Walproinian sodu

Grupa: lek przeciwpadaczkowy; o strukturze chemicznej odmiennej od pozostałych leków przeciwdrgawkowych. Kod ATC N03AG01. Działanie ośrodkowe: walproinian działa na ośrodkowy układ nerwowy; wykazuje działanie przeciwdrgawkowe w różnych typach napadów u zwierząt oraz w różnych typach padaczki u ludzi. Mechanizm – dwa komponenty przeciwdrgawkowe: pierwszy to bezpośredni efekt farmakologiczny, związany ze stężeniem walproinianu w surowicy i w płynie mózgowo-rdzeniowym. Drugi to działanie pośrednie, prawdopodobnie związane z metabolitami utrzymującymi się w OUN, ze zmianami stężenia neuroprzekaźników lub z bezpośrednim wpływem na błonę neuronu. Układ GABA-ergiczny: nasilenie hamowania GABA-ergicznego poprzez presynaptyczny wpływ na metabolizm GABA i (lub) bezpośredni wpływ postsynaptyczny na kanały jonowe błony neuronalnej. Najszerzej uznawana hipoteza dotyczy kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), którego stężenie zwiększa się po podaniu walproinianu. Wpływ na sen: skraca pośrednią fazę snu, jednocześnie wydłużając fazę snu wolnofalowego.

Padaczka. Napady uogólnione: napady miokloniczne, toniczno-kloniczne, atoniczne oraz napady nieświadomości; napady częściowe: proste lub złożone, wtórnie uogólnione; zespół Lennoxa–Gastauta. W leczeniu skojarzonym napadów ogniskowych z objawami prostymi i złożonymi oraz napadów ogniskowych z wtórnym uogólnieniem, gdy te rodzaje napadów nie reagują na zwykle stosowane leczenie przeciwpadaczkowe. Epizody maniakalne w chorobie afektywnej dwubiegunowej – gdy lit jest przeciwwskazany lub źle tolerowany. Kontynuację leczenia walproinianem po epizodzie manii można rozważać u pacjentów, u których uzyskano odpowiedź kliniczną na leczenie walproinianem ostrej fazy manii.

Postać o przedłużonym uwalnianiu pozwala uniknąć szczytowych stężeń kwasu walproinowego i zapewnia utrzymanie bardziej stabilnego stężenia substancji czynnej we krwi przez całą dobę; umożliwia podawanie w jednej dawce dobowej lub w 2 dawkach na dobę. Padaczka. Dawkę ustala i sprawdza indywidualnie lekarz specjalista, aby uzyskać stan bez napadów przy minimalnej dawce, zwłaszcza w okresie ciąży; dawkę dobową ustala się na podstawie wieku i masy ciała. Nie ustalono ścisłego związku między dawką dobową, stężeniem w surowicy a skutecznością terapeutyczną, dlatego podstawą ustalenia optymalnego dawkowania powinna być skuteczność kliniczna. Przy niedostatecznej kontroli napadów lub podejrzeniu działań niepożądanych, oprócz monitorowania klinicznego, można oznaczyć stężenie kwasu walproinowego w osoczu. Skuteczne stężenie terapeutyczne: zwykle 40–100 mg/L (300–700 μmol/L). Monoterapia: dawka początkowa zwykle 5–10 mg walproinianu sodu/kg mc., następnie zwiększana stopniowo co 4–7 dni o około 5 mg/kg mc. aż do osiągnięcia dawki zapewniającej kontrolę napadów. Wg innego schematu: dawka początkowa zwykle 5–15 mg/kg mc./dobę, zwiększana stopniowo co 2–3 dni po 5 mg/kg mc. do dawki optymalnej. W monoterapii dawkę zwiększa się co 2–3 dni, tak aby po tygodniu osiągnąć średnią zalecaną dawkę. Pełny efekt bywa widoczny dopiero po 4–6 tygodniach, dlatego nie należy zbyt wcześnie zwiększać dawki dobowej powyżej średnich poziomów. Średnie dawki dobowe w leczeniu długotrwałym: dorośli i pacjenci w podeszłym wieku ok. 20 mg walproinianu sodu/kg mc., młodzież ok. 25 mg/kg mc., dzieci ok. 30 mg/kg mc. Wg innego ujęcia: zwykle 20–30 mg/kg mc./dobę w jednej lub dwóch dawkach podzielonych, a w razie konieczności nawet powyżej 50 mg/kg mc. przy ścisłej kontroli klinicznej. Dzieci powyżej 17 kg: przeciętnie 30 mg/kg mc./dobę. Dorośli: przeciętnie 20–30 mg/kg mc./dobę. Orientacyjne dawki dobowe wg wieku i masy ciała (mg walproinianu sodu): dorośli >~60 kg – 1 200 do 2 100; młodzież od 14 lat ~40–60 kg – 1 000 do 1 500; dzieci 3–6 