Warfaryna

Doustny lek przeciwzakrzepowy z grupy antagonistów witaminy K, syntetyczna pochodna kumaryny. Działanie przeciwzakrzepowe polega na kompetycyjnym hamowaniu reduktazy epoksydu witaminy K oraz reduktazy witaminy K, blokując redukcję witaminy K i jej 2,3-epoksydu do formy zredukowanej KH2, która jest niezbędna do karboksylacji reszt kwasu gamma-glutaminowego w zależnych od witaminy K czynnikach krzepnięcia zespołu protrombiny (VII, IX i X), warunkującej ich aktywność koagulacyjną. Hamowaniu podlega wątrobowa, zależna od witaminy K synteza czynników krzepnięcia II (protrombiny), VII, IX i X. Wpływowi temu podlegają także naturalne, zależne od witaminy K inhibitory krzepnięcia – białko C i jego kofaktor białko S; efektem hamowania konwersji witaminy K jest wytwarzanie w wątrobie i uwalnianie częściowo karboksylowanych i dekarboksylowanych białek krzepnięcia. Działa pośrednio, dlatego nie wpływa na już istniejące skrzepy. Okres półtrwania czynników krzepnięcia waha się od 4-7 godzin dla czynnika VII do ok. 50 godzin dla czynnika II, wskutek czego nowa równowaga układu ustala się dopiero po kilku dniach; skuteczne zapobieganie zakrzepicy uzyskuje się zwykle po ok. pięciu dniach, a efekt ustępuje w ciągu 4-5 dni po odstawieniu. Ponieważ czynniki krzepnięcia mają okresy półtrwania od 6 do 60 godzin, do pojawienia się efektu potrzeba kilku godzin; działanie terapeutyczne jest zwykle widoczne po 24 godzinach, jednak szczyt działania może wystąpić dopiero po 2-3 dniach, a całkowity efekt utrzymuje się do 5 dni. Stosowana jako mieszanina racemiczna, w której izomer S jest bardziej aktywny; oba izomery R i S są metabolizowane w wątrobie, przy czym izomer S szybciej, głównie przez izoenzym cytochromu P450 CYP2C9, wykazujący polimorfizm genetyczny, natomiast w metabolizmie izomeru R uczestniczą również inne izoenzymy. Działanie może być zrównoważone przez mniejszą dawkę witaminy K, natomiast większe dawki witaminy K mogą prowadzić do trwającej ponad tydzień oporności.

Zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna – leczenie oraz zapobieganie. Wtórna prewencja po zawale mięśnia sercowego: zapobieganie ponownemu zawałowi oraz powikłaniom zakrzepowo-zatorowym (udar lub zator w krążeniu obwodowym). Zapobieganie powikłaniom zakrzepowo-zatorowym (udar lub zator w krążeniu obwodowym) w migotaniu przedsionków, w wadach zastawkowych oraz po protezowaniu zastawek serca.

Podanie doustne. Docelowy INR zależny od wskazania: w profilaktyce powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów po protezowaniu zastawek serca 2,5–3,5; w pozostałych wskazaniach 2,0–3,0. Dorośli – rozpoczęcie leczenia. Przy prawidłowej masie ciała i wyjściowym INR poniżej 1,2: 10 mg/dobę przez trzy kolejne dni, następnie dawka wg INR oznaczonego w czwartym dniu leczenia. Ambulatoryjnie, przy wrodzonym niedoborze białka C lub białka S: dawka początkowa 5 mg przez trzy kolejne dni, z kontynuacją wg INR z czwartego dnia leczenia. U osób w podeszłym wieku, drobnej budowy, z wyjściowym INR powyżej 1,2 lub z zaburzeniami bądź lekami wpływającymi na skuteczność leczenia: 5 mg przez dwa kolejne dni, następnie wg INR z trzeciego dnia leczenia. Dalsze dostosowanie wg tabeli INR. Oznaczenia INR wykonuje się codziennie do uzyskania stabilnej wartości docelowej, zwykle po 5–6 dniach od rozpoczęcia. Następnie odstępy między pomiarami wydłuża się cotygodniowo, docelowo do 4 tygodni. Przy dużych wahaniach INR, chorobie wątroby lub zaburzeniach wchłaniania witaminy K odstępy muszą być krótsze niż 4 tygodnie. Dołączenie lub odstawienie innych leków wymaga częstszej kontroli INR. W terapii długotrwałej korekty dotyczą tygodniowej dawki; po zmianie dawki kolejne INR oznacza się po 1–2 tygodniach, a potem odstępy można ponownie wydłużyć do 4 tygodni. Dzieci i młodzież. Nie zaleca się u noworodków z uwagi na ryzyko współistniejącego niedoboru witaminy K; rozpoczęcie i kontynuację leczenia prowadzi lekarz pediatra. W 1. dobie, jeśli wyjściowy INR wynosi 1,0–1,3, dawka nasycająca 0,2 mg/kg p.o., z dalszym dostosowaniem wg tabeli (okres wysycenia w dniach 2.–4. oraz okres leczenia podtrzymującego, z dawkami zależnymi od INR). Planowe leczenie chirurgiczne. INR oznacza się tydzień przed planowanym zabiegiem. Warfarynę odstawia się 1–5 dni przed zabiegiem; przy dużym ryzyku zakrzepicy profilaktycznie podskórnie heparyna niskocząsteczkowa. Okres przerwy zależny od INR: 5 dni przed zabiegiem, jeśli INR > 4,0; 3 dni, jeśli INR 3,0–4,0; 2 dni, jeśli INR 2,0–3,0. Wieczorem w dniu poprzedzającym zabieg oznacza się INR i podaje doustnie lub dożylnie 0,5–1 mg witaminy K, jeśli INR > 1,8. W dniu zabiegu rozważa się wlew heparyny niefrakcjonowanej lub profilaktyczne podanie heparyny niskocząsteczkowej. Po zabiegu podskórną heparynę niskocząsteczkową kontynuuje się przez 5–7 dni równolegle z ponownie włączoną warfaryną. Po małym zabiegu warfarynę w zwykłej dawce podtrzymującej podaje się wieczorem tego samego dnia, a po dużym zabiegu – od dnia rozpoczęcia żywienia dojelitowego. Populacje szczególne. Osoby w podeszłym wieku wymagają mniejszych dawek niż młodsi dorośli; farmakokinetyka nie zmienia się z wiekiem, a redukcja dawki wynika ze zmian farmakodynamicznych. W zaburzeniach czynności nerek, zależnie od chorób współistniejących, mogą być potrzebne mniejsze lub większe dawki. W zaburzeniach czynności wątroby mogą być potrzebne mniejsze dawki – niewydolność wątroby nasila działanie warfaryny poprzez hamowanie syntezy czynników krzepnięcia i zmniejszenie jej metabolizmu.

