Walacyklowir

Lek przeciwwirusowy do stosowania ogólnego; nukleozydy i nukleotydy, z wyjątkiem inhibitorów odwrotnej transkryptazy. L-walinowy ester acyklowiru, będącego analogiem nukleozydu purynowego (guaniny). W organizmie szybko i niemal całkowicie ulega rozkładowi do acyklowiru i waliny, najprawdopodobniej z udziałem hydrolazy walacyklowiru. Spektrum przeciwwirusowe (acyklowir): wybiórcze hamowanie namnażania wirusów grupy Herpes – in vitro działanie na wirusy opryszczki zwykłej (HSV) typu 1 i 2, ospy wietrznej i półpaśca (VZV), cytomegalii (CMV), Epsteina-Barr (EBV) oraz ludzkiego wirusa Herpes 6 (HHV-6). Mechanizm: po fosforylacji do czynnej postaci – trójfosforanu acyklowiru – hamowanie syntezy DNA wirusów grupy Herpes. Pierwszy etap fosforylacji wymaga enzymu swoistego dla wirusa; w przypadku HSV, VZV i EBV jest to wirusowa kinaza tymidynowa, obecna tylko w komórkach zakażonych. W przypadku CMV swoistość fosforylacji zapewnia przynajmniej częściowo fosfotransferaza – produkt genu UL97. Konieczność aktywacji przez enzym swoisty dla wirusa w dużym stopniu tłumaczy wybiórczość działania. Dalsza fosforylacja (mono- do trójfosforanu) zachodzi z udziałem kinaz komórkowych. Trójfosforan acyklowiru jest konkurencyjnym inhibitorem wirusowej polimerazy DNA; wbudowanie tego analogu nukleozydu do DNA powoduje obligatoryjne zakończenie syntezy łańcucha, hamując syntezę wirusowego DNA i namnażanie wirusa. Oporność: zwykle związana z fenotypem wirusa cechującym się brakiem kinazy tymidynowej; wirus taki ma nikłe szanse rozwoju w komórce naturalnego gospodarza. Rzadko opisywano zmniejszoną wrażliwość wskutek nieznacznych zmian struktury wirusowej kinazy tymidynowej lub polimerazy DNA; zjadliwość takich odmian jest podobna do szczepu dzikiego. U osób o prawidłowej odporności szczepy o zmniejszonej wrażliwości występują niezmiernie rzadko. Częściej u osób ze znacznie osłabioną odpornością – po przeszczepieniu narządów lub szpiku, otrzymujących chemioterapię z powodu chorób nowotworowych lub zakażonych HIV.

Półpasiec: leczenie półpaśca i półpaśca ocznego u dorosłych z prawidłową odpornością; leczenie półpaśca u dorosłych z odpornością osłabioną w stopniu lekkim lub umiarkowanym. Zakażenia wirusem opryszczki zwykłej (HSV): leczenie i ograniczanie zakażeń skóry i błon śluzowych wywołanych HSV; leczenie pierwszego wystąpienia i nawrotów opryszczki narządów płciowych u dorosłych i młodzieży z prawidłową odpornością oraz dorosłych z osłabioną odpornością; hamowanie nawrotów opryszczki narządów płciowych u dorosłych i młodzieży z prawidłową odpornością oraz dorosłych z osłabioną odpornością; leczenie zakażeń oka wirusem opryszczki zwykłej i zapobieganie ich nawrotom u dorosłych i młodzieży z prawidłową odpornością oraz u osób dorosłych z obniżoną odpornością. Zakażenia wirusem cytomegalii (CMV): zapobieganie zakażeniom CMV i chorobie cytomegalowirusowej po przeszczepieniu narządów u dorosłych i młodzieży.