mies. (~5,5–7,5 kg) – 150; 6–12 mies. (~7,5–10 kg) – 150 do 300; 1–3 lata (~10–15 kg) – 300 do 450; 3–6 lat (~15–25 kg) – 450 do 750; 7–14 lat (~25–40 kg) – 750 do 1 200. Dawkę dobową można stosować w 1 lub 2 pojedynczych dawkach podzielonych. Epizody maniakalne w chorobie afektywnej dwubiegunowej (dorośli). Dawkę dobową ustala i sprawdza indywidualnie lekarz prowadzący; zalecana początkowa dawka dobowa wynosi 750 mg, a zadowalający profil bezpieczeństwa uzyskiwano także po dawce początkowej 20 mg walproinianu sodu/kg mc. Dawkę zwiększa się możliwie szybko do najmniejszego stężenia terapeutycznego zapewniającego pożądany efekt kliniczny, dostosowując dawkę dobową do odpowiedzi klinicznej. Średnia dawka dobowa wynosi zazwyczaj od 1 000 do 2 000 mg walproinianu sodu. Leczenie podtrzymujące dostosowuje się indywidualnie do najmniejszej skutecznej dawki. Pacjenci otrzymujący dawki przekraczające 45 mg/kg mc./dobę wymagają ścisłej obserwacji. Skuteczności w tym wskazaniu nie ustalono u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Podeszły wiek. Farmakokinetyka może się zmieniać, choć o ograniczonym znaczeniu klinicznym; dawkowanie ustala się w zależności od stopnia kontroli napadów. Niewydolność nerek i hipoproteinemia. U pacjentów z niewydolnością nerek może być konieczne zmniejszenie dawki, a u poddawanych hemodializie – jej zwiększenie. W hipoproteinemii możliwe zwiększenie stężenia wolnego kwasu walproinowego w surowicy i konieczność zmniejszenia dawki; dawkę dostosowuje się na podstawie obrazu klinicznego, gdyż samo monitorowanie stężenia w osoczu może być mylące. Zmiana postaci i leczenie skojarzone. Zmianę z postaci o natychmiastowym na postać o przedłużonym uwalnianiu można wykonać natychmiast lub w ciągu kilku dni, z zachowaniem dotychczasowej wielkości dawki. Przy skojarzeniu z wcześniej stosowanymi lekami lub ich zamianie należy niezwłocznie zmniejszyć dawkę poprzedniego leku przeciwpadaczkowego, zwłaszcza fenobarbitalu, a odstawianie prowadzić stopniowo. Przy wprowadzaniu u pacjentów już leczonych innymi lekami przeciwpadaczkowymi dawkę zwiększa się stopniowo aż do średniej zalecanej w ciągu 2 tygodni, po czym redukuje się dawki pozostałych leków lub zaprzestaje ich stosowania. Inne leki przeciwpadaczkowe przyspieszają eliminację kwasu walproinowego; po ich odstawieniu stężenie kwasu walproinowego powoli rośnie, dlatego przez ok. 4–6 tygodni po zakończeniu terapii skojarzonej należy kontrolować stężenie w surowicy i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę dobową. Stężenie w surowicy oznaczone przed pierwszą dawką dobową nie powinno przekraczać 100 mg kwasu walproinowego/L. Kobiety w wieku rozrodczym. Walproinian najlepiej przepisywać w monoterapii, w najmniejszej skutecznej dawce i, jeśli to możliwe, w postaci o przedłużonym uwalnianiu, dzieląc dawkę dobową na co najmniej dwie dawki pojedyncze. Sposób podania. Tabletki połyka się w całości, popijając dużą ilością płynu (np. szklanką wody); nie wolno ich rozgryzać ani kruszyć. Przy podrażnieniu przewodu pokarmowego na początku lub w trakcie leczenia przyjmuje się je podczas lub po posiłku. Postać o przedłużonym uwalnianiu może być stosowana u dzieci o masie ciała powyżej 17 kg zdolnych połknąć tabletkę i nie jest odpowiednia dla dzieci poniżej 6 lat (ryzyko zadławienia). U dzieci do 3 lat najlepiej stosować postacie o mniejszej zawartości substancji czynnej (np. roztwór), a do 6 lat – roztwór lub tabletki 150 mg. Czas trwania leczenia. Leczenie przeciwpadaczkowe i leczenie epizodów maniakalnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej jest zwykle długotrwałe. W padaczce zmniejszenie dawki i przerwanie leczenia można rozważyć po dwóch–trzech latach bez napadów, odstawiając stopniowo w ciągu jednego do dwóch lat, przy niepogarszającym się zapisie EEG.

