Wareniklina

Selektywny częściowy agonista receptorów nikotynowych, stosowany jako środek wspomagający zaprzestanie palenia tytoniu. Wiąże się z wysokim powinowactwem i selektywnie z neuronalnymi nikotynowymi receptorami cholinergicznymi α4β2, działając jako częściowy agonista – wykazuje zarówno działanie agonistyczne, przy niższej od nikotyny skuteczności wewnętrznej, jak i antagonistyczne w obecności nikotyny. Powinowactwo i selektywność: silniej wiąże się z podtypem α4β2 receptora nikotynowego (Ki=0,15 nM) niż z innymi powszechnie występującymi receptorami nikotynowymi (α3β4 Ki=84 nM, α7 Ki=620 nM, α1βγδ Ki=3,400 nM) czy receptorami innymi niż nikotynowe i z transporterami (Ki > 1μM, z wyjątkiem receptora 5-HT3: Ki=350 nM). Mechanizm receptorowy: w badaniach elektrofizjologicznych in vitro i neurochemicznych in vivo wykazano wiązanie z receptorami α4β2, pobudzające aktywność pośredniczoną receptorowo, jednak na znacznie niższym poziomie niż nikotyna. Nikotyna współzawodniczy o to samo miejsce wiążące α4β2 nAChR, wobec którego wareniklina wykazuje większe powinowactwo; dzięki temu skutecznie blokuje zdolność nikotyny do pełnej aktywacji receptorów α4β2 oraz mezolimbicznego układu dopaminergicznego, odpowiedzialnego za zjawisko wzmocnienia i nagrody wynikające z palenia tytoniu. Efekt farmakodynamiczny: częściowe działanie agonistyczne na receptor α4β2 wywołuje efekt wystarczający do osłabienia objawów głodu nikotynowego i objawów abstynencyjnych (działanie agonistyczne), a jednocześnie zmniejsza „efekt nagrody" i „efekt wzmocnienia" powodowane przez palenie, do czego dochodzi wskutek zahamowania wiązania nikotyny przez receptory α4β2 (działanie antagonistyczne).

Odzwyczajanie od palenia tytoniu u dorosłych.

Droga podania: doustnie; tabletki połyka się w całości, popijając wodą, niezależnie od posiłków. Dorośli – schemat wstępny (tydzień zwiększania dawki): dni 1–3: 0,5 mg raz na dobę; dni 4–7: 0,5 mg dwa razy na dobę; od dnia 8 do zakończenia leczenia: 1 mg dwa razy na dobę. Po zakończeniu trwającego tydzień okresu zwiększania dawki zaleca się dawkę 1 mg dwa razy na dobę. Czas leczenia i termin zaprzestania palenia: należy wyznaczyć termin zaprzestania palenia tytoniu, a stosowanie zwykle rozpoczyna się 1–2 tygodnie przed tym terminem; leczenie trwa 12 tygodni. U pacjentów, którym udało się zaprzestać palenia w ciągu 12 tygodni, można rozważyć dodatkowe 12 tygodni leczenia w dawce 1 mg dwa razy na dobę w celu utrzymania abstynencji. Stopniowe odzwyczajanie: u osób niezdolnych lub niechcących zaprzestać palenia od razu można zastosować stopniowe odzwyczajanie – ograniczenie palenia w ciągu pierwszych 12 tygodni i zaprzestanie do końca tego okresu, z kontynuacją leczenia przez kolejne 12 tygodni, łącznie 24 tygodnie. Ponowna próba: pacjenci zmotywowani, u których poprzednie leczenie nie powiodło się lub którzy powrócili do nałogu, mogą odnieść korzyść z kolejnej próby wspomaganej warenikliną. Modyfikacje dawki: przy nietolerancji działań niepożądanych dawkę można czasowo lub na stałe zmniejszyć do 0,5 mg dwa razy na dobę. ryzyko powrotu do nałogu jest zwiększone bezpośrednio po zakończeniu leczenia, dlatego u pacjentów z dużym ryzykiem nawrotu można rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki. Pacjenci w podeszłym wieku: modyfikacja dawkowania nie jest konieczna; z uwagi na większe prawdopodobieństwo zaburzeń czynności nerek należy uwzględnić wydolność nerek. Zaburzenia czynności nerek: w zaburzeniach lekkich (klirens kreatyniny > 50 ml/min i ≤ 80 ml/min) oraz umiarkowanych (≥ 30 ml/min i ≤ 50 ml/min) modyfikacja dawkowania nie jest konieczna; w zaburzeniach umiarkowanych, przy nietolerowanych działaniach niepożądanych, dawkę można zmniejszyć do 1 mg raz na dobę.

