Wandetanib

Inhibitor kinaz tyrozynowych, lek przeciwnowotworowy; kod ATC L01EX04. Silnie hamuje receptor 2 dla czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR-2, znany też jako KDR), receptor czynnika wzrostu naskórka (EGFR) oraz kinazy tyrozynowe RET. W stężeniach submikromolowych hamuje również kinazę tyrozynową receptora 3 czynnika wzrostu śródbłonka. Działanie antyangiogenne: hamuje zależne od VEGF migrację, namnażanie i przeżycie komórek śródbłonka oraz tworzenie nowych naczyń w modelach angiogenezy in vitro. In vivo ogranicza angiogenezę wywoływaną przez komórki guza, zmniejsza przepuszczalność i gęstość mikronaczyń guza oraz hamuje wzrost guza. Szlak EGFR: hamuje stymulowane przez EGF kinazy tyrozynowe receptora EGF w komórkach guza i śródbłonka oraz zależne od EGFR namnażanie i przeżycie komórek in vitro. Szlak RET: hamuje RET typu „dzikiego” oraz większość zmutowanych, aktywowanych form RET i znacznie hamuje namnażanie linii komórkowych raka rdzeniastego tarczycy in vitro. In vivo hamuje wzrost guzów ksenoprzeszczepów raka rdzeniastego tarczycy. Dokładny mechanizm działania w miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym raku rdzeniastym tarczycy nie jest znany.

Rak rdzeniasty tarczycy (MTC) z mutacją RET – postać agresywna i objawowa, nieoperacyjna, miejscowo zaawansowana lub przerzutowa. Populacja: dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku 5 lat i starsi.

Leczenie inicjuje i nadzoruje lekarz doświadczony w terapii raka rdzeniastego tarczycy oraz w prowadzeniu terapii z zastosowaniem leków przeciwnowotworowych, a także doświadczony w interpretacji elektrokardiogramu (zapisu EKG). Przed rozpoczęciem konieczne potwierdzenie mutacji RET zwalidowanym testem, gdyż aktywność uważana jest za niewystarczającą u pacjentów bez zidentyfikowanej mutacji RET, przed rozpoczęciem leczenia należy potwierdzić obecność mutacji RET za pomocą zwalidowanego testu. Próbki tkanki do oznaczenia statusu RET pobierać w miarę możliwości w czasie raczej rozpoczynania leczenia niż diagnozy. Droga podania: doustnie. Dorośli (rak rdzeniasty tarczycy): 300 mg raz na dobę, w trakcie lub między posiłkami, codziennie o tej samej porze. Pominięta dawka: przyjąć, kiedy tylko pacjent sobie o tym przypomni; jeśli do przyjęcia następnej dawki pozostało mniej niż 12 godzin, dawki pominiętej nie przyjmować. Nie stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej. Modyfikacja dawki (dorośli): przed rozpoczęciem konieczna wnikliwa ocena odstępu QTc w zapisie EKG. W przypadku zdarzenia 3. stopnia wg CTCAE lub większej toksyczności albo wydłużenia odstępu QTc – przynajmniej tymczasowo przerwać stosowanie, a po ustąpieniu lub poprawie do stopnia 1. w skali CTCAE wznowić w zmniejszonej dawce. Dobową dawkę 300 mg można w razie potrzeby zmniejszyć do 200 mg (2 tabletki po 100 mg) lub do 100 mg; stan pacjenta odpowiednio kontrolować. Ze względu na 19-dniowy okres półtrwania działania niepożądane, w tym wydłużony odstęp QTc, mogą nie ustępować w krótkim czasie. Dzieci i młodzież (rak rdzeniasty tarczycy): dawkowanie na podstawie wskaźnika powierzchni ciała wyrażonego w mg/m2 (pc.). Pacjenci w wieku 5–18 lat dawkowani według nomogramu. Wg nomogramu: pc. 0,7–1,2 m2 – dawka początkowa 100 mg co drugi dzień; pc. 1,2–<1,6 m2 – dawka początkowa 200 mg co drugi dzień, zwiększenie do 200 mg