Walgancyklowir

Lek przeciwwirusowy do stosowania ogólnego; nukleozydy i nukleotydy (bez inhibitorów odwrotnej transkryptazy); kod ATC J05AB14. Walgancyklowir jest L-walilowym estrem gancyklowiru (prolekiem); po podaniu doustnym szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do gancyklowiru przez esterazy jelitowe i wątrobowe. Gancyklowir – syntetyczny analog 2'-deoksyguanozyny, hamujący replikację herpeswirusów in vitro i in vivo. Zakres wrażliwości: wirus cytomegalii (HCMV), wirus opryszczki pospolitej typu 1 i 2 (HSV-1 i HSV-2), ludzki wirus opryszczki typu 6, 7 i 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), wirus Epsteina-Barr (EBV), wirus ospy wietrznej i półpaśca (VZV) oraz wirus zapalenia wątroby typu B (HBV). Aktywacja wewnątrzkomórkowa: w komórkach zakażonych CMV gancyklowir jest początkowo fosforylowany do monofosforanu przez wirusową kinazę białkową pUL97. Dalsza fosforylacja z udziałem kinaz komórkowych prowadzi do powstania trifosforanu gancyklowiru, powoli metabolizowanego wewnątrzkomórkowo. W komórkach zakażonych HSV i HCMV okres półtrwania po usunięciu zewnątrzkomórkowego gancyklowiru wynosi odpowiednio 18 oraz od 6 do 24 godzin. Selektywność: ponieważ fosforylacja zależy w znacznym stopniu od kinazy wirusowej, zachodzi przede wszystkim w komórkach zakażonych wirusem. Efekt wirusostatyczny: hamowanie syntezy DNA wirusa przez (a) kompetycyjne zahamowanie wbudowywania trifosforanu deoksyguanozyny do łańcucha DNA wirusa z udziałem polimerazy DNA oraz (b) wbudowywanie trifosforanu gancyklowiru do DNA wirusa, co powoduje zahamowanie lub znaczne ograniczenie wydłużania łańcucha wirusowego DNA. Aktywność in vitro: IC50 gancyklowiru wobec CMV mieści się w zakresie od 0,08 μM (0,02 μg/ml) do 14 μM (3,5 μg/ml). Oporność: przedłużone lecznicze lub zapobiegawcze stosowanie może prowadzić do rozwoju oporności CMV na gancyklowir w mechanizmie selekcji wirusów ze zmutowanym genem kinazy białka wirusowego (UL97), warunkującej monofosforylację gancyklowiru, i (lub) z genem polimerazy wirusowej (UL54). Wirusy z mutacją UL97 są oporne wyłącznie na gancyklowir, natomiast wirusy z mutacją genu UL54 mogą wykazywać krzyżową oporność na inne leki przeciwwirusowe działające również na polimerazę wirusa.

Początkowe i podtrzymujące leczenie zapalenia siatkówki wywołanego przez wirus cytomegalii (CMV) u dorosłych z AIDS. Profilaktyka choroby CMV u niezakażonych wirusem cytomegalii dorosłych i dzieci (od urodzenia do 18 lat) po przeszczepieniu narządu miąższowego od dawcy zakażonego CMV.

