Waloktokogen roksaparwowek

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynniki krzepnięcia; kod ATC B02BD15. Produkt do terapii genowej. Waloktokogen roksaparwoweku wykorzystuje wektor oparty na wirusie towarzyszącym adenowirusom serotypu 5 (AAV5), który powoduje ekspresję pozbawionej domeny B postaci SQ rekombinowanego ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (hFVIII–SQ), pod kontrolą promotora swoistego dla wątroby. Wytwarzany hFVIII–SQ uzupełnia brakujący czynnik krzepnięcia VIII konieczny do skutecznej hemostazy. Mechanizm utrwalenia efektu: po infuzji wektorowe DNA ulega przetworzeniu in vivo do pełnej długości episomalnych transgenów, utrzymujących się jako stabilne formy DNA i zapewniających długotrwałą produkcję hFVIII-SQ. Charakter odpowiedzi: profil aktywności czynnika VIII jest zwykle trójfazowy – szybki wzrost w ciągu pierwszych ok. 6 miesięcy, następnie początkowy spadek, a potem bardziej stopniowe obniżanie się.

Ciężka postać hemofilii typu A (wrodzony niedobór czynnika VIII) u dorosłych pacjentów, u których nie występowały wcześniej inhibitory czynnika VIII i u których nie wykryto przeciwciał przeciwko serotypowi 5 adenowirusa (AAV5).

Bezwzględne przeciwwskazania: - ostre lub niekontrolowane przewlekłe zakażenia wątroby - aktywne zakażenia ostre lub przewlekłe niekontrolowane - istotne włóknienie lub marskość wątroby Ostrożnie: - wykrywalne przeciwciała przeciwko kapsydowi wektora AAV5 (niewskazany) - inne zaburzenia czynności wątroby lub nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych czynności wątroby (ALT, AST, GGT lub bilirubina całkowita >1,25 GGN w co najmniej 2 pomiarach lub INR ≥1,4) – niezalecany - nowotwór złośliwy wątroby w wywiadzie - jednoczesne przyjmowanie leków o możliwym działaniu toksycznym na wątrobę - spożywanie alkoholu (zaleca się abstynencję przez co najmniej rok po podaniu, potem ograniczenie) - istotne żylne lub tętnicze zdarzenia zatorowo-zakrzepowe albo znana trombofilia w wywiadzie (ryzyko zdarzeń zakrzepowych) - pacjenci o obniżonej odporności, w tym leczeni immunosupresyjnie w ciągu 30 dni przed infuzją - zakażenie wirusem HIV (ryzyko hepatotoksyczności i interakcji ze schematem przeciwretrowirusowym, np. efawirenzem) - inhibitory czynnika VIII w wywiadzie (niewskazany) - pacjenci płci męskiej w kontekście wydalania transgenu DNA w nasieniu (konieczność antykoncepcji)

Nie prowadzono badań interakcji in vivo. Substancje hepatotoksyczne: ostrożnie z lekami lub substancjami o działaniu toksycznym na wątrobę z uwagi na ograniczone doświadczenie. Środki o możliwym działaniu toksycznym na wątrobę – w tym alkohol, preparaty ziołowe lub suplementy diety – mogą obniżać skuteczność leczenia i zwiększać ryzyko cięższych reakcji ze strony wątroby, zwłaszcza w pierwszym roku po podaniu. Izotretynoina: opisano obniżenie aktywności czynnika VIII bez podwyższenia aktywności ALT po rozpoczęciu izotretynoiny o działaniu ogólnoustrojowym. Efawirenz: u pacjenta HIV-dodatniego leczonego przeciwretrowirusowo z efawirenzem, lamiwudyną i tenofowirem stwierdzono podwyższenie ALT, AST i GGT (>5,0 × GGN, stopień 3 wg CTCAE) oraz wzrost stężenia bilirubiny w surowicy stopnia 1, co wydaje się świadczyć o interakcji z efawirenzem. Zaburzenia nie ustąpiły po kortykosteroidach, ustępowały natomiast po odstawieniu efawirenzu i po zmianie schematu przeciwretrowirusowego na pozbawiony tego leku. Badanie in vitro na ludzkich pierwotnych hepatocytach wykazało, że efawirenz tłumi ekspresję czynnika VIII niezależnie od hepatotoksyczności. Efawirenz nie jest zalecany u pacjentów odnoszących korzyści z waloktokogenu roksaparwoweku – należy rozważyć terapię inną niż efawirenz. Środki modyfikujące stężenie kortykosteroidów: substancje obniżające lub zwiększające stężenie kortykosteroidów w osoczu (np. induktory lub inhibitory cytochromu P450 3A4) mogą osłabiać skuteczność schematu kortykosteroidowego lub nasilać jego działania niepożądane. Szczepienia: przed infuzją należy zapewnić aktualność szczepień, a harmonogram może wymagać dostosowania do towarzyszącego leczenia immunomodulacyjnego. W trakcie leczenia immunomodulacyjnego nie należy podawać szczepionek zawierających żywe drobnoustroje.