na dobę, redukcja do 100 mg na dobę; pc. ≥1,6 m2 – 200 mg na dobę, zwiększenie do 300 mg na dobę, redukcja wg schematu 7-dniowego. W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży nie stosowano dawek większych niż 150 mg/m2 pc. Przy działaniach niepożądanych wymagających zmniejszenia dawki przerwać stosowanie na przynajmniej tydzień; dawkowanie w zmniejszonej dawce wznowić od momentu całkowitego ustąpienia działań niepożądanych. Modyfikacja dawki (dzieci i młodzież): przy zdarzeniu 3. stopnia wg CTCAE lub większej toksyczności albo wydłużeniu odstępu QTc – przynajmniej tymczasowo przerwać stosowanie, po ustąpieniu lub poprawie do stopnia 1. w skali CTCAE wznowić w zmniejszonej dawce. Przyjmujący dawkę początkową wznawiają w dawce zmniejszonej; przyjmujący dawkę zwiększoną wznawiają w dawce początkowej. W razie zdarzenia 3. stopnia w skali CTCAE lub większej toksyczności albo wydłużenia odstępu QTc – zaprzestać stosowania. Czas leczenia: podawać do momentu progresji choroby lub do momentu, gdy korzyści z kontynuacji leczenia nie przewyższają już ryzyka, z uwzględnieniem nasilenia działań niepożądanych w odniesieniu do stopnia klinicznej stabilizacji guza. Szczególne grupy: nie podawać dzieciom w wieku poniżej 5 lat – bezpieczeństwo stosowania i skuteczność w tej grupie nie były oceniane, brak dostępnych danych. Brak doświadczenia w leczeniu dzieci w wieku poniżej 9 lat z dziedzicznym rakiem rdzeniastym tarczycy. Podeszły wiek: zmiana dawki początkowej nie jest konieczna; dostępne są ograniczone dane kliniczne u pacjentów w wieku powyżej 75 lat. Zaburzenia czynności nerek (dorośli): po podaniu pojedynczej dawki ekspozycja wzrasta 1,5-krotnie przy łagodnych oraz 1,6-krotnie przy umiarkowanych zaburzeniach (klirens kreatyniny ≥30 ml/min). Sposób podania: u pacjentów z trudnościami w połykaniu tabletkę można rozpuścić w połowie szklanki wody niegazowanej – bez użycia innych płynów; tabletki nie kruszyć, mieszać do rozpuszczenia (ok. 10 minut), a uzyskaną mieszaninę natychmiast wypić. Płyn można podawać także przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub gastrostomijny.

Bezwzględne przeciwwskazania: - wrodzony zespół wydłużonego odstępu QTc - czas trwania odstępu QTc przekraczający 480 ms - jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odstęp QTc i (lub) indukującymi Torsades de pointes: arszenik, cyzapryd, dożylnie podawana erytromycyna, toremifen, mizolastyna, moksyfloksacyna, leki przeciwarytmiczne klas IA oraz III - karmienie piersią - Torsades de pointes w wywiadzie Ostrożnie: - zaburzenia równowagi elektrolitowej (zwiększone ryzyko Torsades de pointes) - jednoczesne stosowanie z ondansetronem - arytmia komorowa lub niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego (brak badań) - przerzuty do mózgu, ze względu na ryzyko krwawienia śródczaszkowego - niewydolność serca, mogąca mieć charakter nieodwracalny - nadciśnienie tętnicze, w tym przełom nadciśnieniowy - czynniki ryzyka tętniaka i rozwarstwienia tętnicy, zwłaszcza nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie - umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny ≥30 ml/min), przy zwiększonej ekspozycji na lek - zaburzenia czynności wątroby przy stężeniu bilirubiny przekraczającym 1,5-krotnie górną granicę normy (niezalecane) - śródmiąższowa choroba płuc, w niektórych przypadkach