Urokinaza

Lek trombolityczny (fibrynolityczny); enzym wytwarzany przez nerki, obecny w moczu ludzkim, bezpośrednio przekształcający plazminogen w plazminę – enzym proteolityczny o działaniu fibrynolitycznym. Plazmina degraduje fibrynę, a także fibrynogen i inne białka osocza. Aktywuje zarówno plazminogen krążący (wolny), jak i związany z fibryną, dlatego zaliczany do trombolityków niespecyficznych wobec fibryny. Efekt zależny od dawki: spadek stężenia plazminogenu i fibrynogenu oraz wzrost produktów degradacji plazminy i fibryny, które wykazują działanie przeciwzakrzepowe i nasilają działanie heparyny. Działanie utrzymuje się przez 12–24 h po zakończeniu wlewu. Chemia: enzym izolowany z moczu ludzkiego, aktywujący plazminogen; mieszanina postaci o niskiej (33 000) i wysokiej (54 000) masie cząsteczkowej, z przewagą formy o wysokiej masie.

Wewnątrznaczyniowe rozpuszczanie zakrzepów krwi. Rozległa ostra proksymalna zakrzepica żył głębokich; ostra masywna zatorowość płucna; ostra choroba zarostowa tętnic obwodowych z niedokrwieniem zagrażającym utratą kończyny; zatkana skrzepliną przetoka tętniczo-żylna do hemodializy; zatkane skrzepliną centralne cewniki żylne.

Podawanie wyłącznie w warunkach szpitalnych, przez lekarzy doświadczonych w leczeniu chorób zakrzepowych, przy dostępie do metod diagnostycznych i obserwacyjnych. Drogi podania zależne od wskazania: ogólnoustrojowo przez wlew dożylny, miejscowo przez wlew dotętniczy poprzez cewnik podczas arteriografii lub miejscowo przez wkraplanie. Nie wolno podawać przez wstrzyknięcia podskórne lub domięśniowe. Dorośli – dawkowanie indywidualizowane: można modyfikować indywidualnie, zależnie od stanu klinicznego; jako wytyczne stosuje się poniższe schematy dawkowania. Zakrzepica żył głębokich: wlew dożylny do żyły obwodowej, dawka początkowa 4400 j.m./kg mc. w ciągu 10–20 min, następnie dawka podtrzymująca 100 000 j.m. na godzinę przez 2–3 dni. Zatorowość płucna: wlew dożylny do żyły obwodowej, dawka początkowa 4400 j.m./kg mc. w ciągu 10–20 min, następnie dawka podtrzymująca 4400 j.m./kg mc. na godzinę przez 12 godzin. Choroba zarostowa tętnic obwodowych: miejscowo przez dotętniczy stopniowany wlew poprzez cewnik, dawka początkowa 4000 j.m./min (tj. 240 000 j.m. na godzinę) przez 2–4 godziny lub do czasu przywrócenia przepływu do przodu, następnie dawka 1000–2000 j.m./min do całkowitej lizy lub maksymalnie przez 48 godzin. Zatkana skrzepliną przetoka tętniczo-żylna do hemodializy: miejscowo przez wymuszony okresowy wlew (typu pulse spray) do obydwu odgałęzień przetoki, w stężeniu od 5000 do 25 000 j.m./ml do osiągnięcia całkowitej dawki 250 000 j.m. W razie konieczności podanie można powtarzać co 30–45 minut, maksymalnie do 2 godzin. Zatkane skrzepliną centralne cewniki żylne: rozpuszczenie w soli fizjologicznej w stężeniu 5000 j.m./ml. Objętość wystarczającą do całkowitego wypełnienia światła cewnika wkrapla się i albo zamyka na 20 do 60 minut, albo przepycha porcjami roztworu soli fizjologicznej przed aspiracją lizatu; procedurę w razie potrzeby można powtórzyć. Pacjenci w podeszłym wieku: powyżej 65 lat dane są ograniczone i nie wiadomo, czy reagują inaczej niż pacjenci młodsi; stosować ostrożnie. Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby: może być konieczne zmniejszenie dawki; stężenie fibrynogenu nie powinno spadać poniżej 100 mg/dl. Dzieci i młodzież: bardzo ograniczone doświadczenie u dzieci z chorobą zakrzepowo-zatorową naczyń i nie należy stosować w tym wskazaniu. Można stosować u dzieci w każdym wieku w przypadku zatkanych skrzepliną centralnych cewników żylnych, stosując tę samą procedurę zamykania, co u osób dorosłych. Monitorowanie: przed rozpoczęciem terapii trombolitycznej wykonuje się testy hemostazy – hematokryt, liczbę płytek, czas trombinowy (TT) i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). Jeżeli podawano heparynę, należy ją odstawić, a aPTT przed wdrożeniem terapii powinien być poniżej dwukrotności prawidłowej wartości kontrolnej. Przy podawaniu ogólnoustrojowym za wystarczające uznaje się zwykle 3–5-krotne wydłużenie TT po wdrożeniu terapii; wyniki testów krzepnięcia i aktywności fibrynolitycznej nie pozwalają jednak wiarygodnie przewidzieć skuteczności ani ryzyka krwawienia. Kontynuacja leczenia: w celu zapobiegania nawrotom zakrzepicy wdraża się leki przeciwzakrzepowe, pod warunkiem że aPTT wynosi poniżej dwukrotności prawidłowej wartości kontrolnej.

