. Podtrzymanie: 15 mg lub 30 mg raz na dobę w zależności od zaawansowania choroby – 15 mg przy wyższym ryzyku VTE, MACE i nowotworu złośliwego. Dawka 30 mg raz na dobę może być odpowiednia przy dużym obciążeniu chorobą lub konieczności 16-tygodniowej indukcji, bez podwyższonego ryzyka VTE, MACE i nowotworu złośliwego, albo przy niewystarczającej korzyści z 15 mg. Stosować najmniejszą skuteczną dawkę podtrzymującą. U osób ≥65 lat zalecane 15 mg raz na dobę. Choroba Leśniowskiego-Crohna – indukcja: 45 mg raz na dobę przez 12 tygodni. Przy braku odpowiedniej korzyści po 12-tygodniowej indukcji można rozważyć jej przedłużenie o kolejne 12 tygodni dawką 30 mg raz na dobę; odstawić, jeśli brak dowodów korzyści po 24 tygodniach. Podtrzymanie: 15 mg lub 30 mg raz na dobę zależnie od zaawansowania – 15 mg przy wyższym ryzyku VTE, MACE i nowotworu złośliwego. Dawka 30 mg raz na dobę może być odpowiednia przy dużym obciążeniu chorobami, bez podwyższonego ryzyka VTE, MACE i nowotworu złośliwego, albo przy niewystarczającej korzyści z 15 mg. U osób ≥65 lat zalecana dawka podtrzymująca 15 mg raz na dobę. W obu chorobach zapalnych jelit: u pacjentów odpowiadających na leczenie dawkę kortykosteroidów można zmniejszyć i/lub odstawić zgodnie ze standardem opieki. Modyfikacja dawki przy silnych inhibitorach CYP3A4: we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego i chorobie Leśniowskiego-Crohna z silnym inhibitorem CYP3A4 (np. ketokonazol, klarytromycyna) dawka indukcyjna 30 mg raz na dobę, a podtrzymująca 15 mg raz na dobę. Zaburzenia czynności nerek: nie jest konieczne dostosowanie dawki w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach. W ciężkich zaburzeniach stosować ostrożnie; nie badano i nie zaleca się przy schyłkowej niewydolności nerek. W ciężkim zaburzeniu (eGFR 15 do <30 ml/min): 15 mg raz na dobę w reumatoidalnym zapaleniu stawów, łuszczycowym zapaleniu stawów, spondyloartropatii osiowej, olbrzymiokomórkowym zapaleniu tętnic i atopowym zapaleniu skóry; we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego i chorobie Leśniowskiego-Crohna dawka indukcyjna 30 mg, podtrzymująca 15 mg. Populacja w podeszłym wieku: w atopowym zapaleniu skóry dawki powyżej 15 mg raz na dobę nie są zalecane u osób ≥65 lat. W chorobach zapalnych jelit dawki powyżej 15 mg raz na dobę w terapii podtrzymującej nie są zalecane u osób ≥65 lat; nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u pacjentów ≥75 lat.

Bezwzględne przeciwwskazania: - czynna gruźlica lub czynne ciężkie zakażenia - ciężkie zaburzenia czynności wątroby - ciąża Ostrożnie: - pacjenci w wieku 65 lat i starsi – stosować tylko przy braku odpowiednich alternatyw, ze względu na zwiększone ryzyko MACE, nowotworów złośliwych, ciężkich zakażeń i śmiertelności - miażdżyca układu sercowo-naczyniowego lub inne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego w wywiadzie, w tym obecne lub długotrwałe palenie tytoniu – stosować tylko przy braku alternatyw - czynniki ryzyka nowotworu złośliwego, w tym choroba nowotworowa obecnie lub w wywiadzie – stosować tylko przy braku alternatyw - jednoczesne stosowanie z lekami o silnym działaniu immunosupresyjnym (azatiopryna, 6-merkaptopuryna, cyklosporyna, takrolimus, biologiczne DMARD lub inne inhibitory JAK) – niezalecane z uwagi na możliwe addytywne działanie immunosupresyjne - przewlekłe lub nawracające zakażenie, ciężkie lub oportunistyczne zakażenie w wywiadzie, wcześniejsze narażenie na gruźlicę oraz pobyt lub podróże w rejonach endemicznego występowania gruźlicy lub grzybic - cukrzyca oraz podeszły wiek – ze względu na częstsze występowanie zakażeń - nieleczona utajona gruźlica lub czynniki ryzyka zakażenia gruźlicą – rozważyć leczenie przeciwgruźlicze przed rozpoczęciem - pochodzenie japońskie – większe ryzyko wystąpienia półpaśca - nosicielstwo wirusa zapalenia wątroby typu B lub C – konieczne badania przesiewowe i konsultacja hepatologiczna przy wykryciu DNA HBV - jednoczesne lub bezpośrednio poprzedzające podanie żywych atenuowanych szczepionek – niezalecane - ryzyko perforacji przewodu pokarmowego, w tym choroba uchyłkowa lub zapalenie uchyłków w wywiadzie oraz jednoczesne stosowanie NLPZ, kortykosteroidów lub opioidów - czynna choroba Leśniowskiego-Crohna – zwiększone ryzyko perforacji jelit - czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym przebyta VTE, duże zabiegi chirurgiczne, unieruchomienie, skojarzona hormonalna antykoncepcja lub hormonalna terapia zastępcza oraz dziedziczne zaburzenia krzepnięcia - predyspozycja do ciężkich reakcji nadwrażliwości, takich jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy - cukrzyca leczona lekami przeciwcukrzycowymi – ryzyko hipoglikemii i możliwa konieczność dostosowania dawki - olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic – monoterapia nieskuteczna w leczeniu ostrych nawrotów choroby