śmiertelna - martwica kości, w tym martwicy kości szczęki, szczególnie przy wcześniejszym lub jednoczesnym leczeniu antyresorpcyjnym - planowany zabieg stomatologiczny lub inwazyjna procedura dentystyczna, zwłaszcza przy leczeniu bisfosfonianami - planowany zabieg chirurgiczny, ze względu na ryzyko zaburzeń gojenia ran - ekspozycja na światło słoneczne, ze względu na ryzyko reakcji fototoksycznych - jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A4 (ryfampicyna, dziurawiec, karbamazepina, fenobarbital) - dzieci i młodzież, wobec braku długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa

Wpływ na inne leki: hamuje transporter kationów organicznych 2 (OCT2) – u osób z genami typu „dzikiego” kodującymi OCT2 zwiększa AUC i Cmax metforminy (substrat OCT2) odpowiednio o 74% i 50% oraz zmniejsza jej klirens nerkowy o 52%; zalecane monitorowanie stanu klinicznego i (lub) parametrów laboratoryjnych, może być konieczne zmniejszenie dawki metforminy. Hamuje P-gp – zwiększa AUC i Cmax digoksyny (substrat P-gp) odpowiednio o 23% i 29%; ponadto działanie digoksyny sprzyjające bradykardii może nasilać ryzyko wydłużenia odstępu QTc i zespołu Torsade de Pointes; zalecane monitorowanie kliniczne (np. EKG) i (lub) parametrów laboratoryjnych, możliwe zmniejszenie dawki digoksyny. Dla innych substratów P-gp, w tym dabigatranu – zalecane monitorowanie stanu klinicznego pacjenta. Bez istotnego wpływu na substrat CYP3A4: ekspozycja na midazolam nie zmieniała się podczas jednoczesnego podania z pojedynczą dawką wandetanibu 800 mg. Wpływ innych leków: brak klinicznie istotnych interakcji z silnym inhibitorem CYP3A4 – itrakonazolem; silny induktor CYP3A4 – ryfampicyna – zmniejsza ekspozycję o 40%, dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4. Omeprazol nieznacznie zmniejsza Cmax (o 15%) bez wpływu na AUC, a ranitydyna nie wpływa ani na Cmax, ani na AUC – nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania podczas jednoczesnego stosowania z omeprazolem lub ranitydyną. Interakcje farmakodynamiczne – wydłużenie odstępu QTc: wandetanib wydłuża odstęp QTc (rzadko zgłaszano Torsade de pointes), dlatego jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi QTc i (lub) wywołującymi Torsades de pointes jest przeciwwskazane albo niezalecane, zależnie od dostępnych alternatyw. Przeciwwskazane skojarzenia: cyzapryd, erytromycyna dożylna, toremifen, mizolastyna, moksyfloksacyna, arszenik, leki przeciwarytmiczne klas IA i III. Niezalecane skojarzenia: metadon, haloperydol, amisulpiryd, chlorpromazyna, sulpiryd, zuklopentyksol, halofantryna, pentamidyna, lumefantryna. Przy braku właściwej alternatywy dopuszczalne jest zastosowanie niezalecanego skojarzenia, lecz konieczne jest dodatkowe monitorowanie EKG w celu kontroli QTc, ocena elektrolitów oraz kontrola w razie wystąpienia lub nasilenia biegunki. Ondansetron – niewielki wpływ na farmakokinetykę wandetanibu, lecz niewielki addytywny efekt wydłużenia QTc o ok. 10 ms, dlatego jednoczesne stosowanie nie jest zalecane; przy skojarzeniu wymagana wnikliwsza kontrola elektrolitów w surowicy i zapisów EKG. Antagoniści witaminy K: z uwagi na dużą zmienność osobniczą odpowiedzi na leczenie przeciwzakrzepowe i możliwość interakcji z lekami chemioterapeutycznymi zaleca się częstsze kontrolowanie INR w razie podjęcia leczenia antagonistami witaminy K.