Bezwzględne przeciwwskazania: - choroba wątroby w wywiadzie osobniczym lub rodzinnym - jawna ciężka niewydolność wątroby lub trzustki - ostre i przewlekłe zapalenie wątroby, w tym przebyte ciężkie zapalenie wątroby, zwłaszcza polekowe - zgon rodzeństwa z powodu zaburzeń czynności wątroby w trakcie leczenia kwasem walproinowym - porfiria wątrobowa - zaburzenia krzepliwości krwi - zaburzenia mitochondrialne wywołane mutacjami genu jądrowego kodującego polimerazę γ (POLG), np. zespół Alpersa-Huttenlochera - dzieci w wieku poniżej dwóch lat z podejrzeniem zaburzeń związanych z POLG - rozpoznane zaburzenia cyklu mocznikowego - niewyrównany pierwotny układowy niedobór karnityny - jednoczesne stosowanie meflochiny - w padaczce: ciąża, o ile istnieje odpowiednie leczenie alternatywne, oraz kobiety w wieku rozrodczym niespełniające warunków programu zapobiegania ciąży - w chorobie afektywnej dwubiegunowej: ciąża oraz kobiety w wieku rozrodczym niespełniające warunków programu zapobiegania ciąży Ostrożnie: - dzieci poniżej 3. roku życia, u których zalecana jest monoterapia z uwagi na ryzyko uszkodzenia wątroby lub zapalenia trzustki - chorzy z uszkodzeniem mózgu, upośledzeniem umysłowym i (lub) wrodzonymi zaburzeniami metabolicznymi lub chorobą zwyrodnieniową, u których zalecana jest monoterapia ze szczególną ostrożnością - pacjenci ze zwiększonym ryzykiem hipokarnitynemii, w tym z zaburzeniami metabolizmu karnityny, poniżej 10. roku życia lub stosujący leki skoniugowane z piwalanem - pierwotny układowy niedobór karnityny z wyrównaną hipokarnitynemią, tylko gdy korzyści przewyższają ryzyko i brak alternatywy - rozpoznany niedobór palmitoilotransferazy karnitynowej typu II, z uwagi na ryzyko rabdomiolizy - toczeń rumieniowaty układowy, tylko po dokładnym rozważeniu korzyści wobec ryzyka - niewydolność nerek i hipoproteinemia, z monitorowaniem wolnego kwasu walproinowego i dostosowaniem dawki - wcześniej istniejące uszkodzenie szpiku kostnego - cukrzyca, ze względu na możliwy fałszywie dodatni wynik oznaczenia ciał ketonowych - jednoczesne stosowanie karbapenemów - jednoczesne stosowanie salicylanów u dzieci poniżej 12. roku życia z uwagi na ryzyko uszkodzenia wątroby - jednoczesne stosowanie antagonistów witaminy K, ze ścisłym monitorowaniem INR - unikanie spożywania alkoholu w trakcie leczenia - nie stosować w profilaktyce migreny - mężczyźni planujący poczęcie dziecka oraz jako dawcy nasienia, z uwagi na ryzyko zaburzeń neurorozwojowych u potomstwa

Wpływ innych leków na walproinian: leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy – fenobarbital, prymidon, fenytoina i karbamazepina zmniejszają stężenie kwasu walproinowego w surowicy, a tym samym osłabiają jego działanie; w terapii skojarzonej dawkowanie należy dostosować w zależności od skuteczności klinicznej i stężenia w surowicy. Fenytoina lub fenobarbital mogą zwiększać ilość metabolitów kwasu walproinowego – konieczne uważne monitorowanie pod kątem hiperamonemii. Meflochina przyspiesza metabolizm kwasu walproinowego i obniża próg drgawkowy; w czasie jednoczesnej terapii może dojść do zwiększenia częstości napadów padaczkowych – jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane. Karbapenemy powodują spadek stężenia kwasu walproinowego o 60–100% w ciągu ok. dwóch dni; należy unikać ich jednoczesnego stosowania u pacjentów ustabilizowanych walproinianem, gdyż skutki interakcji uważa się za niemożliwe do kontrolowania, niekiedy z wystąpieniem drgawek; jeśli nie można ich uniknąć – należy dokładnie monitorować stężenie kwasu walproinowego we krwi. Cymetydyna lub erytromycyna mogą zwiększać stężenie kwasu walproinowego w surowicy przez zmniejszenie metabolizmu w wątrobie. Fluoksetyna może zwiększać stężenie kwasu walproinowego, choć donoszono również o jego zmniejszeniu. Felbamat zmniejsza klirens kwasu walproinowego o 22–50% i zwiększa jego stężenie w sposób zależny od dawki – należy monitorować stężenie. Leki silnie wiążące się z białkami osocza, takie jak kwas acetylosalicylowy, mogą kompetycyjnie wypierać kwas walproinowy z miejsc wiązania i zwiększać stężenie wolnej frakcji w surowicy. Ryfampicyna może zmniejszać stężenie kwasu walproinowego w surowicy, prowadząc do braku efektu terapeutycznego – może być konieczne dostosowanie dawki. Inhibitory proteazy, takie jak lopinawir lub rytonawir, zmniejszają stężenie walproinianu w osoczu. Cholestyramina może zmniejszać stężenie walproinianu w osoczu. Estrogeny (w tym hormonalne środki antykoncepcyjne) jako induktory UGT mogą zwiększać klirens walproinianu, zmniejszając jego stężenie w osoczu i potencjalnie skuteczność – należy rozważyć kontrolę stężenia w osoczu. Metamizol może zmniejszać stężenie walproinianu w osoczu i potencjalnie osłabiać jego skuteczność kliniczną. Metotreksat w niektórych przypadkach powodował znaczące