Metabolizm głównie przez CYP3A4, stąd silne inhibitory lub induktory CYP3A4 mogą zmieniać jego ekspozycję osoczową. Inhibitory CYP3A4: ekspozycja rośnie przy skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 – ketokonazolem, itrakonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, klarytromycyną, grejpfrutem. Ketokonazol zwiększał Cmax i AUC upadacytynibu odpowiednio o 70% i 75%. Przy przewlekłym stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A4 dawkę 15 mg raz na dobę należy stosować ostrożnie. Nie zaleca się dawki 30 mg raz na dobę w atopowym zapaleniu skóry u przewlekle leczonych silnymi inhibitorami CYP3A4. Przy długotrwałym stosowaniu warto rozważyć alternatywę wobec silnych inhibitorów CYP3A4. W trakcie leczenia unikać żywności i napojów zawierających grejpfruty. Induktory CYP3A4: ekspozycja maleje przy skojarzeniu z silnymi induktorami CYP3A4 (ryfampina, fenytoina), co może zmniejszać skuteczność. Ryfampicyna zmniejszała Cmax i AUC upadacytynibu o około 50% i 60%. W razie takiego skojarzenia należy monitorować aktywność choroby. Wpływ upadacytynibu na inne leki: wielokrotne dawki 30 mg lub 45 mg raz na dobę miały ograniczony wpływ na midazolam (wrażliwy substrat CYP3A) – spadek AUC i Cmax o 24–26%, co wskazuje na słabe działanie indukujące CYP3A. Po dawce 30 mg raz na dobę AUC rozuwastatyny i atorwastatyny zmalało odpowiednio o 33% i 23%, a Cmax rozuwastatyny o 23%. Dawka 45 mg raz na dobę powodowała nieznaczny wzrost AUC i Cmax dekstrometorfanu (wrażliwy substrat CYP2D6) o 30% i 35%, co wskazuje na słabe działanie hamujące CYP2D6. Nie zaleca się modyfikacji dawek substratów CYP3A, substratów CYP2D6, rozuwastatyny ani atorwastatyny przy skojarzeniu z upadacytynibem. Brak istotnych interakcji: metotreksat oraz leki modyfikujące pH (środki zobojętniające sok żołądkowy, inhibitory pompy protonowej) nie wpływają na ekspozycję osoczową upadacytynibu. Upadacytynib nie wpływa istotnie na ekspozycję etynyloestradiolu, lewonorgestrelu, metotreksatu ani substratów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 i CYP2C19.