Podanie doustne, w miarę możliwości podczas posiłków. Walgancyklowir po podaniu doustnym jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do gancyklowiru; dawka doustna 900 mg dwa razy na dobę jest równoważna dawce dożylnej 5 mg/kg mc. gancyklowiru dwa razy na dobę. Leczenie CMV zapalenia siatkówki – dorośli. Leczenie początkowe czynnego cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki: 900 mg dwa razy na dobę przez 21 dni. Dłuższe leczenie początkowe może zwiększać ryzyko toksycznego działania na szpik kostny. Leczenie podtrzymujące (po leczeniu początkowym lub u pacjentów z nieczynnym zapaleniem siatkówki): 900 mg raz na dobę. W razie nasilenia zapalenia siatkówki można powtórzyć leczenie początkowe, biorąc pod uwagę możliwość oporności wirusa. Czas trwania leczenia podtrzymującego ustalany indywidualnie. Zapobieganie chorobie CMV po przeszczepieniu narządu miąższowego – dorośli. Biorcy przeszczepu nerki: 900 mg raz na dobę; rozpoczęcie w ciągu 10 dni po przeszczepieniu i kontynuacja przez 100 dni po transplantacji; profilaktykę można kontynuować do 200 dni po przeszczepieniu. Biorcy przeszczepu narządu miąższowego innego niż nerki: 900 mg raz na dobę, rozpoczęcie w ciągu 10 dni po przeszczepieniu i kontynuacja przez 100 dni. Dzieci i młodzież. Bezpieczeństwo i skuteczność w leczeniu CMV zapalenia siatkówki nie zostały przebadane u dzieci i młodzieży w odpowiednich i dobrze kontrolowanych badaniach klinicznych. W zapobieganiu chorobie CMV po przeszczepieniu narządu miąższowego (od urodzenia): dawkę raz na dobę oblicza się wg wzoru uwzględniającego powierzchnię ciała (BSA wg Mostellera) oraz klirens kreatyniny (wg Schwartza): dawka [mg] = 7 × BSA × Clcr. Jeśli klirens kreatyniny wg Schwartza przekracza 150 ml/min/1,73 m², do wzoru podstawia się wartość maksymalną 150 ml/min/1,73 m²; jeśli wyliczona dawka przekracza 900 mg, podaje się dawkę maksymalną 900 mg. Zalecaną postacią jest zawiesina doustna, gdyż umożliwia podanie dawki wyliczonej wg wzoru. Tabletki powlekane można zastosować, jeżeli wyliczona dawka różni się nie więcej niż o 10% od dawki możliwej do podania w tabletkach i pacjent może połknąć tabletkę (np. przy dawce 405–495 mg można podać 1 tabletkę 450 mg). Dawkowanie u dzieci po przeszczepieniu narządu miąższowego dobierane indywidualnie, w zależności od czynności nerek i powierzchni ciała. U pacjentów pediatrycznych, którzy nie są w stanie połknąć tabletek powlekanych, można zastosować postać proszku do sporządzania roztworu doustnego. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności w tej grupie; nie przeprowadzono badań u osób powyżej 65 lat; ze względu na zmniejszanie się klirensu nerkowego z wiekiem dawkowanie ze szczególnym uwzględnieniem czynności nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Konieczna dokładna kontrola stężenia kreatyniny w surowicy lub szacunkowego klirensu kreatyniny oraz dostosowanie dawki w zależności od klirensu kreatyniny. Dostosowanie dawki wg klirensu kreatyniny (Clkr, ml/min): Clkr ≥60 – dawka początkowa 900 mg 2×/dobę, podtrzymująca/zapobiegawcza 900 mg raz/dobę; Clkr 40–59 – 450 mg 2×/dobę, następnie 450 mg raz/dobę; Clkr 25–39 – 450 mg raz/dobę, następnie 225 mg raz/dobę; Clkr 10–24 – 225 mg raz/dobę, następnie 125 mg raz/dobę. Wg innego schematu (przy dawkowaniu opartym na tabletkach 450 mg): Clkr ≥60 – 900 mg (2 tabletki) 2×/dobę, podtrzymująca 900 mg raz/dobę; Clkr 40–59 – 450 mg (1 tabletka) 2×/dobę, następnie 450 mg raz/dobę; Clkr 25–39 – 450 mg raz/dobę, następnie 450 mg co 2 dni; Clkr 10–24 – 450 mg co 2 dni, następnie 450 mg 2× w tygodniu. Dawkowanie niezalecane przy najniższych wartościach klirensu. Środki ostrożności. Tabletek nie należy przełamywać ani kruszyć; ze względu na możliwe działanie teratogenne i rakotwórcze dla ludzi wymagane szczególnie ostrożne obchodzenie się z uszkodzonymi tabletkami oraz unikanie bezpośredniego kontaktu skóry i błon śluzowych z uszkodzonymi lub pokruszonymi tabletkami.