Droga podania: doustnie. Półpasiec i półpasiec oczny: u dorosłych z prawidłową odpornością 1000 mg trzy razy na dobę (dawka dobowa 3000 mg) przez 7 dni. U dorosłych z osłabioną odpornością 1000 mg trzy razy na dobę przez co najmniej 7 dni, a następnie przez 2 dni po przekształceniu się zmian w strupki. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po rozpoznaniu – brak danych dla terapii rozpoczętej później niż 72 godziny od wystąpienia wysypki. U pacjentów z osłabioną odpornością terapię zaleca się, jeśli od pojawienia się pęcherzyków upłynęło nie więcej niż tydzień lub w dowolnym momencie przed całkowitym przekształceniem zmian w strupki. Leczenie zakażenia HSV (dorośli i młodzież ≥12 lat, prawidłowa odporność): 500 mg dwa razy na dobę (dawka dobowa 1000 mg). W nawrotach leczenie kontynuować przez 3 do 5 dni; w leczeniu pierwszego wystąpienia, które może mieć cięższy przebieg, może być konieczne wydłużenie podawania do 10 dni. Rozpoczęcie jak najwcześniej; w nawrotach najkorzystniej w okresie prodromalnym lub tuż po pojawieniu się pierwszych zmian lub objawów. Zastosowany zaraz po pojawieniu się pierwszych zmian lub objawów w nawrotach może zapobiec rozwinięciu się zmian. HSV u dorosłych z osłabioną odpornością: 1000 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 5 dni, w zależności od ciężkości stanu klinicznego i oceny odporności. W leczeniu opryszczki występującej po raz pierwszy, mogącej mieć cięższy przebieg, może być konieczne przedłużenie do dziesięciu dni. Dla największej korzyści klinicznej rozpoczęcie w ciągu 48 godzin; zalecana ścisła kontrola rozwoju zmian. Opryszczka wargowa (dorośli i młodzież): 2000 mg dwa razy na dobę przez jeden dzień; drugą dawkę przyjąć około 12 godzin (nie wcześniej niż 6 godzin) po pierwszej. Leczenie nie powinno trwać dłużej niż 1 dzień, ponieważ nie wykazano dodatkowych korzyści z jego wydłużenia. Rozpoczęcie z chwilą pojawienia się najwcześniejszych objawów (mrowienie, świąd lub pieczenie). Zapobieganie nawrotom HSV (dorośli i młodzież ≥12 lat, prawidłowa odporność): 500 mg raz na dobę. U pacjentów z bardzo częstymi nawrotami (≥10 zakażeń rocznie bez leczenia) korzystne może być podanie dawki dobowej 500 mg w dwóch dawkach podzielonych (250 mg dwa razy na dobę). Zapobieganie nawrotom u dorosłych z osłabioną odpornością: 500 mg dwa razy na dobę. Leczenie poddać ponownej ocenie po 6–12 miesiącach. Zapobieganie zakażeniom CMV i chorobie cytomegalowirusowej (dorośli i młodzież ≥12 lat): 2000 mg cztery razy na dobę, rozpoczęcie jak najszybciej po przeszczepieniu narządu. Czas trwania leczenia zazwyczaj 90 dni, ale u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka może być konieczne wydłużenie terapii. Dzieci: bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci poniżej 12 lat nie zostały ocenione. Pacjenci w podeszłym wieku: uwzględnić możliwość zaburzeń czynności nerek oraz zapewnić odpowiednie nawodnienie. Zaburzenia czynności nerek: stosować ostrożnie, zapewnić odpowiednie nawodnienie, a dawkę zmniejszyć w zależności od klirensu kreatyniny. Dostosowanie dawki wg klirensu kreatyniny (ml/min): w leczeniu półpaśca (dorośli