Bardzo często: zakażenia górnych dróg oddechowych; trądzik. Często: zapalenie oskrzeli; półpasiec; opryszczka; zapalenie mieszków włosowych; grypa; zakażenie układu moczowego; zapalenie płuc. Niedokrwistość; neutropenia; limfopenia. Pokrzywka. Zaburzenia metaboliczne: hipercholesterolemia; hiperlipidemia. Ze strony układu nerwowego: ból głowy; zawroty głowy nieukładowe (dizziness); a także zawroty głowy układowe (vertigo). Kaszel. Ze strony przewodu pokarmowego: ból brzucha; nudności. Wysypka. Ponadto zmęczenie; gorączka; obrzęk obwodowy. W badaniach laboratoryjnych: zwiększona aktywność CPK we krwi; zwiększona aktywność AlAT; zwiększona aktywność AspAT; zwiększenie masy ciała. Rak skóry niebędący czerniakiem – większość zdarzeń zgłaszano jako rak podstawnokomórkowy i rak płaskonabłonkowy skóry. Niezbyt często: kandydoza jamy ustnej; zapalenie uchyłków; posocznica. ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcja anafilaktyczna i obrzęk naczynioruchowy. Hipertriglicerydemia. Perforacja przewodu pokarmowego. Rzadko: zmiana zabarwienia nasienia – przeważnie na niebiesko, rzadziej na zielono, głównie u pacjentów leczonych we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego lub chorobie Leśniowskiego-Crohna; znaczenie kliniczne nieznane. Częstość zależna od wskazania: zapalenie płuc występowało często w chorobie Leśniowskiego-Crohna i niezbyt często w innych wskazaniach. W atopowym zapaleniu skóry zapalenie oskrzeli, hipercholesterolemia, hiperlipidemia oraz zwiększenie aktywności AlAT i AspAT określano jako niezbyt często. W chorobach reumatologicznych trądzik określano jako często, a pokrzywkę jako niezbyt często. Najważniejsze klinicznie: najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były ciężkie zakażenia, z których najczęstszym było zapalenie płuc. Odnotowywano również zakażenia oportunistyczne oraz półpasiec, który w większości przypadków obejmował jeden dermatom i nie miał ciężkiego przebiegu. Nieprawidłowości laboratoryjne: zwiększenie aktywności aminotransferaz – większość przypadków miała charakter bezobjawowy i przejściowy. Leczenie związane było ze zwiększeniem parametrów lipidowych, w tym cholesterolu całkowitego, triglicerydów, cholesterolu LDL i cholesterolu HDL; nie stwierdzono zmian w stosunku LDL/HDL; zwiększenie obserwowano po 2 do 4 tygodniach leczenia i utrzymywało się na stałym poziomie. Zwiększenie aktywności CPK – w większości przypadków miało charakter przejściowy i nie wymagało przerwania leczenia. Dzieci i młodzież: przy długotrwałej ekspozycji działania niepożądane dotyczące brodawczaka skóry zgłaszano u 3,4% i 6,8% młodych pacjentów z atopowym zapaleniem skóry odpowiednio w grupach 15 mg i 30 mg.

Bezwzględnie przeciwwskazany w ciąży. Dane dotyczące stosowania u kobiet ciężarnych są brak lub ograniczone; badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. W badaniach na zwierzętach wykazano działanie teratogenne u szczurów i królików – zmiany kostne u płodów szczurów oraz wady serca u płodów królików po narażeniu in utero. W razie zajścia w ciążę w trakcie leczenia należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym: konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 4 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Laktacja: przeciwwskazany – nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Nie wiadomo, czy substancja lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego; dane farmakodynamiczne/toksykologiczne u zwierząt wskazują na przenikanie do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Decyzja o przerwaniu karmienia albo leczenia z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: wpływu na płodność u ludzi nie oceniano; badania na zwierzętach nie wskazują na oddziaływanie na płodność.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; w trakcie leczenia mogą pojawić się zawroty głowy nieukładowe oraz układowe (vertigo).

Ekspozycja osoczowa zależna od dawki w zakresie terapeutycznym; stan stacjonarny osiągany w ciągu 4 dni, z minimalną kumulacją po podawaniu raz na dobę. Wchłanianie: po podaniu doustnym postaci o przedłużonym uwalnianiu mediana Tmax 2–4 h. Posiłek wysokotłuszczowy bez istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję (wzrost AUC o 29%, Cmax o 39–60%). In vitro substrat transporterów błonowych P-gp i BCRP. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza 52%. Przechodzi w podobnych ilościach do osocza i elementów komórkowych krwi (stosunek stężeń krew/osocze 1,0). Metabolizm: z udziałem CYP3A4, z możliwym niewielkim udziałem CYP2D6. Działanie farmakologiczne przypisywane cząsteczce macierzystej; w postaci niezmienionej stanowi 79% całkowitej radioaktywności w osoczu, główny metabolit (monooksydacja, następnie glukuronidacja) – 13%. Nie zidentyfikowano czynnych metabolitów. Eliminacja: po pojedynczej dawce wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem (24%) i kałem (38%); ok. 34% dawki w postaci metabolitów. Okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji 9–14 h. Zaburzenia czynności nerek: AUC wyższe o 18%, 33% i 44% odpowiednio przy łagodnym (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m2), umiarkowanym (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m2) i ciężkim (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m2) zaburzeniu, w porównaniu z prawidłową czynnością nerek. Cmax porównywalne niezależnie od czynności nerek. Łagodne i umiarkowane zaburzenia bez istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję. Zaburzenia czynności wątroby: łagodne (klasa A wg Childa-Pugha) i umiarkowane (klasa B) bez istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję. AUC wyższe o 28% i 24% odpowiednio przy łagodnym i umiarkowanym zaburzeniu; Cmax niezmienione przy łagodnym, a o 43% wyższe przy umiarkowanym. Nie badano stosowania przy ciężkim (klasa C wg Childa-Pugha) zaburzeniu czynności wątroby. Czynniki wewnętrzne: wiek, płeć, masa ciała, rasa i pochodzenie etniczne bez klinicznie znaczącego wpływu na ekspozycję.