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na gancyklowir - okres karmienia piersią - pacjenci poddawani hemodializie (postać doustna, tabletki powlekane) Ostrożnie: - stwierdzona nadwrażliwość na acyklowir lub pencyklowir (albo ich proleki walacyklowir lub famcyklowir) ze względu na możliwą nadwrażliwość krzyżową - niewielka liczba neutrofili poniżej 500 komórek/μl, płytek poniżej 25 000/μl lub hemoglobina poniżej 8 g/dl przy rozpoczynaniu leczenia - uprzednio występujący lub polekowy niedobór krwinek w wywiadzie - pacjenci poddawani radioterapii - przedłużone stosowanie zapobiegawcze powyżej 100 dni ze względu na ryzyko leukopenii i neutropenii - zaburzenia czynności nerek wymagające modyfikacji dawki wg klirensu kreatyniny - dzieci i młodzież (konieczna dokładniejsza kontrola hematologiczna) - jednoczesne stosowanie z imipenemem i cylastatyną (ryzyko drgawek) - jednoczesne stosowanie z dydanozyną, lekami mielosupresyjnymi lub substancjami zaburzającymi czynność nerek - ciąża ze względu na potencjalne działanie teratogenne i rakotwórcze u człowieka - kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni bez skutecznej antykoncepcji - zmiana leczenia doustnego gancyklowirem na walgancyklowir (ryzyko przedawkowania, brak zamiany 1:1)

Ponieważ walgancyklowir ulega szybkiej i znacznej przemianie do gancyklowiru, oczekuje się, że jego interakcje z innymi lekami będą podobne do obserwowanych w przypadku gancyklowiru. Interakcje farmakokinetyczne: probenecyd – jednoczesne stosowanie probenecydu i doustnej postaci gancyklowiru prowadziło do istotnego statystycznie zmniejszenia klirensu nerkowego gancyklowiru (o 20%), a tym samym do istotnego statystycznie zwiększenia całkowitego wpływu gancyklowiru na organizm (o 40%); mechanizm polega na współzawodnictwie obu substancji w procesie wydzielania kanalikowego w nerkach. Konieczne monitorowanie objawów toksyczności gancyklowiru. Dydanozyna – dożylne podanie gancyklowiru razem z dydanozyną powodowało zwiększenie stężeń dydanozyny w osoczu; po dawkach 5 i 10 mg/kg mc. na dobę obserwowano wzrost AUC dydanozyny o 38 do 67%, przy czym nie odnotowano istotnych zmian stężenia gancyklowiru. Wskazane monitorowanie w kierunku toksyczności dydanozyny, m.in. zapalenia trzustki. Inne leki przeciwretrowirusowe – izoenzym cytochromu P450 nie bierze udziału w metabolizmie gancyklowiru, dlatego interakcje farmakokinetyczne z inhibitorami proteazy oraz nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy są mało prawdopodobne. Interakcje farmakodynamiczne: imipenem z cylastatyną – zgłaszano występowanie napadów drgawkowych u pacjentów otrzymujących jednocześnie z gancyklowirem imipenem z cylastatyną i nie można pominąć interakcji farmakodynamicznych pomiędzy tymi lekami. Leków tych nie należy stosować równocześnie, chyba że potencjalne korzyści przeważają ryzyko. Zydowudyna – zarówno zydowudyna, jak i gancyklowir mogą powodować neutropenię i niedokrwistość, a przy jednoczesnym podawaniu może wystąpić interakcja farmakodynamiczna; niektórzy pacjenci mogą nie tolerować skojarzonego leczenia pełnymi dawkami. Nasilenie toksyczności: działanie toksyczne może się nasilić, jeśli gancyklowir/walgancyklowir jest podawany jednocześnie z innymi lekami o znanym działaniu mielosupresyjnym lub związanymi z zaburzeniami czynności nerek. Należą do nich analogi nukleozydów (np. zydowudyna, dydanozyna, stawudyna) i analogi nukleotydów (np. tenofowir, adefowir), leki immunosupresyjne (np. cyklosporyna, takrolimus, mykofenolan mofetylu), leki przeciwnowotworowe (np. doksorubicyna, winblastyna, winkrystyna, hydroksymocznik) oraz leki przeciwzakaźne (trymetoprym/sulfonamidy, dapson, amfoterycyna B, flucytozyna, pentamidyna). Skojarzenie z tymi lekami można rozważyć jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.