zmniejszenie stężenia walproinianu w osoczu z wystąpieniem drgawek. Wpływ walproinianu na inne leki: zwiększa stężenie fenobarbitalu, co może wiązać się z silnym działaniem uspokajającym (zwłaszcza u dzieci) – należy zmniejszyć dawkę fenobarbitalu lub prymidonu (prymidon jest częściowo metabolizowany do fenobarbitalu); zaleca się uważne monitorowanie zwłaszcza w ciągu pierwszych 15 dni terapii skojarzonej. Z prymidonem zwiększa jego stężenie w osoczu i nasila sedację; efekt zanika w trakcie długotrwałego stosowania. U pacjentów leczonych fenytoiną zwiększa stężenie wolnej (aktywnej) fenytoiny bez wzrostu stężenia całkowitego, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych, w szczególności uszkodzenia mózgu; pochodne kwasu walproinowego zmniejszają zarazem całkowite stężenie fenytoiny w osoczu. Terapia skojarzona z karbamazepiną wiąże się z objawami toksyczności, prawdopodobnie przez nasilenie toksycznego działania karbamazepiny. Hamuje metabolizm lamotryginy, niemal podwajając jej okres półtrwania, przy czym może wzrosnąć ryzyko reakcji skórnych; opisywano pojedyncze przypadki ciężkich reakcji skórnych w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia terapii skojarzonej – zaleca się dostosowanie (zmniejszenie) dawki lamotryginy. Może zwiększać stężenie zydowudyny w surowicy, prowadząc do zwiększenia jej toksyczności. Kwas walproinowy może zmniejszać średni klirens felbaminianu o maksymalnie 16%. Może zmniejszać stężenie olanzapiny w osoczu. Może zwiększać stężenie rufinamidu w osoczu zależnie od stężenia kwasu walproinowego – ostrożnie zwłaszcza u dzieci, u których efekt jest silniejszy. Może powodować zwiększenie stężenia propofolu we krwi – należy rozważyć zmniejszenie jego dawki. Może zwiększać biodostępność nimodypiny o ok. 50% – rozważyć zmniejszenie dawki w razie niedociśnienia tętniczego. Wpływa na metabolizm i wiązanie z białkami innych substancji, takich jak kodeina. Nie ma wpływu na stężenie litu w surowicy. Benzodiazepiny i inne leki działające na OUN: z benzodiazepinami, barbituranami lub neuroleptykami, inhibitorami MAO i lekami przeciwdepresyjnymi może nasilać hamujące działanie tych leków na OUN. Wypiera diazepam z wiązań z albuminami osocza i hamuje jego metabolizm, zwiększając stężenie frakcji wolnej i zmniejszając jej klirens oraz dystrybucję, przy niezmienionym okresie półtrwania. Zmniejsza klirens lorazepamu w osoczu maksymalnie o 40%. Przy jednoczesnym stosowaniu z klonazepamem u pacjentów z napadami nieświadomości w wywiadzie mogą wystąpić stany nieświadomości. Stężenie fenytoiny u dzieci może się zwiększać po jednoczesnym podaniu klonazepamu i kwasu walproinowego. Katatonię opisano u jednej pacjentki z zaburzeniami schizoafektywnymi podczas jednoczesnego stosowania kwasu walproinowego, sertraliny i rysperydonu. Ryzyko hematologiczne: jednoczesne leczenie z klozapiną może zwiększać ryzyko neutropenii i zapalenia mięśnia sercowego wywołanego przez klozapinę. Ryzyko neutropenii i (lub) leukopenii może wzrastać przy jednoczesnym stosowaniu z kwetiapiną. Ryzyko krwawienia: łączne stosowanie z lekami przeciwzakrzepowymi lub przeciwpłytkowymi może zwiększać tendencję do krwawienia – zaleca się regularne monitorowanie krzepliwości krwi. Przy stosowaniu antagonistów witaminy K zaleca się monitorowanie INR. Ryzyko uszkodzenia wątroby: należy unikać jednoczesnego stosowania salicylanów u dzieci poniżej 12 lat ze względu na ryzyko toksycznego działania na wątrobę. Skojarzenie z innymi lekami przeciwpadaczkowymi zwiększa ryzyko uszkodzenia wątroby, zwłaszcza u małych dzieci. Jednoczesne stosowanie kannabidiolu z walproinianem zwiększa częstość przypadków wzrostu aktywności aminotransferaz – przy kannabidiolu w dawkach 10–25 mg/kg mc. u 19% pacjentów odnotowano ponad 3-krotny wzrost AlAT powyżej górnej granicy normy. Potencjalnie hepatotoksyczne leki oraz alkohol mogą nasilać hepatotoksyczność kwasu walproinowego. Ryzyko encefalopatii/hiperamonemii: encefalopatię i (lub) hiperamonemię zgłaszano przy jednoczesnym podawaniu z topiramatem, a hiperamonemia może wystąpić także z acetazolamidem, zwiększając ryzyko encefalopatii – konieczne uważne monitorowanie. Ryzyko hipokarnitynemii: należy unikać jednoczesnego podawania leków skoniugowanych z piwalanem (cefditoren piwoksylu, adefowir dipiwoksylu, piwmecylinam, piwampicylina) z powodu zwiększonego ryzyka niedoboru karnityny; przy braku alternatywy – obserwacja pod kątem objawów hipokarnitynemii. Antykoncepcja hormonalna: nie pobudza układu enzymów wątrobowych, dlatego nie zmniejsza skuteczności estrogenów ani gestagenów u kobiet stosujących antykoncepcję hormonalną. Wpływ na badania laboratoryjne: częściowo metabolizowany do ciał ketonowych, co może dawać fałszywie dodatnie wyniki testu na wydalanie ciał ketonowych w kwasicy ketonowej u chorych na cukrzycę.