z zaburzeniami i bez zaburzeń odporności) – ≥50: 1000 mg trzy razy na dobę; 30–49: 1000 mg dwa razy na dobę; 10–29: 1000 mg raz na dobę; ≤10: 500 mg raz na dobę. W leczeniu opryszczki (dorośli i młodzież bez zaburzeń odporności) – ≥30: 500 mg dwa razy na dobę. U pacjentów poddawanych hemodializie przerywanej dawkę podać po zakończeniu zabiegu hemodializy. Regularnie kontrolować klirens kreatyniny, zwłaszcza gdy czynność nerek zmienia się szybko, np. bezpośrednio po przeszczepieniu nerki lub stentowaniu tętnic nerkowych, i odpowiednio dostosować dawkowanie. Zaburzenia czynności wątroby: przy dawce 1000 mg u dorosłych z marskością wątroby niewielkiego lub umiarkowanego stopnia (zachowane procesy biosyntez wątrobowych) modyfikacja dawkowania nie jest konieczna. W zaawansowanej marskości (upośledzone procesy biosyntez wątrobowych z udokumentowanym przeciekiem wrotno-systemowym) dane farmakokinetyczne nie wskazują na konieczność modyfikacji dawkowania, jednak doświadczenie kliniczne jest ograniczone.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na acyklowir - przebyta reakcja polekowa DRESS związana z zastosowaniem walacyklowiru Ostrożnie: - ryzyko odwodnienia, zwłaszcza w podeszłym wieku - zaburzenia czynności nerek (konieczna redukcja dawki) - podeszły wiek (większe ryzyko zaburzeń nerek oraz działań niepożądanych ze strony układu nerwowego) - choroby wątroby oraz stan po przeszczepieniu wątroby przy dawkach ≥4000 mg na dobę - półpasiec u pacjentów z osłabioną odpornością (konieczna uważna obserwacja odpowiedzi klinicznej) - duże dawki, jak w zapobieganiu cytomegalii (większa częstość działań niepożądanych, w tym nieprawidłowości OUN)

Nefrotoksyczność: ostrożnie z jednoczesnymi lekami nefrotoksycznymi, zwłaszcza przy zaburzeniach czynności nerek – wskazana odpowiednia kontrola czynności nerek; dotyczy aminoglikozydów, organicznych związków platyny, jodowych środków cieniujących, metotreksatu, pentamidyny, foskarnetu, cyklosporyny i takrolimusu. Konkurencja o wydzielanie cewkowe: acyklowir (czynny metabolit) jest usuwany głównie w postaci niezmienionej z moczem, poprzez mechanizm aktywnego wydzielania cewkowego. Po podaniu 1000 mg walacyklowiru cymetydyna i probenecyd zmniejszają nerkowy klirens acyklowiru i zwiększają jego AUC odpowiednio o ok. 25% i 45% poprzez hamowanie aktywnego wydzielania cewkowego. Łącznie cymetydyna i probenecyd zwiększały AUC acyklowiru o ok. 65%. Inne leki hamujące lub konkurujące o aktywne wydzielanie cewkowe (np. tenofowir) mogą zwiększać osoczowe stężenie acyklowiru; jednocześnie sama substancja może zwiększać stężenia osoczowe leków podawanych równolegle. Szczególna ostrożność: przy większych ekspozycjach na acyklowir (dawki w leczeniu półpaśca lub w profilaktyce CMV) należy zachować ostrożność z lekami hamującymi aktywne wydzielanie cewkowe. Mykofenolan mofetylu: przy jednoczesnym podaniu acyklowiru z nieczynnym metabolitem mykofenolanu mofetylu obserwowano zwiększenie AUC obu leków. U zdrowych ochotników po jednoczesnym podaniu nie stwierdzono zmian stężeń maksymalnych ani AUC, a doświadczenie kliniczne z takim skojarzeniem jest ograniczone.