Bezwzględne przeciwwskazania: - pierwszy trymestr oraz ostatnie cztery tygodnie ciąży - skłonność do krwawień: choroba von Willebranda, hemofilie, małopłytkowość, zaburzenia czynności płytek - ciężka niewydolność oraz marskość wątroby - nieleczone lub niekontrolowane nadciśnienie tętnicze - świeżo przebyte krwawienie wewnątrzczaszkowe oraz stany predysponujące do niego, np. tętniaki tętnic mózgowych - skłonność do częstych upadków wynikająca ze stanu neurologicznego lub innego schorzenia - zabiegi chirurgiczne w obrębie ośrodkowego układu nerwowego lub oka - stany predysponujące do krwawień z przewodu pokarmowego lub dróg moczowych, m.in. przebyte powikłania krwotoczne z przewodu pokarmowego, zapalenie uchyłka, nowotwory w wywiadzie - infekcyjne zapalenie wsierdzia lub wysięk osierdziowy - otępienie, psychozy, alkoholizm i inne stany utrudniające przestrzeganie zaleceń i bezpieczne prowadzenie leczenia przeciwzakrzepowego - jednoczesne stosowanie dziurawca zwyczajnego - dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy Ostrożnie: - wrodzony niedobór białka C lub białka S ze względu na ryzyko martwicy kumarynowej (leczenie rozpoczynać od heparyny, dawki nasycające do 5 mg) - wiek podeszły z uwagi na spowolniony metabolizm wątrobowy i wytwarzanie czynników krzepnięcia oraz ryzyko nadmiernego działania - nadczynność tarczycy, gorączka i niewyrównana niewydolność krążenia (nasilenie działania) - niedoczynność tarczycy (osłabienie działania) - umiarkowana niewydolność wątroby (nasilenie działania) - niewydolność nerek oraz zespół nerczycowy (zmienne działanie w zależności od chorób współistniejących) - choroba nerek lub zaburzona czynność kłębuszkowa z uwagi na ryzyko ostrego uszkodzenia nerek przy nadmiernej antykoagulacji i hematurii - ryzyko kalcyfilaksji, zwłaszcza w schyłkowej niewydolności nerek dializowanej oraz przy niedoborze białka C lub S, hiperfosfatemii, hiperkalcemii, hipoalbuminemii - grupa słabo metabolizujących CYP2C9 (mniejsza dawka początkowa i podtrzymująca)