Profil działań niepożądanych walgancyklowiru odpowiada profilowi gancyklowiru, którego jest prolekiem. Najcięższymi i najczęstszymi działaniami niepożądanymi są działania hematologiczne: neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość. Bardzo często: zakażenie drożdżakowe, w tym kandydoza jamy ustnej; neutropenia; niedokrwistość; zmniejszony apetyt; ból głowy; kaszel; duszność; biegunka; nudności; wymioty; ból brzucha; zapalenie skóry; gorączka; uczucie zmęczenia. Często – zakażenia: posocznica; grypa; zakażenie górnych dróg oddechowych; zakażenie układu moczowego; zapalenie tkanki łącznej. Krew: małopłytkowość; leukopenia; pancytopenia. Układ immunologiczny: nadwrażliwość. Metabolizm: zmniejszenie masy ciała. Zaburzenia psychiczne: depresja; stan splątania; lęk. Układ nerwowy: bezsenność; neuropatia obwodowa; zawroty głowy; parestezje; osłabienie czucia; napady drgawkowe; zaburzenia smaku. Oko: zaburzenia widzenia; odwarstwienie siatkówki; zmętnienia w ciele szklistym; ból oka; zapalenie spojówek; obrzęk plamki. Ucho: ból ucha. Naczynia: niedociśnienie tętnicze. Przewód pokarmowy: niestrawność; wzdęcia z oddawaniem gazów; ból w nadbrzuszu; zaparcia; owrzodzenie jamy ustnej; utrudnione połykanie; rozdęcie brzucha; zapalenie trzustki. Wątroba: zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi; nieprawidłowa czynność wątroby; zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej i alaninowej. Skóra: nocne poty; świąd; wysypka; łysienie. Układ mięśniowo-szkieletowy: ból pleców; ból mięśni; ból stawów; skurcze mięśni. Nerki: zaburzenia czynności nerek; zmniejszenie nerkowego klirensu kreatyniny; zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Zaburzenia ogólne: ból; dreszcze; złe samopoczucie; osłabienie. Niezbyt często: niewydolność szpiku kostnego; pobudzenie; zaburzenia psychotyczne; zaburzenia myślenia; omamy; drżenie; głuchota; arytmie; suchość skóry; pokrzywka; niewydolność nerek; krwiomocz; bezpłodność u mężczyzn; ból w klatce piersiowej. Rzadko: niedokrwistość aplastyczna; agranulocytoza; granulocytopenia; reakcja anafilaktyczna. Częstości agranulocytozy, granulocytopenii i reakcji anafilaktycznej ustalono na podstawie danych z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu. Charakterystyka wybranych działań: ryzyko neutropenii nie może być przewidziane na podstawie liczby neutrofilów przed leczeniem; zazwyczaj występuje w pierwszym lub drugim tygodniu leczenia indukcyjnego. Liczba komórek zwykle normalizuje się w ciągu 2 do 5 dni po odstawieniu leku lub zmniejszeniu dawki. Odwarstwienie siatkówki zgłaszano tylko u pacjentów z zakażeniem HIV leczonych z powodu cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki. Dzieci i młodzież: najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były biegunka, nudności, neutropenia, leukopenia i niedokrwistość; ogólny profil bezpieczeństwa po przeszczepieniu narządu miąższowego był podobny jak u dorosłych. Neutropenię zgłaszano nieco częściej u dzieci po przeszczepieniu narządu miąższowego niż u dorosłych, jednak nie stwierdzono związku między jej występowaniem a częstością zdarzeń niepożądanych związanych z zakażeniami. Większe ryzyko cytopenii u noworodków i niemowląt uzasadnia konieczność starannego monitorowania morfologii krwi.