Najczęściej: ból głowy i nudności zgłaszane w badaniach klinicznych. Zaburzenia neurologiczne i psychiczne: bardzo często – ból głowy. Często – zawroty głowy; niezbyt często – dezorientacja, omamy, zaburzona świadomość, drżenia, pobudzenie; rzadko – ataksja, zaburzenia mowy, drgawki, encefalopatia, śpiączka, objawy psychotyczne, delirium. Zaburzenia neurologiczne, czasami ciężkie, mogą być związane z encefalopatią i obejmują dezorientację, pobudzenie, drgawki, omamy, śpiączkę; są zasadniczo przemijające i zwykle obserwowane u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek lub innymi czynnikami predysponującymi. U pacjentów po przeszczepieniu narządu otrzymujących duże dawki (8000 mg na dobę) w zapobieganiu CMV reakcje neurologiczne występują znacznie częściej niż podczas podawania mniejszych dawek stosowanych w innych wskazaniach. Zaburzenia żołądka i jelit: często – nudności; często – wymioty, biegunka; niezbyt często – dolegliwości w obrębie brzucha. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: niezbyt często – leukopenia i małopłytkowość (leukopenię obserwowano głównie u pacjentów z osłabioną odpornością). Zaburzenia układu immunologicznego: rzadko – anafilaksja. Zaburzenia układu oddechowego: niezbyt często – duszność. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: niezbyt często – przemijające zwiększenie wartości parametrów czynności wątroby (np. bilirubina, enzymy wątrobowe). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często – wysypka, w tym spowodowana nadwrażliwością na światło, oraz świąd; niezbyt często – pokrzywka; rzadko – obrzęk naczynioruchowy. Rzadko – reakcja polekowa z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS). Zaburzenia nerek i dróg moczowych: niezbyt często – ból nerek, krwiomocz (często związany z innymi zaburzeniami nerek); rzadko – zaburzenie czynności nerek, ostra niewydolność nerek (zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, otrzymujących większe dawki niż zalecane); częstość nieznana – cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek. Ból nerek może być związany z niewydolnością nerek; notowano także wytrącanie się kryształków acyklowiru w nerkach. Cięższe reakcje: zakrzepowa plamica małopłytkowa, zespół hemolityczno-mocznicowy, ostra niewydolność nerek, zaburzenia neurologiczne oraz zespół DRESS. Niewydolność nerek, mikroangiopatyczną niedokrwistość hemolityczną i małopłytkowość (czasami współistniejące) obserwowano u dorosłych pacjentów z ciężkim osłabieniem odporności (zwłaszcza w zaawansowanym stadium zakażenia wirusem HIV), otrzymujących duże dawki (8000 mg na dobę) przez dłuższy czas; te same objawy występowały także u pacjentów nieleczonych walacyklowirem, u których obecne były te same choroby podstawowe lub schorzenia współistniejące.

Dane u ludzi ograniczone dla walacyklowiru, umiarkowana ilość dla acyklowiru (jego czynnego metabolitu); dane z rejestrów ciąż oraz doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu nie wskazują na działanie teratogenne ani toksyczność w okresie płodowym lub noworodkowym. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono toksycznego wpływu na płodność. Dopuszczalny w ciąży tylko gdy spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. Laktacja: ograniczone – acyklowir, główny metabolit walacyklowiru, przenika do mleka kobiecego. Mimo to po dawkach terapeutycznych nie oczekuje się wpływu na karmione noworodki lub niemowlęta, gdyż dawka przyjęta przez dziecko jest mniejsza niż 2% dożylnej dawki terapeutycznej acyklowiru stosowanej w leczeniu opryszczki noworodków. Zalecana ostrożność podczas karmienia piersią i stosowanie tylko przy klinicznym wskazaniu. Płodność: doustne podanie szczurom nie wpływało na płodność. Po pozajelitowym podaniu dużych dawek acyklowiru szczurom i psom obserwowano atrofię jąder i aspermatogenezę. U ludzi brak badań nad wpływem walacyklowiru na płodność, jednak u 20 pacjentów otrzymujących doustnie acyklowir w dawkach 400–1000 mg/dobę przez 6 miesięcy nie stwierdzono wpływu na liczbę, ruchliwość ani morfologię plemników.

Nie przeprowadzono badań wpływu walacyklowiru na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przy ocenie tej zdolności należy uwzględnić stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych substancji. Na podstawie danych farmakologicznych dotyczących samej substancji czynnej nie sposób przewidzieć wpływu na te rodzaje aktywności.