Krew i układ chłonny: często – niedokrwistość, trombocytopenia oraz leukopenia, zwykle ustępujące w trakcie leczenia i całkowicie po jego odstawieniu; niezbyt często pancytopenia; rzadko niewydolność szpiku kostnego (w tym aplazja czysto czerwonokrwinkowa), agranulocytoza, niedokrwistość makrocytyczna, makrocytoza, limfopenia, neutropenia. Rzadko zespół mielodysplastyczny. Metabolizm: bardzo często hiperamonemia; możliwa odosobniona, umiarkowana hiperamonemia bez zmian parametrów wątrobowych, niewymagająca przerwania leczenia, ale również przypadki z objawami neurologicznymi. Często przyrost lub utrata masy ciała, zwiększenie lub spadek apetytu, hiponatremia; rzadko otyłość; częstość nieznana – hipokarnitynemia. Endokrynologia: niezbyt często zespół nieprawidłowego wydzielania wazopresyny (SIADH), hiperandrogenizm (hirsutyzm, wirylizm, trądzik, łysienie typu męskiego i/lub podwyższone stężenia androgenów); rzadko niedoczynność tarczycy. Zaburzenia psychiczne: często splątanie, omamy, agresja, pobudzenie, zaburzenia koncentracji; niezbyt często drażliwość i nadaktywność; rzadko nietypowe zachowanie, nadaktywność psychoruchowa, zaburzenia uczenia się. Układ nerwowy: bardzo często drżenia; często zaburzenia pozapiramidowe (częściowo odwracalne), stupor, senność, parestezje, drgawki, zaburzenia pamięci, bóle głowy, oczopląs i zawroty głowy; niezbyt często śpiączka, encefalopatia, letarg, przemijający parkinsonizm, spastyczność i ataksja, nasilone drgawki; rzadko podwójne widzenie, przemijające otępienie związane z przemijającą atrofią mózgu, zaburzenia funkcji poznawczych; częstość nieznana – sedacja. Encefalopatia obserwowana krótko po podaniu, o niejasnej patogenezie, ustępująca po odstawieniu; rzadko przewlekła encefalopatia z zaburzeniami wyższych funkcji korowych, zwłaszcza po większych dawkach lub w leczeniu skojarzonym. Opisywano stupor i letarg postępujące do przemijającej śpiączki/encefalopatii, częściowo związane ze zwiększoną częstością drgawek, ustępujące po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia; większość przypadków w leczeniu skojarzonym (zwłaszcza z fenobarbitalem lub topiramatem) lub po szybkim zwiększeniu dawki. Ucho: często głuchota (częściowo nieprzemijająca); częstość nieznana – szumy w uszach. Naczynia: często krwawienie; niezbyt często zapalenie naczyń. Układ oddechowy: niezbyt często eozynofilowy wysięk w opłucnej. Przewód pokarmowy: bardzo często nudności; często wymioty, zaburzenia dziąseł (głównie przerost), zapalenie jamy ustnej, biegunka (zwłaszcza na początku leczenia), dyskomfort w nadbrzuszu ustępujący zwykle mimo kontynuacji terapii; niezbyt często uszkodzenie trzustki, czasem prowadzące do zgonu, oraz nadmierne ślinienie się. Wątroba: często zależne od dawki, ciężkie (czasem śmiertelne) uszkodzenie wątroby, znacznie częstsze u dzieci, zwłaszcza w leczeniu skojarzonym. Skóra: często nadwrażliwość, przejściowa i/lub zależna od dawki utrata włosów, zaburzenia paznokci i łożyska paznokci; niezbyt często obrzęk naczynioruchowy, wysypka, zmiany w owłosieniu (struktury, koloru, nieprawidłowy wzrost włosów); rzadko toksyczna nekroliza naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS); częstość nieznana – hiperpigmentacja. Układ mięśniowo-szkieletowy: przy długotrwałym stosowaniu zmniejszenie gęstości mineralnej kości (od osteoporozy do złamań patologicznych), o nieznanym mechanizmie wpływu na metabolizm kostny; rzadko toczeń rumieniowaty układowy, rabdomioliza. Nerki i drogi moczowe: często nietrzymanie moczu; niezbyt często niewydolność nerek; rzadko mimowolne oddawanie moczu, kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek, zespół Fanconiego. Układ rozrodczy: często bolesne miesiączkowanie; niezbyt często brak miesiączki; rzadko bezpłodność u mężczyzn, podwyższone stężenie testosteronu i policystyczne jajniki. Zaburzenia ogólne: niezbyt często obniżona temperatura ciała i obrzęk obwodowy o nasileniu innym niż ciężkie. Badania: rzadko obniżenie stężenia co najmniej