Ciąża: bezpieczeństwo stosowania u kobiet w ciąży nie zostało ustalone. Czynny metabolit – gancyklowir – szybko przenika przez łożysko ludzkie; ze względu na mechanizm działania farmakologicznego oraz toksyczny wpływ na reprodukcję obserwowany w doświadczeniach na zwierzętach można spodziewać się działania teratogennego u ludzi. Nie należy stosować w ciąży, chyba że korzyść terapeutyczna dla matki przewyższa ryzyko uszkodzenia płodu. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy gancyklowir przenika do mleka kobiecego, jednak nie można wykluczyć jego wydzielania z mlekiem i wywoływania ciężkich reakcji niepożądanych u karmionego niemowlęcia. Dane z badań na zwierzętach wskazują, że gancyklowir przenika do mleka karmiących szczurów. Na czas leczenia karmienie piersią należy przerwać. Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 30 dni po jego zakończeniu. Mężczyźni powinni stosować mechaniczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu leczenia, chyba że jest pewne, że partnerka nie zajdzie w ciążę. Płodność: w niewielkim badaniu klinicznym u biorców przeszczepu nerki otrzymujących lek w profilaktyce CMV przez okres do 200 dni wykazano wpływ na spermatogenezę – zmniejszenie gęstości nasienia i ruchliwości plemników po zakończeniu leczenia; działanie to wydaje się przemijające, a po około sześciu miesiącach od zakończenia terapii wartości powracały do poziomu porównywalnego z nieleczoną grupą kontrolną. W badaniach na zwierzętach gancyklowir zaburzał płodność u samców i samic myszy oraz hamował spermatogenezę i wywoływał atrofię jąder u myszy, szczurów i psów po dawkach uważanych za klinicznie istotne. Na podstawie danych klinicznych i nieklinicznych uważa się za prawdopodobne, że gancyklowir (i walgancyklowir) może przejściowo lub trwale hamować spermatogenezę u ludzi.

Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania walgancyklowiru i (lub) gancyklowiru zgłaszano występowanie takich działań niepożądanych, jak napady drgawkowe, zawroty głowy i (lub) splątanie. Wymienione objawy mogą zaburzać zdolność wykonywania zadań wymagających skupienia uwagi, w tym prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Prolek gancyklowiru; dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, szybko i w znacznym stopniu jest metabolizowany w ścianie jelit i wątrobie do gancyklowiru. Konwersja do gancyklowiru zachodzi w mechanizmie metabolizmu pierwszego przejścia jelitowego lub wątrobowego. Ogólnoustrojowa ekspozycja na walgancyklowir jest przemijająca i niewielka. Biodostępność: biodostępność gancyklowiru powstałego z podanego doustnie walgancyklowiru, określona u pacjentów wszystkich badanych grup, wynosi około 60%, a ekspozycja na powstały gancyklowir jest podobna do uzyskanej po podaniu dożylnym. Dla porównania biodostępność gancyklowiru po doustnym podaniu 1000 mg gancyklowiru w postaci kapsułek wynosi 6-8%. Szczytowe stężenia gancyklowiru po dawce doustnej z pokarmem osiągane są po 1 do 3 godzin. Wpływ pokarmu: podanie dawki 900 mg z pożywieniem powodowało, że średnie wartości AUC i średnie wartości Cmax gancyklowiru były większe niż po podaniu na czczo – odpowiednio o około 30% i 14%. Zmniejsza się również zmienność międzyosobnicza ekspozycji na gancyklowir przy podaniu z pożywieniem; w badaniach klinicznych podawany był tylko w czasie posiłków. Dystrybucja: ze względu na szybkie przekształcenie walgancyklowiru do