Wardenafil

Selektywny inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (PDE5); należy do inhibitorów fosfodiesterazy typu 5, stosowany w leczeniu zaburzeń erekcji. Podstawa fizjologiczna: erekcja jest procesem hemodynamicznym; podczas pobudzenia seksualnego uwalniany jest tlenek azotu, który aktywuje cyklazę guanylową, zwiększając stężenie cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP) w ciałach jamistych, co powoduje rozkurcz mięśni gładkich i większy napływ krwi do prącia. Stężenie cGMP zależy od tempa syntezy przez cyklazę guanylową oraz od tempa rozkładu przez hydrolizujące cGMP fosfodiesterazy. Mechanizm: silny i selektywny inhibitor PDE5, enzymu swoistego wobec cGMP i dominującego wśród fosfodiesteraz ciał jamistych; przez hamowanie PDE5 nasila działanie endogennego tlenku azotu i zwiększa stężenie cGMP w ciałach jamistych. Warunkiem działania jest pobudzenie seksualne. Selektywność: w warunkach in vitro hamuje PDE5 silniej niż inne fosfodiesterazy (>15-krotnie wobec PDE6, >130-krotnie wobec PDE1, >300-krotnie wobec PDE11 i ponad 1000-krotnie wobec PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 i PDE10). Działanie naczyniowe: powoduje łagodne, przemijające obniżenie ciśnienia tętniczego, na ogół bez znaczenia klinicznego; średnie maksymalne obniżenia skurczowego ciśnienia w pozycji leżącej wynosiły -6,9 mmHg (20 mg) i -4,3 mmHg (40 mg) względem placebo, co odpowiada rozkurczającemu naczynia działaniu inhibitorów PDE5 wynikającemu ze wzrostu cGMP w mięśniach gładkich naczyń.

Leczenie zaburzeń erekcji u dorosłych mężczyzn – rozumianych jako niezdolność uzyskania lub utrzymania wzwodu prącia wystarczającego do satysfakcjonującego stosunku płciowego. Warunkiem skuteczności jest stymulacja seksualna. Nie wskazany do stosowania u kobiet.

Droga podania doustna. Dorośli mężczyźni: dawka zalecana 10 mg, przyjmowana w razie potrzeby ok. 25–60 min przed aktywnością seksualną. Zależnie od skuteczności i tolerancji dawkę można zwiększyć do 20 mg lub zmniejszyć do 5 mg; dawka maksymalna 20 mg, maks. częstość – raz na dobę. Postać tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej: dawka maksymalna 10 mg/dobę. Tabletkę umieszcza się na języku, gdzie ulega szybkiemu rozpadowi, a następnie połyka; bez popijania płynem, natychmiast po wyjęciu z blistra. Postać ta nie jest biorównoważna z tabletką powlekaną. Posiłek: można przyjmować z pokarmem lub bez; początek działania może być opóźniony po posiłku wysokotłuszczowym. Podeszły wiek (>65 lat): dostosowanie dawki nie jest konieczne; zwiększenie do dawki maksymalnej 20 mg należy rozważyć uważnie w zależności od indywidualnej tolerancji. Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnym i umiarkowanym (A–B wg Childa-Pugha) rozważyć rozpoczęcie od 5 mg, następnie zwiększać zależnie od tolerancji i skuteczności. Dawka maksymalna w umiarkowanym zaburzeniu (B wg Childa-Pugha) – 10 mg. W postaci tabletek rozpadających się w jamie ustnej: nie jest wskazana jako początkowa u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A wg Childa-Pugha) – leczenie należy rozpocząć od 5 mg tabletki powlekanej. Tej postaci nie należy stosować w umiarkowanym (B) ani ciężkim (C wg Childa-Pugha) zaburzeniu czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek: w łagodnym i umiarkowanym nie ma potrzeby dostosowania dawki. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4: przy równoczesnym podaniu inhibitorów CYP3A4, takich jak erytromycyna lub klarytromycyna, dawka wardenafilu nie powinna przekraczać 5 mg. W przypadku umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A4 konieczne jest dostosowanie dawki. Dzieci i młodzież: nie jest wskazany u osób poniżej 18 lat; brak właściwego wskazania do stosowania u dzieci.

Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne stosowanie azotanów lub donorów tlenku azotu (np. azotynu amylu) w jakiejkolwiek postaci - jednoczesne stosowanie leków pobudzających cyklazę guanylową, takich jak riocyguat - jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy HIV (rytonawir, indynawir) jako bardzo silnych inhibitorów CYP3A4 - skojarzenie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol doustnie) u mężczyzn powyżej 75 lat - utrata wzroku w jednym oku wskutek nietętniczej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego (NAION), niezależnie od związku z wcześniejszym stosowaniem inhibitora PDE5 - stany, w których aktywność seksualna nie jest wskazana, np. ciężkie choroby układu krążenia – niestabilna dławica piersiowa lub ciężka niewydolność serca (klasa III/IV wg NYHA) - ciężka niewydolność wątroby (klasa C wg Childa-Pugha) - schyłkowa niewydolność nerek wymagająca dializoterapii - niedociśnienie tętnicze (ciśnienie < 90/50 mmHg) - przebyty w ciągu ostatnich 6 miesięcy udar mózgu lub zawał mięśnia sercowego - niestabilna dławica piersiowa - dziedziczne zwyrodnieniowe choroby siatkówki, takie jak barwnikowe zwyrodnienie siatkówki (retinitis pigmentosa) Ostrożnie: - zaburzony odpływ z lewej komory (zwężenie aorty, samoistny przerostowy podzastawkowy przerost aorty) z uwagi na wrażliwość na leki rozszerzające naczynia - anatomiczne zniekształcenia prącia (skrzywienie, zwłóknienie ciał jamistych, choroba Peyroniego) - stany predysponujące do priapizmu (niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, szpiczak mnogi, białaczka) - podeszły wiek (65 lat lub więcej) z uwagi na możliwą mniejszą tolerancję dawki maksymalnej 20 mg - jednoczesne stosowanie leków blokujących receptory α-adrenergiczne, ze względu na ryzyko objawowego spadku ciśnienia (dopuszczalne dopiero po ustaleniu terapii α-adrenolitykiem) - skojarzenie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (itrakonazol, ketokonazol doustnie) - jednoczesne stosowanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (erytromycyna, klarytromycyna) – możliwa konieczność modyfikacji dawki - spożywanie grejpfruta lub soku grejpfrutowego - czynniki ryzyka wydłużenia QTc – hipokaliemia, wrodzony zespół długiego QT, jednoczesne leki przeciwarytmiczne klasy IA (chinidyna, prokainamid) lub III (amiodaron, sotalol) - ciężkie reakcje skórne (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka) – konieczność natychmiastowego i trwałego odstawienia - zaburzenia widzenia, w tym centralna surowicza chorioretinopatia (CSCR) oraz NAION - zaburzenia krzepnięcia oraz czynna choroba wrzodowa żołądka (brak danych, wymagana ocena stosunku korzyści do ryzyka)

Metabolizm i inhibitory CYP3A4: wardenafil jest metabolizowany głównie w wątrobie przez izoenzym CYP3A4, z pewnym udziałem CYP3A5 i CYP2C, dlatego inhibitory tych izoenzymów zmniejszają jego klirens. Inhibitory proteazy HIV: jednoczesne podanie z indynawirem (silnym inhibitorem CYP3A4) powodowało 16-krotne zwiększenie AUC i 7-krotne zwiększenie Cmax wardenafilu. rytonawir (bardzo silny inhibitor CYP3A4, hamujący także CYP2C9) zwiększał Cmax wardenafilu 13-krotnie oraz AUC 49-krotnie i znamiennie wydłużał okres półtrwania do 25,7 godziny. Azolowe leki przeciwgrzybicze: ketokonazol (200 mg), silny inhibitor CYP3A4, zwiększał AUC wardenafilu 10-krotnie i Cmax 4-krotnie. Podobnego wzrostu stężeń w osoczu, porównywalnego do obserwowanego z ketokonazolem, można oczekiwać w przypadku itrakonazolu. Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak itrakonazol i ketokonazol podawane doustnie; skojarzenie z itrakonazolem lub ketokonazolem jest przeciwwskazane u mężczyzn w wieku powyżej 75 lat. Makrolidy: erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę), inhibitor CYP3A4, zwiększała AUC wardenafilu 4-krotnie i Cmax 3-krotnie. podobnych wartości można oczekiwać dla klarytromycyny; przy umiarkowanych inhibitorach CYP3A4, takich jak erytromycyna lub klarytromycyna, może być konieczne dostosowanie dawki wardenafilu. Brak istotnej interakcji z niespecyficznym inhibitorem cytochromu P-450: cymetydyna (400 mg dwa razy na dobę) nie wpływała na AUC ani Cmax wardenafilu. Sok grejpfrutowy: jako słaby inhibitor CYP3A4 w ścianie jelit może nieznacznie zwiększać stężenie wardenafilu w osoczu. Azotany: wardenafil 20 mg nasilał obniżenie ciśnienia tętniczego wywołane podjęzykową nitrogliceryną (0,4 mg) podaną 1 i 4 godziny po jego przyjęciu, natomiast nie obserwowano wpływu na ciśnienie, gdy nitroglicerynę podano po 24 godzinach. Ze względu na brak danych o możliwym nasilaniu hipotensyjnego działania azotanów, jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane. Nikorandyl jest połączeniem aktywatora kanału potasowego i azotanu, dlatego ze względu na zawartość azotanu może powodować poważne interakcje z wardenafilem. Leki blokujące receptory α-adrenergiczne: stosowane w monoterapii mogą powodować znaczące obniżenie ciśnienia tętniczego, zwłaszcza niedociśnienie ortostatyczne i omdlenia. W badaniach ze stopniowo zwiększanymi dawkami tamsulozyny lub terazosyny u znaczącej liczby badanych wystąpiło niedociśnienie tętnicze (niekiedy objawowe); przy terazosynie niedociśnienie występowało częściej w razie równoczesnego podania niż przy zachowaniu 6-godzinnego odstępu. Skojarzenie można rozpocząć jedynie u pacjentów z ustalonym leczeniem α-adrenolitykiem, rozpoczynając od najmniejszej dawki 5 mg; w przypadku innych α-adrenolityków należy zachować odstęp pomiędzy podaniem obu leków. Leki bez istotnej interakcji: wardenafil 20 mg nie wykazywał znaczących interakcji z warfaryną (metabolizowaną przez CYP2C9) ani z digoksyną, i nie wpływał na względną biodostępność glibenklamidu. Nifedypina: u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wardenafil 20 mg z nifedypiną o przedłużonym uwalnianiu (30 lub 60 mg) powodował dodatkowe obniżenie ciśnienia w pozycji leżącej – skurczowego o 6 mmHg i rozkurczowego o 5 mmHg – ze zwiększeniem częstości rytmu serca o 4 uderzenia na minutę. Riocyguat: w badaniach przedklinicznych i klinicznych wykazano nasilenie działania hipotensyjnego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 i riocyguatu. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym wardenafilu, jest przeciwwskazane. Kwas acetylosalicylowy: wardenafil 10 mg nie nasilał wydłużenia czasu krwawienia wywołanego kwasem acetylosalicylowym w dawce 81 mg dwa razy na dobę. Brak wpływu na farmakokinetykę wardenafilu wykazano także dla: kwasu acetylosalicylowego, inhibitorów konwertazy angiotensyny, β-adrenolityków, słabych inhibitorów CYP3A4, leków moczopędnych oraz leków przeciwcukrzycowych (pochodnych sulfonylomocznika i metforminy). Bez wpływu pozostawały również: ranitydyna, digoksyna, warfaryna, glibenklamid oraz leki zobojętniające kwas solny (wodorotlenek magnezu/glinu). Wardenafil na inne leki: brak danych dotyczących interakcji wardenafilu z niespecyficznymi inhibitorami fosfodiesterazy, takimi jak teofilina i dipirydamol.