Bezwzględne przeciwwskazania: - brak istotnych klinicznie poza nadwrażliwością na substancję czynną Ostrożnie: - napady drgawkowe w wywiadzie lub inne choroby obniżające próg drgawkowy - choroba psychiczna w wywiadzie - wcześniej istniejące choroby psychiczne, np. depresja, mogące ulec zaostrzeniu - ryzyko objawów neuropsychiatrycznych: zmiany zachowania i myślenia, lęk, psychozy, zmiany nastroju, agresja, depresja, myśli i próby samobójcze - nowe lub nasilające się zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym zawał mięśnia sercowego i udar mózgu - reakcje nadwrażliwości, w tym zagrażający życiu obrzęk naczynioruchowy z upośledzeniem czynności oddechowej - ciężkie reakcje skórne zagrażające życiu, w tym zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy - chorzy przyjmujący jednocześnie leki wymagające modyfikacji dawki po zaprzestaniu palenia (np. teofilina, warfaryna, insulina) - objawy odstawienne po zakończeniu leczenia: drażliwość, potrzeba palenia, stany depresyjne, bezsenność (do 3% pacjentów)

Metabolizm warenikliny jest nieznaczny (poniżej 10% dawki), dlatego mało prawdopodobne jest, aby substancje wpływające na cytochrom P450 zmieniały jej farmakokinetykę; nie wymaga to modyfikacji dawkowania. Sama wareniklina w małym stopniu wpływa na farmakokinetykę związków metabolizowanych głównie przez cytochrom P450. W stężeniach leczniczych nie hamuje nerkowego transportu białek, więc jest mało prawdopodobne, aby wpływała na substancje eliminowane drogą wydzielania nerkowego. Bez klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych pozostają: metformina (brak wzajemnego wpływu na farmakokinetykę); digoksyna (brak wpływu na jej farmakokinetykę w stanie stacjonarnym); warfaryna (brak wpływu na jej farmakokinetykę oraz na czas protrombinowy/INR); bupropion (brak wpływu na jego farmakokinetykę w stanie stacjonarnym). Cymetydyna: jednoczesne podanie zwiększa ekspozycję układową na wareniklinę o 29% wskutek zmniejszenia jej klirensu nerkowego. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek oraz z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami nie zaleca się modyfikacji dawki, natomiast przy ciężkich zaburzeniach czynności nerek należy unikać tego skojarzenia. Zaprzestanie palenia jako czynnik interakcyjny: samo rzucenie palenia może zmieniać farmakokinetykę warfaryny. Nikotynowa terapia zastępcza (NTZ): przy jednoczesnym stosowaniu przezskórnej NTZ i warenikliny obserwowano istotne statystycznie obniżenie średniego skurczowego ciśnienia tętniczego (średnio o 2,6 mmHg). W skojarzeniu z NTZ częściej występowały nudności, bóle głowy, wymioty, zawroty głowy, niestrawność i zmęczenie niż przy stosowaniu samej NTZ.

Najczęstszym działaniem niepożądanym są nudności; przy dawce 1 mg dwa razy na dobę występują u ok. 28,6% leczonych, pojawiają się we wczesnym okresie leczenia, mają nasilenie małe lub umiarkowane i rzadko prowadzą do przerwania leczenia. Bardzo często: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła; niezwykłe marzenia senne, bezsenność; ból głowy; nudności. Często: zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok przynosowych; zwiększenie masy ciała, zmniejszone i zwiększone łaknienie; senność, zawroty głowy, zaburzenia smaku; duszność, kaszel; refluks żołądkowo-przełykowy, wymioty, zaparcia, biegunka, rozdęcie brzucha, ból brzucha, ból zębów, niestrawność, wzdęcia, suchość w jamie ustnej; wysypka, świąd; ból stawów, ból mięśni, ból pleców; ból w klatce piersiowej, zmęczenie; nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby. Niezbyt często: zakażenia grzybicze i wirusowe; hiperglikemia; myśli samobójcze, agresja, napady paniki, zaburzenia myślenia, niepokój psychoruchowy, zmiany nastroju, depresja, lęk, omamy, wzmożenie i osłabienie libido; napad padaczkowy, drżenie, ospałość, niedoczulica; zapalenie spojówek, ból oka; szum w uszach; zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, tachykardia, kołatanie serca, przyspieszenie akcji serca; zwiększenie ciśnienia tętniczego, uderzenia gorąca. Ponadto zakażenie górnych dróg oddechowych, przekrwienie i obrzęk błony śluzowej układu oddechowego, dysfonia, alergiczny nieżyt nosa, podrażnienie gardła, przekrwienie i obrzęk błony śluzowej zatok przynosowych, zespół przewlekłego kaszlu związany z górnymi drogami oddechowymi, katar; obecność świeżej krwi w kale, zapalenie błony śluzowej żołądka, zmiany w rytmie i charakterze wypróżnień, odbijanie ze zwracaniem treści żołądkowej lub gazu, aftowe zapalenie jamy ustnej, ból dziąseł; rumień, trądzik, nadmierna potliwość, nocne poty; kurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe klatki piersiowej; częstomocz, oddawanie moczu w nocy; nadmierne krwawienie menstruacyjne; dyskomfort w klatce piersiowej, choroba grypopodobna, gorączka, osłabienie, złe samopoczucie. Rzadko: zmniejszenie liczby płytek krwi; cukrzyca, wzmożone pragnienie; psychoza, somnambulizm, zachowania anormalne, dysforia, spowolnienie procesów myślowych; incydent sercowo-naczyniowy, wzmożone napięcie mięśniowe, dyzartria, zaburzenia koordynacji, osłabione czucie smaku, zaburzenia okołodobowego rytmu snu; mroczki, przebarwienie twardówek, rozszerzenie źrenic, światłowstręt, krótkowzroczność, nadmierne łzawienie; migotanie przedsionków, obniżenie odcinka ST i zmniejszenie amplitudy załamka T w elektrokardiogramie; ból krtani, chrapanie; wymioty krwawe, oddawanie nieprawidłowego stolca, nalot na języku; ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy, obrzęk naczynioruchowy; sztywność stawów, zapalenie chrząstek żebrowych; cukromocz, wielomocz; upławy, zaburzenia funkcji seksualnych; uczucie zimna, torbiel; nieprawidłowości składu spermy, zwiększenie stężenia białka C-reaktywnego, zmniejszenie stężenia wapnia we krwi. Częstość nieznana: krótkotrwała utrata świadomości. Odnotowano objawy neuropsychiatryczne oraz zaostrzenie istniejących wcześniej zaburzeń psychicznych, w tym myśli lub zachowania samobójcze, pobudzenie, depresję i inne zmiany zachowania, wymagające monitorowania. Zawroty głowy i senność mogą upośledzać zdolność wykonywania czynności wymagających sprawności, np. prowadzenia pojazdów.