Najczęstsze klinicznie istotne odchylenia to podwyższenie ALT (83%), AST (70%), LDH (57%) i CPK (48%), a także nudności (37%) i ból głowy (35%). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych (bardzo często): podwyższony poziom ALT, AST, GGT oraz bilirubiny. Podwyższenia poziomu ALT mają znaczenie szczególne, ponieważ może im towarzyszyć spadek aktywności czynnika VIII i może to wskazywać na potrzebę rozpoczęcia leczenia kortykosteroidami. Mediana czasu trwania podwyższenia poziomu ALT powyżej GGN wynosiła 3 tygodnie. Ciężkie podwyższenia stopnia 3 wystąpiły u dwunastu (9%) pacjentów, przy czym zakres podwyższenia aktywności ALT stopnia 3 wynosił od 216 do 623 j.m./dl. Wszystkie podwyższenia poziomu ALT stopnia 3 ustąpiły po podaniu kortykosteroidów, w tym 2 pacjentów otrzymało dożylnie metyloprednizolon. Zaburzenia krwi i układu chłonnego (bardzo często): poziomy aktywności czynnika VIII powyżej GGN. Dwóch pacjentów miało przemijające poziomy aktywności czynnika VIII powyżej granicy oznaczalności testu (> 463 j.m./dl w przypadku CSA i > 500 j.m./dl w przypadku OSA). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: bardzo często podwyższony poziom CPK; często ból mięśni. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunka; często niestrawność. Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często ból głowy; często zawroty głowy; niezbyt często stan przedomdleniowy. Zaburzenia ogólne: bardzo często zmęczenie; często reakcja na infuzję. Reakcje na infuzję (często) wystąpiły u 11 pacjentów (8%), a objawy podczas infuzji lub w ciągu około 6 godzin po jej zakończeniu obejmowały: objawy dotyczące skóry, błon śluzowych i układu oddechowego (pokrzywka, świąd, wysypka grudkowo-plamista, kichanie, kaszel, duszność, wodnisty wyciek z nosa, łzawienie oczu i drapanie w gardle), objawy ze strony układu żołądkowo-jelitowego (nudności i biegunka), objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego (podwyższone ciśnienie krwi, spadek ciśnienia krwi, tachykardia i stan przedomdleniowy) oraz objawy ze strony układu mięśniowo-szkieletowego (bóle mięśni i dolnej części pleców), jak również gorączka, drżenia i dreszcze. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 1 godzinę od momentu rozpoczęcia infuzji, a mediana czasu trwania również 1 godzinę. U trzech pacjentów wystąpiły reakcje nadwrażliwości stopnia 3 według CTCAE i konieczne było czasowe przerwanie infuzji, a następnie ponowne jej rozpoczęcie z mniejszą prędkością. Wszystkie zdarzenia reakcji na infuzję ustąpiły bez następstw. Zaburzenia układu immunologicznego (często): reakcja nadwrażliwości. Zakażenia (często): objawy grypopodobne. Zaburzenia serca (często): wzrost ciśnienia krwi. Zaburzenia układu oddechowego (niezbyt często): duszność. Zaburzenia skóry (często): wysypka (grudkowo-plamista i pokrzywka) oraz świąd. Część objawów uznawano za działanie niepożądane jedynie w trakcie pierwszych 48 godzin po infuzji.

Brak danych dotyczących stosowania u kobiet ciężarnych; nie przeprowadzono także badań wpływu na reprodukcję u zwierząt, nie wiadomo, czy substancja może uszkadzać płód po podaniu ciężarnej ani czy wpływa na zdolności reprodukcyjne. Przeciwwskazana w ciąży. Niezalecana u kobiet w wieku rozrodczym – nie wykonano badań na zwierzętach oceniających płodność oraz rozwój embrionalno-płodowy pod kątem szkodliwości dla noworodka (teoretyczne ryzyko integracji wektora wirusowego w komórkach płodu wskutek transmisji pionowej); ponadto brak danych o zalecanym czasie stosowania antykoncepcji u kobiet w wieku rozrodczym, dlatego nie jest zalecana w tej populacji. Antykoncepcja u mężczyzn: po podaniu transgeniczny DNA był czasowo wykrywalny w nasieniu. Przez 6 miesięcy od podania leczeni pacjenci w wieku rozrodczym oraz ich partnerki w wieku rozrodczym muszą zapobiegać ciąży lub odłożyć plany prokreacyjne, stosując podwójną antykoncepcję barierową; w tym czasie mężczyźni nie mogą oddawać nasienia. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy waloktokogen roksaparwoweku przenika do mleka ludzkiego, nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci, dlatego nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność: nie prowadzono badań nieklinicznych ani klinicznych oceniających wpływ na płodność.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Możliwe działania niepożądane – przejściowy stan przedomdleniowy, zawroty głowy, zmęczenie oraz ból głowy – mogą wystąpić krótko po podaniu; do czasu upewnienia się co do braku niekorzystnego wpływu zaleca się zachowanie ostrożności.

Po podaniu wykrywalny wektorowy DNA pojawia się we krwi oraz we wszystkich matrycach wydalania, z najwyższymi stężeniami między 1. a 9. dniem po podaniu. Szczytowe stężenia wektorowego DNA obserwowano we krwi, następnie w ślinie, nasieniu, stolcu i moczu. Po osiągnięciu maksimum stężenie transgenicznego DNA w matrycy stopniowo spada. Enkapsydowany, potencjalnie zakaźny wektorowy DNA: wykrywalny w osoczu do 10 tygodni po podaniu. Klirens z matryc wydalania: klirens wektorowego DNA z nasienia osiągnęli wszyscy oceniani pacjenci, z maksymalnym czasem klirensu 36 tygodni; maksymalny czas do klirensu enkapsydowanego (potencjalnie zakaźnego) wektorowego DNA w nasieniu wynosił 12 tygodni. Wszyscy pacjenci osiągnęli klirens w moczu i ślinie, a 89% w stolcu w momencie odcięcia danych. Maksymalny czas do klirensu: 8 tygodni dla moczu, 69 tygodni dla śliny i 131 tygodni dla stolca. Wielkość i czas trwania wydalania wydają się niezależne od uzyskanej u pacjentów aktywności czynnika VIII. Populacje specjalne: nie prowadzono badań farmakokinetyki w populacjach specjalnych.