jednego czynnika krzepnięcia i zahamowanie drugiej fazy agregacji płytek, z wydłużeniem czasu krwawienia i wpływem na wyniki badań krzepliwości (czas protrombinowy, APTT, czas trombinowy, INR); może wystąpić niedobór biotyny/biotynidazy. Częstość nieznana – nabyta anomalia Pelgera-Hueta, u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym lub bez niego. Wady wrodzone: wady wrodzone i zaburzenia rozwojowe. Dzieci i młodzież: profil bezpieczeństwa zbliżony do dorosłych, lecz niektóre działania mają większe nasilenie lub występują głównie w tej populacji; szczególne ryzyko ciężkiego uszkodzenia wątroby u niemowląt i małych dzieci, zwłaszcza poniżej 3 lat, oraz szczególna podatność małych dzieci na zapalenie trzustki, z ryzykiem malejącym z wiekiem. Głównie u dzieci i młodzieży obserwowano zaburzenia psychiczne: agresję, pobudzenie, zaburzenia uwagi, nieprawidłowe zachowanie, nadpobudliwość psychomotoryczną i zaburzenia uczenia się.

W chorobie afektywnej dwubiegunowej walproinian jest przeciwwskazany w ciąży bezwzględnie; w padaczce jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia. Zarówno monoterapia, jak i politerapia walproinianem w ciąży są często związane z nieprawidłowościami u dziecka – zwiększone ryzyko ciężkich wad wrodzonych i zaburzeń neurorozwojowych w porównaniu z populacją nienarażoną. Przenika przez barierę łożyskową u zwierząt i u ludzi; działanie teratogenne wykazano u myszy, szczurów i królików. Wady wrodzone: metaanaliza wykazała ciężkie wady rozwojowe u ok. 11% dzieci matek z padaczką stosujących monoterapię walproinianem w ciąży, wobec ok. 2–3% w populacji ogólnej. Przy terapii wielolekowej zawierającej walproinian ryzyko ciężkich wad jest większe niż przy terapii wielolekowej bez walproinianu. Ryzyko zależne od dawki w monoterapii i prawdopodobnie także w terapii wielolekowej, jednak nie ustalono dawki progowej, poniżej której ryzyko nie występuje. Do najczęstszych wad należą: wady cewy nerwowej, dysmorfizm twarzy, rozszczep wargi i podniebienia, kraniostenoza, wady serca, nerek i układu moczowo-płciowego, wady kończyn (w tym dwustronna aplazja kości promieniowej) oraz wielorakie nieprawidłowości różnych układów. Może powodować zaburzenia słuchu lub głuchotę (efekt wtórny wad ucha/nosa i/lub bezpośrednie działanie toksyczne na słuch) – opisano głuchotę jedno- i obustronną; w większości opisanych przypadków nie nastąpił powrót do zdrowia. Może też powodować wady oka (szczelina oka – colobomy, małoocze) występujące razem z innymi wadami wrodzonymi, mogące wpływać na widzenie. Zaburzenia neurorozwojowe: narażenie płodowe może niekorzystnie wpływać na rozwój psychiczny i fizyczny dziecka; ryzyko (w tym autyzmu) wydaje się zależne od dawki w monoterapii, bez możliwości ustalenia dawki progowej. Przy terapii wielolekowej z innymi lekami przeciwpadaczkowymi ryzyko u potomstwa również istotnie zwiększone w porównaniu z populacją ogólną lub dziećmi matek z nieleczoną padaczką. Dokładny okres ciąży zagrożony tymi skutkami jest niepewny i nie można wykluczyć ryzyka przez cały czas ciąży. U dzieci przedszkolnych narażonych na monoterapię stwierdzono u maksymalnie 30–40% opóźnienia wczesnego rozwoju: późniejsze mówienie i chodzenie, mniejsze zdolności intelektualne, słabe zdolności językowe oraz problemy z pamięcią. IQ dzieci w wieku szkolnym (6 lat) narażonych płodowo było średnio o 7–10 punktów mniejsze niż u narażonych na inne leki przeciwpadaczkowe, a ryzyko upośledzenia intelektualnego może być niezależne od IQ matki. Dane długoterminowe są ograniczone; dane populacyjne wskazują na zwiększone ryzyko zaburzeń autystycznych (ok. 3-krotne) i autyzmu dziecięcego (ok. 5-krotne). Inne badanie populacyjne wskazuje na zwiększone (ok. 1,5-krotne) ryzyko ADHD. Planowanie ciąży: w padaczce specjalista musi ponownie ocenić leczenie i rozważyć alternatywy, dążąc do zmiany terapii przed poczęciem i przed przerwaniem antykoncepcji; gdy zmiana niemożliwa, kobieta powinna otrzymać porady dotyczące ryzyka dla