Prolek acyklowiru; po podaniu doustnym wchłania się dobrze i szybko oraz niemal całkowicie ulega przekształceniu do acyklowiru i waliny. Przemiana zachodzi prawdopodobnie za pośrednictwem wyizolowanej z ludzkiej wątroby hydrolazy walacyklowiru. Metabolizm pierwszego przejścia zachodzi w jelitach lub wątrobie. Po podaniu walacyklowiru w dawce 1000 mg biodostępność acyklowiru wynosi 54% i nie zmienia się podczas przyjmowania wraz z pokarmem. Farmakokinetyka walacyklowiru nie jest proporcjonalna do dawki – szybkość i stopień wchłaniania zmniejszają się wraz ze zwiększeniem dawki, dając mniej niż proporcjonalny wzrost Cmax w zakresie dawek terapeutycznych i zmniejszoną biodostępność powyżej 500 mg. Maksymalne stężenie acyklowiru osiągane po 1,5 godziny. Maksymalne stężenie niezmienionego walacyklowiru w osoczu stanowi tylko 4% maksymalnego stężenia acyklowiru, występuje zwykle 30–100 min po podaniu, a po trzech godzinach jest nieoznaczalne. Dystrybucja: wiązanie walacyklowiru z białkami osocza bardzo słabe (15%). Przenikanie do płynu mózgowo-rdzeniowego (stosunek AUC CSF/osocze) niezależne od czynności nerek – około 25% dla acyklowiru i metabolitu 8-OH-ACV oraz około 2,5% dla CMMG. Metabolizm: acyklowir przekształcany w małym stopniu do 9-(karboksymetoksy)-metyloguaniny (CMMG) za pośrednictwem dehydrogenazy alkoholowej i aldehydowej oraz do 8-hydroksy-acyklowiru (8-OH-ACV) za pośrednictwem oksydazy aldehydowej. Około 88% całkowitego narażenia osoczowego przypada na acyklowir, 11% na CMMG i 1% na 8-OH-ACV. Ani walacyklowir, ani acyklowir nie są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450. Wydalanie: głównie nerkowe – z moczem, przede wszystkim jako acyklowir (ponad 80% dawki) oraz jako metabolit CMMG (około 14% dawki). Mniej niż 1% dawki walacyklowiru wydalane w moczu w postaci niezmienionej. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek okres półtrwania acyklowiru w fazie eliminacji, po podaniu pojedynczym i wielokrotnym, wynosi około 3 godzin. Zaburzenia czynności nerek: wydalanie acyklowiru zależy od czynności nerek, a narażenie na acyklowir zwiększa się ze wzrostem nasilenia zaburzeń. W schyłkowej chorobie nerek średni okres półtrwania acyklowiru wydłuża się do około 14 godzin (wobec 3 godzin przy prawidłowej czynności). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek stężenia acyklowiru, CMMG i 8-OH-ACV w osoczu i CSF były średnio odpowiednio 2-, 4- i 5–6-krotnie większe niż przy prawidłowej czynności. Doustne dawki mogą wymagać zmniejszenia u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Redukcja dawki wg klirensu kreatyniny (CC): półpasiec: CC 15–30 ml/min – 1 g dwa razy na dobę; CC <15 ml/min – 1 g raz na dobę; hemodializa – 1 g raz na dobę po hemodializie. Zakażenia opryszczkowe: CC <15 ml/min – 500 mg raz na dobę; hemodializa – 500 mg po hemodializie. Supresja opryszczki: CC <15 ml/min – pacjenci immunokompetentni 250 mg raz na dobę, immunoniekompetentni 500 mg raz na dobę; hemodializa – odpowiednio 250 mg lub 500 mg po hemodializie. Zmniejszenie ryzyka przeniesienia opryszczki narządów płciowych: CC <15 ml/min – 250 mg raz na dobę; hemodializa – 250 mg po hemodializie. Profilaktyka CMV: CC 50–74 ml/min – 1,5 g cztery razy na dobę; CC 25–49 ml/min – 1,5 g trzy razy na dobę; CC 10–24 ml/min – 1,5 g dwa razy na dobę; CC <10 ml/min – 1,5 g raz na dobę; hemodializa – 1,5 g raz na dobę po hemodializie. Zaburzenia czynności wątroby: zmniejszają szybkość, lecz nie stopień przekształcania walacyklowiru do acyklowiru; okres półtrwania acyklowiru pozostaje niezmieniony. Ciąża: badania w okresie późnej ciąży wskazują, że ciąża nie wpływa na farmakokinetykę walacyklowiru.