Ciąża: ograniczone dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży nie wskazują na działanie teratogenne ani szkodliwe na płód lub noworodka. W badaniach na zwierzętach obserwowano jednak szkodliwy wpływ na reprodukcję. Z ostrożności zaleca się unikanie stosowania w okresie ciąży. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy substancja przenika do mleka kobiecego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono przenikanie do mleka samic. Decyzję o kontynuacji lub przerwaniu karmienia piersią bądź o wstrzymaniu leczenia należy podjąć z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z terapii dla matki. Płodność: brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność. Standardowe badania płodności u samców i samic szczurów nie wykazały zagrożenia dla człowieka.

Wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować zawroty głowy, senność i krótkotrwałą utratę świadomości. Do czasu ustalenia wpływu na zdolność wykonywania tych czynności zaleca się powstrzymanie od prowadzenia pojazdów, obsługi skomplikowanych maszyn oraz innych potencjalnie niebezpiecznych działań.

Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego; maksymalne stężenie w osoczu osiągane w ciągu 3–4 godzin od podania doustnego, stan stacjonarny w ciągu 4 dni podawania dawek wielokrotnych, wchłanianie praktycznie całkowite, dostępność układowa wysoka. Dostępność biologiczna niezależna od obecności pokarmu i pory podania. Dystrybucja: przenika do tkanek, w tym do mózgu; średnia pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ok. 415 l. Wiązanie z białkami osocza niskie (≤20%), niezależne od wieku i wydolności nerek. U gryzoni przenika przez łożysko i do mleka. Metabolizm minimalny: ok. 92% wydalane z moczem w postaci niezmienionej, mniej niż 10% w postaci metabolitów. W moczu obecne N-karbamoiloglukuronid warenikliny i hydroksywareniklina; we krwi krążącej 91% w postaci niezmienionej, a wśród metabolitów N-karbamoiloglukuronid warenikliny i N-glukozylowareniklina. Wpływ na CYP: nie hamuje enzymów cytochromu P450 (IC50 >6400 ng/ml) – badano 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4/5. Nie indukuje 1A2 i 3A4; mało prawdopodobne, aby zmieniała farmakokinetykę związków metabolizowanych głównie przez CYP. Eliminacja: okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 24 godzin. Eliminacja nerkowa głównie drogą filtracji kłębuszkowej oraz aktywnego wydzielania cewkowego z udziałem transportera kationów organicznych OCT2. Kinetyka liniowa w dawce pojedynczej (0,1–3 mg) i po podaniu wielokrotnym (1–3 mg/dobę). Populacje szczególne: brak istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki wynikających z wieku, rasy, płci, palenia lub jednoczesnego stosowania innych leków. Niewydolność wątroby: z uwagi na brak istotnego metabolizmu wątrobowego, upośledzenie czynności wątroby nie powinno wpływać na farmakokinetykę. Zaburzenia czynności nerek: brak zmian farmakokinetyki przy lekkim upośledzeniu (klirens kreatyniny >50 i ≤80 ml/min). Przy umiarkowanym upośledzeniu (klirens ≥30 i ≤50 ml/min) ekspozycja zwiększona półtorakrotnie względem osób z prawidłową czynnością nerek (klirens >80 ml/min). W ciężkim upośledzeniu (klirens kreatyniny <30 ml/min) zaleca się dostosowanie dawki; u chorych z ciężką niewydolnością nerek rozpoczyna się od 500 µg raz na dobę, zwiększając w razie potrzeby po 3 dniach do maks. 1 mg raz na dobę (w UK) lub 500 µg dwa razy na dobę (w USA). W schyłkowej niewydolności nerek z hemodializą można podać maksymalnie 500 µg raz na dobę, o ile jest dobrze tolerowana; przy łagodniejszych zaburzeniach dostosowanie dawki nie jest konieczne.