Najczęściej: biegunka, wysypka, nudności, nadciśnienie tętnicze, ból głowy. Zakażenia. Bardzo często: zapalenie błony śluzowej nosogardła, zapalenie oskrzeli, zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia układu moczowego. Często: zapalenie płuc, posocznica, grypa, zapalenie pęcherza moczowego, zapalenie zatok, zapalenie krtani, zapalenie mieszków włosowych, czyrak, zakażenia grzybicze, odmiedniczkowe zapalenie nerek. Niezbyt często: zapalenie wyrostka robaczkowego, zakażenie gronkowcem, zapalenie uchyłka, zapalenie tkanki łącznej, ropień ściany brzucha. Endokrynologiczne. Często: niedoczynność tarczycy. Metaboliczne. Bardzo często: zmniejszenie apetytu, hipokalcemia. Często: hipokaliemia, hiperkalcemia, hiperglikemia, odwodnienie, hiponatremia. Niezbyt często: niedożywienie. Psychiczne. Bardzo często: bezsenność, depresja. Często: niepokój. Układ nerwowy. Bardzo często: ból głowy, parestezje, zaburzenia czucia, uczucie zawrotu głowy. Często: drżenie, letarg, utrata świadomości, zaburzenia równowagi, zaburzenia smaku. Niezbyt często: drgawki, klonus, obrzęk mózgu. Narząd wzroku. Bardzo często: niewyraźne widzenie, zmiany strukturalne rogówki (złogi lub zmętnienie rogówki). Często: zaburzenia widzenia, widzenie z efektem „halo", błyski, jaskra, zapalenie spojówek, suchość oka, ubytki rogówki. Niezbyt często: zaćma, zaburzenia akomodacji oka. U pacjentów w leczeniu raka rdzeniastego tarczycy często występują zaburzenia narządu wzroku, takie jak niewyraźne widzenie. Badania lampą szczelinową ujawniały zmętnienie rogówek (vortex keratopathies), jednak rutynowe badanie lampą szczelinową nie jest wymagane. Serce. Bardzo często: wydłużenie odstępu QTc w zapisie EKG. Niezbyt często: niewydolność serca, ostra niewydolność serca, zaburzenia częstości i rytmu serca, zaburzenia przewodzenia, arytmia komorowa, zatrzymanie akcji serca. W monoterapii obserwowano również Torsades de pointes. Odstęp QTc (wg Bazetta) ≥ 500 ms wystąpił u 13,4% pacjentów przyjmujących wandetanib i u 1,0% otrzymujących placebo. Wydłużenie QTcF > 20 ms u ponad 91% pacjentów, > 60 ms u 35%, > 100 ms u 1,7%. Naczynia. Bardzo często: nadciśnienie tętnicze. Często: przełom nadciśnieniowy, niedokrwienne zaburzenia mózgowo-naczyniowe. Częstość nieznana: tętniaki i rozwarstwienie tętnicy. Układ oddechowy. Często: krwawienie z nosa, krwioplucie, zapalenie płuc. Niezbyt często: niewydolność oddechowa, zachłystowe zapalenie płuc. W monoterapii obserwowano także chorobę śródmiąższową płuc (czasami śmiertelną); oczekuje się, że będzie występować niezbyt często u pacjentów leczonych z powodu raka rdzeniastego tarczycy. Żołądek i jelita. Bardzo często: ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, niestrawność. Często: zapalenie jelita grubego, suchość w ustach, zapalenie jamy ustnej, zaburzenia przełykania, zaparcie, zapalenie błony śluzowej żołądka, krwawienie z przewodu pokarmowego. Niezbyt często: zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej, niedrożność jelita, perforacja jelit, nietrzymanie stolca. Wątroba i drogi żółciowe. Często: kamica pęcherzyka żółciowego. Skóra. Bardzo często: reakcje nadwrażliwości na światło, wysypka i inne reakcje skórne (trądzik, sucha skóra, zapalenie skóry, świąd), zmiany w obrębie paznokci. Często: zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, łysienie. Niezbyt często: pęcherzowe zapalenie skóry. Częstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona/toksyczna nekroliza naskórka, rumień wielopostaciowy. Układ mięśniowo-szkieletowy. Częstość nieznana: martwica kości, martwica kości szczęki. Nerki i drogi moczowe. Bardzo często: białkomocz, kamica nerkowa. Często: dyzuria, krwiomocz, niewydolność nerek, częstomocz, parcie na pęcherz. Niezbyt często: chromaturia (zabarwienie moczu), bezmocz. Zaburzenia ogólne. Bardzo często: astenia, zmęczenie, ból, obrzęk. Często: gorączka. Niezbyt często: zaburzenia gojenia. Badania diagnostyczne. Bardzo często: wydłużenie odstępu QTc w zapisie EKG. Często: zwiększenie aktywności AlAT i AspAT w surowicy, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Niezbyt często: zwiększone stężenie hemoglobiny, zwiększenie aktywności amylazy w surowicy. Mediana stężenia hemoglobiny wzrastała o 0,5–1,5 g/dl względem wartości wyjściowych, zależnie od czasu ekspozycji. Inne. W monoterapii obserwowano zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS), z oczekiwaną częstością niezbyt częstą u pacjentów leczonych z powodu raka rdzeniastego tarczycy.