dziecka. W chorobie afektywnej dwubiegunowej wymagana konsultacja specjalistyczna, a leczenie należy przerwać (i w razie potrzeby zamienić na alternatywne) przed poczęciem i przed przerwaniem antykoncepcji. Postępowanie w ciąży: kobietę, która zajdzie w ciążę, należy natychmiast skierować do specjalisty w celu rozważenia alternatyw; napady toniczno-kloniczne i stany padaczkowe z niedotlenieniem u matki mogą nieść szczególne ryzyko śmierci matki i płodu. Jeśli wyjątkowo w padaczce konieczne jest stosowanie walproinianu, zaleca się najniższą skuteczną dawkę podzieloną na kilka małych dawek dobowych, a korzystniejsze może być zastosowanie postaci o przedłużonym uwalnianiu, by uniknąć wysokich stężeń w osoczu. Ciężarne oraz ich partnerzy powinni być skierowani do specjalisty w teratologii, a monitoring prenatalny ma wykrywać wady cewy nerwowej i inne wady. Suplementacja kwasem foliowym przed ciążą może zmniejszać ryzyko wad cewy nerwowej, jednak dostępne dowody nie wskazują, by zapobiegała wadom związanym z ekspozycją na walproinian. Należy regularnie monitorować stężenie kwasu walproinowego w surowicy, gdyż w ciąży może się ono wyraźnie zmieniać dla tej samej dawki – po względnie stabilnym stężeniu wolnej frakcji w I i II trymestrze obserwowano trzykrotny wzrost w III trymestrze, utrzymujący się do porodu. Ryzyko u noworodka: bardzo rzadko zgłaszano zespół krwotoczny u noworodków matek przyjmujących walproinian w ciąży, związany z trombocytopenią, hipofibrynogenemią i/lub spadkiem innych czynników krzepnięcia; opisywano też afibrynogenemię, mogącą być śmiertelną. Zespół ten należy odróżnić od indukowanego fenobarbitalem i induktorami enzymatycznymi zmniejszenia czynników zależnych od witaminy K, dlatego u noworodków należy oznaczyć liczbę płytek, stężenie fibrynogenu, wykonać testy krzepnięcia i oznaczyć czynniki krzepnięcia. Zgłaszano hipoglikemię u noworodków matek przyjmujących walproinian w III trymestrze. Zgłaszano niedoczynność tarczycy u noworodków matek przyjmujących walproinian w ciąży. Objawy odstawienia (m.in. pobudzenie, drażliwość, nadpobudliwość, drżączka, hiperkinezja, zaburzenia napięcia mięśniowego, drżenia, drgawki, zaburzenia odżywiania) mogą wystąpić u noworodków matek przyjmujących walproinian w ostatnim trymestrze. Mężczyźni: retrospektywne badanie obserwacyjne z 3 krajów skandynawskich wskazuje na zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych u dzieci (0–11 lat), których ojcowie byli leczeni walproinianem w monoterapii w ciągu 3 miesięcy przed poczęciem, wobec dzieci ojców leczonych lamotryginą lub lewetyracetamem, z HR 1,50 (95% CI: 1,09–2,07). Skorygowane skumulowane ryzyko wynosiło 4,0–5,6% w grupie walproinianu wobec 2,3–3,2% w grupie lamotryginy z lewetyracetamem. Ogólnie zwiększone ryzyko jest możliwe, jednak przyczynowa rola walproinianu nie została potwierdzona; badania nie oceniało też ryzyka u dzieci mężczyzn, którzy przerwali leczenie ponad 3 miesiące przed poczęciem. Zaleca się poinformowanie mężczyzn o tym możliwym ryzyku oraz rozważenie skutecznej antykoncepcji – także dla partnerki – podczas leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu; w tym okresie pacjenci nie powinni być dawcami nasienia. Karmienie piersią: walproinian przenika do mleka ludzkiego w zakresie 1–10% stężenia w surowicy, a u noworodków/niemowląt karmionych piersią przez leczące się matki wykazano zaburzenia hematologiczne. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo przerwaniu/wstrzymaniu leczenia należy podjąć, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność: u kobiet zgłaszano brak miesiączki, policystyczne jajniki i podwyższone stężenie testosteronu; walproinian może również zaburzać płodność u mężczyzn. Zaburzenia płodności w niektórych przypadkach przemijają po co najmniej 3 miesiącach od zaprzestania leczenia, a ograniczone dane wskazują, że znaczące zmniejszenie dawki może korzystnie wpłynąć na płodność; w innych przypadkach odwracalność niepłodności męskiej była nieznana.