gancyklowiru nie określano wiązania walgancyklowiru z białkami. Objętość dystrybucji gancyklowiru w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosiła 0,680 ± 0,161 l/kg, z korelacją z masą ciała, w zakresie 0,54–0,87 l/kg. Gancyklowir przenika do płynu rdzeniowo-mózgowego. Wiązanie z białkami osocza wynosiło 1–2% w zakresie stężeń 0,5–51 µg/ml. Metabolizm: walgancyklowir szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do gancyklowiru, bez innych wykrywalnych metabolitów; sam gancyklowir nie jest metabolizowany w znaczącym stopniu. Eliminacja: po podaniu doustnym walgancyklowir jest szybko hydrolizowany do gancyklowiru; gancyklowir usuwany z krążenia ogólnego w procesie przesączania kłębuszkowego i aktywnego wydzielania kanalikowego. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek ponad 90% gancyklowiru podanego dożylnie wykrywano w postaci niezmienionej w moczu w ciągu 24 godzin. Okres półtrwania w fazie eliminacji: 4,1 ± 0,9 h po podaniu walgancyklowiru raz na dobę u dorosłych z HIV(+)/CMV(+). U pacjentów z prawidłową czynnością nerek stężenie gancyklowiru po podaniu walgancyklowiru zmniejsza się po uzyskaniu maksymalnej wartości z okresem półtrwania wynoszącym od 0,4 do 2 godzin. Zaburzenia czynności nerek: pogarszająca się czynność nerek powodowała zmniejszenie klirensu gancyklowiru powstałego z walgancyklowiru i odpowiednie wydłużenie końcowego okresu półtrwania. Zależność klirensu pozornego i okresu półtrwania od klirensu kreatyniny (ml/min): 51–70 → klirens pozorny 249 ± 99 ml/min, t½ 4,85 ± 1,4 h; 21–50 → 136 ± 64 ml/min, t½ 10,2 ± 4,4 h; 11–20 → 45 ± 11 ml/min, t½ 21,8 ± 5,2 h; ≤10 → 12,8 ± 8 ml/min, t½ 67,5 ± 34 h. Dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek konieczna jest modyfikacja dawkowania. Dawki należy zmniejszać zależnie od klirensu kreatyniny: CC 40 do 59 ml/min – 450 mg dwa razy na dobę (indukcja) i 450 mg raz na dobę (podtrzymanie/profilaktyka); CC 25 do 39 ml/min – 450 mg raz na dobę (indukcja) i 450 mg co dwa dni (podtrzymanie/profilaktyka); CC 10 do 24 ml/min – 450 mg co dwa dni (indukcja) i 450 mg dwa razy w tygodniu (podtrzymanie/profilaktyka). Hemodializa: nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania tabletek 450 mg u pacjentów hemodializowanych, gdyż wymagana u nich indywidualna dawka jest mniejsza niż zawarta w tabletkach 450 mg, dlatego tabletek nie należy u nich stosować. Zaburzenia czynności wątroby: nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby; zaburzenia te nie powinny wpływać na farmakokinetykę gancyklowiru, gdyż jest on wydalany przez nerki, i nie określono szczególnego dawkowania w tej grupie. Dzieci i młodzież: parametry farmakokinetyczne podobne w grupach różnych pod względem przeszczepionego narządu i wieku oraz porównywalne z dorosłymi; biodostępność około 60%, a na klirens dodatnio wpływają pole powierzchni ciała i czynność nerek. Średnie wartości AUC0-24h i Cmax podobne w grupach dzieci poniżej 12 lat, z tendencją do zmniejszania się w miarę wzrostu wieku; wyraźniej dla klirensu i t½, co wiąże się ze zmianami masy ciała, wzrostu i czynności nerek związanymi ze wzrastaniem pacjenta. Mukowiscydoza: u biorców przeszczepu płuca mukowiscydoza nie wpływała w sposób istotny statystycznie na średnią całkowitą ogólnoustrojową ekspozycję na gancyklowir; stężenia były porównywalne ze skutecznymi w zapobieganiu cytomegalii u biorców innych narządów miąższowych.