Dane dotyczące stosowania w ciąży ograniczone. W badaniach na samicach szczurów wykazano istotny wpływ na wszystkie etapy rozrodu, zgodny z farmakologicznym działaniem cząsteczki. Ekspozycja w ciąży niesie ryzyko uszkodzenia płodu oraz poronienia. Kontynuacja u ciężarnej dopuszczalna tylko, gdy korzyść dla matki przeważa nad ryzykiem dla dziecka. Kobiety w wieku rozrodczym oraz płodni mężczyźni muszą stosować skuteczną antykoncepcję przez cały okres leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po ostatniej dawce. Laktacja: brak danych u ludzi. U szczurów substancja i (lub) jej metabolity przenikają do mleka i są wykrywane w osoczu potomstwa karmionych samic. Karmienie piersią w trakcie terapii przeciwwskazane. Płodność: brak danych u ludzi; badania na zwierzętach wskazują na możliwe zaburzenie płodności u osobników męskich i żeńskich. Wpływ na zdolności rozrodcze u dzieci i młodzieży nieznany.

Nie prowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania zgłaszano zmęczenie oraz niewyraźne widzenie; przy wystąpieniu takich objawów należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie powolne; maksymalne stężenie w osoczu po podaniu doustnym osiągane zwykle w ciągu 4–10 h, mediana 6 h. Kumuluje się w organizmie do 8-krotności stężenia po dawkach powtarzanych, stan stacjonarny po ok. 2 miesiącach. Pokarm nie wpływa na ekspozycję. Dystrybucja: wiązanie z albuminami surowicy i kwaśną glikoproteiną alfa-1, in vitro ok. 90%; objętość dystrybucji przy dawce 300 mg u chorych na raka rdzeniastego tarczycy ok. 7450 l. Metabolizm: metabolizowany do N-tlenku wandetanibu i N-demetylowandetanibu; koniugat glukuronidu jako metabolit poboczny. N-demetylowandetanib powstaje głównie przy udziale CYP3A4, a N-tlenek wandetanibu – przez monooksygenazy zawierające flawinę (FMO1 i FMO3). Krążące stężenia metabolitów: N-demetylowandetanib 11%, N-tlenek 1,4% stężenia wandetanibu. Eliminacja: klirens ok. 13,2 l/h, okres półtrwania w osoczu ok. 19 dni. Wydalanie powolne – w ciągu 21 dni odzyskano ok. 69% dawki (44% w kale, 25% w moczu), z oczekiwanym dalszym wydalaniem po tym okresie. Zaburzenia czynności nerek: ekspozycja zwiększona odpowiednio 1,5-, 1,6- i 2-krotnie przy łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na ekspozycję; dane ograniczone (bilirubina do 1,5-krotności górnej granicy normy). Dzieci i młodzież: parametry farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży w wieku 9–17 lat zbliżone do dorosłych; dawka 100 mg/m² pc./dobę zapewnia u dzieci i młodzieży ekspozycję podobną jak 300 mg/dobę u dorosłych.