Profil zbliżony do sildenafilu; opisywano również nadwrażliwość na światło. Działania niepożądane w badaniach klinicznych były zwykle przemijające, o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Bardzo często: ból głowy (≥10% pacjentów). Ponadto jako bardzo często: nagłe zaczerwienienie, zwłaszcza twarzy; zapalenie błony śluzowej nosa; niestrawność. Często: zawroty głowy; refluks żołądkowo-przełykowy, zapalenie żołądka, ból brzucha, żołądka i jelit, biegunka, wymioty, nudności, suchość błony śluzowej jamy ustnej; zwiększenie aktywności aminotransferaz; rumień, wysypka; ból pleców, zwiększona aktywność we krwi fosfokinazy kreatynowej, ból mięśni, zwiększona sztywność i skurcz mięśni; duszność, uczucie zatkanego nosa; nasilone erekcje; złe samopoczucie. Niezbyt często: obrzęk alergiczny i obrzęk naczynioruchowy; zaburzenia snu; senność, parestezja i zaburzenia czucia; nieprawidłowe widzenie, przekrwienie oczu, nieprawidłowe rozróżnianie barw, ból i dyskomfort oka, światłowstręt; szum w uszach, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego; kołatanie serca, tachykardia; nadciśnienie i niedociśnienie tętnicze; krwawienie z nosa; zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy; nadwrażliwość na światło; priapizm; ból w klatce piersiowej. Rzadko: reakcja alergiczna; niepokój; omdlenie, napad drgawkowy, amnezja, przemijający napad niedokrwienny; zwiększone ciśnienie śródgałkowe, nasilone łzawienie; zawał serca, tachyarytmia komorowa, dławica piersiowa; zapalenie spojówek; krwawienie z prącia, hematospermia; krwiomocz. Częstość nieznana: krwotok mózgowy; niezwiązana z zapaleniem tętnic przednia niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowego, zaburzenia widzenia, centralna surowicza chorioretinopatia (CSCR); nagła utrata słuchu; nagły zgon; zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i (lub) zespół toksycznej nekrolizy naskórka (TEN). Krwawienie z prącia, hematospermię i krwiomocz zgłaszano podczas stosowania wszystkich inhibitorów PDE5, w tym wardenafilu. Może wydłużać odstęp QT.

Nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania wardenafilu u kobiet w ciąży. Brak danych dotyczących wpływu na płodność.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem wardenafilu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ w badaniach klinicznych wardenafilu donoszono o występowaniu zawrotów głowy oraz zaburzeń widzenia, pacjenci przed rozpoczęciem prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn powinni poznać swoją reakcję na wardenafil.