Doustne antykoagulanty oraz heparyna zwiększają ryzyko krwawienia – nie należy ich stosować jednocześnie z urokinazą. Substancje wpływające na czynność płytek – ze względu na zwiększone ryzyko krwotoku unika się jednoczesnego podawania z lekami zaburzającymi czynność płytek: kwasem acetylosalicylowym, innymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, dipirydamolem, dekstranami. Środki kontrastowe – mogą opóźniać fibrynolizę.

Krwotok: najczęstsze i najcięższe powikłanie leczenia. Najczęstszym i najcięższym działaniem niepożądanym terapii urokinazą jest krwotok. Zaburzenia hemostazy mogą być znacznie głębsze niż podczas terapii heparyną lub doustnymi antykoagulantami – pochodnymi kumaryny. Opisywano ciężkie samoistne krwawienia, w tym zgony wskutek krwotoku mózgowego. Łagodniejsze samoistne krwawienia występowały około dwukrotnie częściej niż w trakcie leczenia heparyną. Ryzyko samoistnego krwawienia jest większe u osób z uprzednio istniejącymi zaburzeniami hemostazy. Zaburzenia naczyniowe – bardzo często: krwotoki z miejsc wkłucia i ran, krwiaki, krwotok z nosa, krwawienie z dziąseł oraz mikroskopowy krwiomocz. Często: krwotok wewnątrzczaszkowy, krwotoki z przewodu pokarmowego i zaotrzewnowe, krwotok z układu moczowo-płciowego, krwotok do mięśni oraz zatorowość, w tym zatory cholesterolowe. Niezbyt często: krwotok wewnątrzwątrobowy. Badania laboratoryjne – bardzo często: spadek stężenia hematokrytu bez klinicznie wykrywalnego krwotoku oraz przejściowy wzrost aktywności aminotransferaz. Umiarkowane obniżenie hematokrytu, niezwiązane z klinicznie jawnym krwawieniem, opisywano u ok. 20% leczonych. Reakcje nadwrażliwości: w odróżnieniu od streptokinazy urokinaza uchodzi za substancję nieantygenową. Mimo to opisywano rzadkie, łagodne reakcje alergiczne, w tym skurcz oskrzeli i wysypkę, a także bardzo rzadkie przypadki śmiertelnej anafilaksji. Zaburzenia układu immunologicznego – rzadko: reakcje nadwrażliwości, w tym duszność, niedociśnienie tętnicze, zaczerwienienie twarzy, pokrzywka i wysypka; bardzo rzadko: reakcje anafilaktyczne. Reakcje na wlew: sporadycznie gorączka i dreszcze, w tym drgawki. Inne reakcje związane z wlewem to duszność, sinica, niedotlenienie, kwasica, ból pleców oraz nudności i (lub) wymioty; występowały zwykle w ciągu pierwszej godziny od rozpoczęcia wlewu. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania – często: gorączka i dreszcze. W łagodzeniu gorączki zwykle wystarcza leczenie objawowe, jednak nie należy stosować kwasu acetylosalicylowego.

Dane dotyczące stosowania w ciąży są niewystarczające: brak wystarczających danych u kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach są niewystarczające w odniesieniu do wpływu na ciążę, rozwój zarodka/płodu, poród oraz rozwój poporodowy. Potencjalne ryzyko dla ludzi pozostaje nieznane. Niskocząsteczkowe fragmenty urokinazy oraz aktywna plazmina przenikają przez łożysko. Z tego względu stosowanie w ciąży oraz w okresie bezpośrednio po porodzie dopuszczalne jest wyłącznie w razie wyraźnej konieczności. Laktacja: przeciwwskazany – nie ustalono, czy substancja przenika do mleka kobiecego. W trakcie leczenia należy unikać karmienia piersią.

Brak wpływu lub wpływ nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Po podaniu dożylnym szybko usuwana z krążenia przez wątrobę; okres półtrwania 10–20 minut. Nieaktywne produkty rozpadu wydalane z żółcią oraz – głównie – przez nerki. Eliminacja opóźniona w chorobach wątroby i zaburzeniach czynności nerek.