Na początku leczenia większymi dawkami lub w skojarzeniu z lekami wpływającymi na czynność OUN mogą wystąpić objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak senność i (lub) dezorientacja. Objawy te mogą zmieniać zdolność reagowania w sposób, który – niezależnie od wpływu samej leczonej choroby – ogranicza zdolność do czynnego udziału w ruchu drogowym i obsługi maszyn. Dotyczy to zwłaszcza jednoczesnego spożywania alkoholu. Ryzyko senności zwiększone zwłaszcza przy stosowaniu kilku leków przeciwdrgawkowych lub jednoczesnym stosowaniu innych leków, np. benzodiazepin, które również mogą powodować senność.

Wchłanianie: po podaniu doustnym kwas walproinowy i jego sól sodowa ulegają szybkiemu i prawie całkowitemu wchłanianiu w przewodzie pokarmowym; biodostępność po podaniu doustnym wynosi prawie 100%. Czas do osiągnięcia największego stężenia zależy od postaci farmaceutycznej. Pokarm może zwiększać szybkość, lecz nie stopień wchłaniania. Dystrybucja: zakres średnich stężeń terapeutycznych w surowicy 50–100 mg/L; powyżej 100 mg/L nasilają się działania niepożądane i może dojść do zatrucia. Stan stacjonarny osiągany zwykle w ciągu 3–4 dni. Stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym stanowi około 10% stężenia w surowicy. Objętość dystrybucji zależna od wieku, zwykle 0,13–0,23 L/kg, a u osób młodszych 0,13–0,19 L/kg. Wiązanie z białkami osocza wysokie: 90–95% kwasu walproinowego wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami; po większych dawkach stopień wiązania z białkami zmniejsza się. Wiązanie z białkami mniejsze u osób w podeszłym wieku oraz w zaburzeniach czynności nerek lub wątroby. W hipoproteinemii całkowite stężenie kwasu walproinowego może pozostać zasadniczo niezmienione, ale frakcja niezwiązana może się zmniejszyć z powodu zwiększonego metabolizmu. Metabolizm: odbywa się drogą sprzęgania z kwasem glukuronowym oraz w procesach β-, ω- i ω-1-oksydacji. Głównym szlakiem jest glukuronidacja (około 40%), głównie za pośrednictwem UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7. W przeciwieństwie do innych leków przeciwpadaczkowych nie indukuje enzymów wątrobowych i nie przyspiesza własnego metabolizmu; nie indukuje enzymów cytochromu P-450, ani metabolizmu innych leków, takich jak środki estrogenowo-progesteronowe i doustne leki przeciwzakrzepowe. Aktywny metabolit: głównym metabolitem jest kwas 3-keto-walproinowy (3–60% wydalane z moczem), o działaniu przeciwdrgawkowym u myszy, którego działanie u ludzi pozostaje niejasne. Eliminacja: głównie nerkowa po przemianie metabolicznej – około 20% dawki wydalane przez nerki w postaci estru glukuronowego; mniej niż 5% dawki wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Klirens osoczowy wynosił 12,7 mL/min u pacjentów z padaczką, a u osób zdrowych 5–10 mL/min; klirens zwiększa się przy jednoczesnym przyjmowaniu leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy. Okres półtrwania: u zdrowych ochotników najczęściej 17,26 ± 1,72 godzin; w skojarzeniu z prymidonem, fenytoiną, fenobarbitalem i karbamazepiną skraca się do 4–9 godzin, zależnie od stopnia indukcji enzymów. Zależność między dawką a stężeniem w surowicy prawie liniowa. Zaburzenia czynności wątroby: okres półtrwania jest wydłużony. Przedawkowanie: obserwowano okresy półtrwania do 30 godzin. Dializa: walproinian jest usuwany za pomocą dializy, jednak hemodializa usuwa tylko niezwiązaną z białkami frakcję (około 10%). Dzieci i młodzież: powyżej 10 lat klirens podobny do dorosłych; poniżej 10 lat zmienia się wraz z wiekiem; u noworodków i niemowląt do 2. miesiąca życia zmniejszony, najmniejszy bezpośrednio po urodzeniu. U niemowląt poniżej 2 miesięcy okres półtrwania bardzo zmienny, w zakresie 1–67 godzin. U dzieci w wieku 2–10 lat klirens o 50% większy niż u dorosłych. U noworodków i dzieci do 18 miesięcy okres półtrwania w osoczu 10–67 godzin, najdłuższy bezpośrednio po urodzeniu, a po 2 miesiącach zbliża się do wartości u dorosłych. Ciąża: w trzecim trymestrze klirens wątrobowy i nerkowy zwiększa się wraz ze zwiększoną objętością dystrybucji, z potencjalnym zmniejszeniem stężenia w surowicy przy tej samej dawce; zmienia się stopień wiązania z białkami i może zwiększyć się wolna (terapeutycznie czynna) frakcja kwasu walproinowego. Przenikanie przez łożysko i do mleka: walproinian przenika przez barierę łożyskową u zwierząt i u ludzi; stężenie w surowicy pępowinowej, odzwierciedlające stężenie u płodu, było podobne lub nieco wyższe niż u matki; przenika do mleka ludzkiego w stężeniach 1–10% stężeń w surowicy kobiety.