Wchłanianie: po podaniu doustnym wchłania się szybko, u niektórych mężczyzn maksymalne stężenie w osoczu osiągane już po 15 minutach, a w 90% przypadków w ciągu 30–120 minut (mediana 60 minut) po przyjęciu na czczo. Średnia bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym wynosi 15%. AUC oraz Cmax zwiększają się niemal wprost proporcjonalnie do dawki w zakresie 5–20 mg. Wpływ pokarmu (tabletki powlekane): posiłek wysokotłuszczowy (57% tłuszczu) zmniejsza szybkość wchłaniania – mediana tmax rośnie o 1 godz., Cmax maleje średnio o 20%, a AUC nie zmienia się; po posiłku zawierającym 30% tłuszczu parametry wchłaniania nie zmieniają się względem podania na czczo. Postać ulegająca rozpadowi w jamie ustnej: nie jest biorównoważna z postacią tabletek powlekanych i nie powinna być stosowana jako jej równoważnik. Mediana czasu do Cmax wynosi 45–90 minut, z niewielkim opóźnieniem (rzędu 8–45 minut) względem tabletek powlekanych; AUC zwiększa się o 21–29% (pacjenci w średnim i podeszłym wieku) lub o 44% (młodzi zdrowi), na skutek miejscowego wchłaniania niewielkiej ilości leku w jamie ustnej, przy braku istotnej różnicy w Cmax względem tabletek powlekanych. Posiłek wysokotłuszczowy nie wpływa na AUC ani tmax tej postaci, natomiast Cmax maleje o 35% – może być przyjmowana z posiłkiem lub bez; popicie wodą zmniejsza AUC o 29% przy niezmienionym Cmax i skróceniu mediany tmax do 60 minut, dlatego postać ta musi być przyjmowana bez płynów. Dystrybucja: średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 208 l, co wskazuje na przenikanie do tkanek. Zarówno wardenafil, jak i główny metabolit M1 wiążą się z białkami osocza w około 95%, niezależnie od całkowitego stężenia leku. Do nasienia przenika nie więcej niż 0,00012% podanej dawki (pomiar 90 minut po przyjęciu). Metabolizm: metabolizowany głównie w wątrobie przez cytochrom P-450 – izoenzym CYP3A4, przy pewnym udziale CYP3A5 i CYP2C. Główny metabolit krążący M1 powstaje w wyniku deetylacji, jest dalej metabolizowany (okres półtrwania ok. 4 godz.), a jego część występuje w postaci glukuronidu. Metabolit czynny: M1 ma profil selektywności wobec fosfodiesteraz podobny do wardenafilu, a jego zdolność hamowania PDE5 in vitro odpowiada ok. 28% zdolności wardenafilu, co daje ok. 7% udział w całkowitej skuteczności. Okres półtrwania eliminacji M1 wynosi 3–5 godz., podobnie jak leku macierzystego. Eliminacja: klirens ogólnoustrojowy wynosi 56 l/godz., a końcowy okres półtrwania ok. 4–5 godzin. Wydalany w postaci metabolitów, głównie z kałem (ok. 91–95% dawki) i w mniejszym stopniu z moczem (ok. 2–6% dawki). Podeszły wiek: u zdrowych ochotników w podeszłym wieku (≥65 lat) klirens wątrobowy był zmniejszony w porównaniu z młodszymi (18–45 lat); u starszych mężczyzn przyjmujących tabletki powlekane AUC było większe średnio o 52%, a Cmax o 34% względem młodszych mężczyzn. Dla postaci ulegającej rozpadowi w jamie ustnej u pacjentów ≥65 lat AUC było większe o 31–39%, a Cmax o 16–21% względem chorych w wieku ≤45 lat. Nie stwierdzono kumulacji w osoczu przy podawaniu raz na dobę przez 10 dni. Klirens może być zmniejszony u osób w podeszłym wieku oraz przy zaburzeniach czynności wątroby lub ciężkiej niewydolności nerek. Zaburzenia czynności nerek: u chorych z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) farmakokinetyka była podobna jak przy prawidłowej czynności nerek. Przy klirensie kreatyniny poniżej 30 ml/min zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg, którą można zwiększać do 10 mg, a następnie do 20 mg w zależności od odpowiedzi i tolerancji. Farmakokinetyki nie badano u pacjentów wymagających dializy. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A–B wg Childa-Pugha) zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg, którą można zwiększać w zależności od odpowiedzi i tolerancji; maksymalna zalecana dawka przy umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby wynosi 10 mg, a w ciężkiej niewydolności wątroby (klasa C) lek nie był oceniany. W zaburzeniach czynności wątroby lub nerek może być konieczne zmniejszenie dawki. Glikoproteina P: danych in vitro nie pozwalają wykluczyć wpływu wardenafilu na substraty glikoproteiny P bardziej wrażliwe niż digoksyna – przykładem wysoce wrażliwego substratu jelitowej glikoproteiny P jest eteksylan dabigatranu.