Warfaryna ma wąski zakres terapeutyczny; podczas jej stosowania z innymi produktami leczniczymi zaleca się ostrożność. Jest mieszaniną enancjomerów: R-warfaryna metabolizowana głównie przez CYP1A2 i CYP3A4, natomiast S-warfaryna głównie przez CYP2C9. Leki rywalizujące jako substraty tych cytochromów lub hamujące ich aktywność mogą zwiększać stężenie warfaryny w osoczu i wskaźnik INR, potencjalnie podnosząc ryzyko krwawienia. Odwrotnie, induktory tych szlaków mogą zmniejszać stężenie warfaryny w osoczu i INR, prowadząc do osłabienia jej skuteczności. Dla induktorów działanie może utrzymywać się przez kilka tygodni po zakończeniu leczenia. Mechanizmy interakcji: niektóre leki wpływają na wchłanianie lub krążenie jelitowo-wątrobowe warfaryny (np. cholestyramina); może dojść do indukcji (np. leki przeciwpadaczkowe lub przeciwgruźlicze) lub zahamowania (np. amiodaron, metronidazol) jej metabolizmu wątrobowego, przy czym należy uwzględnić także ustanie indukcji bądź zahamowania. Wyparcie warfaryny z wiązań z białkami osocza zwiększa jej wolną frakcję, co prowadzi do nasilonego metabolizmu i eliminacji, a więc do osłabienia działania – chyba że u pacjenta występuje niewydolność wątroby. Interakcje farmakodynamiczne: leki wpływające na płytki i hemostazę pierwotną (kwas acetylosalicylowy, klopidogrel, tyklopidyna, dipirydamol, tyrofiban, doustne leki przeciwkrzepliwe działające bezpośrednio jak dabigatran i apiksaban oraz większość NLPZ) mogą wywoływać interakcję farmakodynamiczną i predysponować do ciężkich powikłań krwotocznych. Penicyliny w dużych dawkach mają takie samo działanie na hemostazę pierwotną. Dipirydamol jest o tyle nietypowy, że może powodować krwawienie bez jakiejkolwiek zmiany wartości parametrów kontrolnych krzepnięcia, dlatego wymaga szczególnej ostrożności. Wpływ na witaminę K i czynniki krzepnięcia: steroidy anaboliczne, azapropazon, erytromycyna oraz niektóre cefalosporyny hamują zależną od witaminy K produkcję czynników krzepnięcia i zwiększają działanie warfaryny. Duża podaż witaminy K w diecie osłabia działanie warfaryny, natomiast upośledzone wchłanianie witaminy K (np. w wyniku biegunki) może je nasilać. U pacjentów z nieprawidłową podażą witaminy K w pokarmie, zależnych od witaminy K wytwarzanej przez bakterie jelitowe, wiele antybiotyków może zmniejszyć jej produkcję, nasilając działanie warfaryny. Chinina zawarta w napojach typu tonik również może zwiększać działanie warfaryny. Leki przeciwbólowe: wszystkie NLPZ należy stosować ostrożnie lub wcale u chorych na warfarynie – wiele z nich hamuje czynność płytek i działa drażniąco na przewód pokarmowy, zwiększając ryzyko krwawienia. Duże dawki kwasu acetylosalicylowego i innych salicylanów nasilają efekt hipoprotrombinemiczny warfaryny i zwykle należy ich unikać; małe dawki kwasu acetylosalicylowego mogą mieć zastosowanie u niektórych chorych, ale zwiększają ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego. Zalecanymi lekami przeciwbólowymi podczas terapii warfaryną są paracetamol lub opioidy; należy jednak pamiętać, że paracetamol nasila działanie (ujawnia się po 1–2 tygodniach ciągłego stosowania). Opioidy zwykle nie sprawiają problemów, jednak opisywano nasilenie działania przeciwkrzepliwego przy podaniu tramadolu z warfaryną, w tym 2 zgony z powodu udaru krwotocznego. Leki nasilające działanie warfaryny obejmują ponadto: dekstropropoksyfen; leki przeciwarytmiczne – amiodaron, propafenon, chinidynę; liczne antybakteryjne – amoksycylinę, azytromycynę, cefaleksynę, cefamandol, cefmenoksym, cefmetazol, cefoperazon, cefuroksym, chloramfenikol, cyprofloksacynę, klarytromycynę, klindamycynę, doksycyklinę, erytromycynę, gatyfloksacynę, grepafloksacynę, izoniazyd, latamoksef, lewofloksacynę, metronidazol, moksyfloksacynę, kwas nalidyksowy, norfloksacynę, ofloksacynę, roksytromycynę, sulfafurazol, sulfametyzol, sulfametoksazol–trimetoprim, sulfafenazol, tetracyklinę; azolowe leki przeciwgrzybicze (flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, mikonazol, także żel doustny); leki przeciwdnawe – allopurynol, sulfinpirazon; leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące – kapecytabinę, cyklofosfamid, etopozyd, fluorouracyl, flutamid, ifosfamid, leflunomid, mesnę, metotreksat, sulofenur, tamoksyfen, tegafur, inhibitory EGFR (np. gefitynib), przeciwciała monoklonalne (np. trastuzumab); leki sercowo-naczyniowe – digoksynę, metolazon, propranolol; leki żołądkowo-jelitowe – cymetydynę, inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol); leki zmniejszające stężenie lipidów – bezafibrat, klofibrat, fenofibrat, fluwastatynę, gemfibrozyl, lowastatynę, symwastatynę; witaminy A i E; a także wodzian chloralu, kodeinę, disulfiram, kwas etakrynowy, fluwoksaminę, szczepionkę przeciw grypie, interferon alfa i beta, fenytoinę, proguanil, chininę, hormony steroidowe (anaboliczne i androgenne), hormony tarczycy, troglitazon, kwas walproinowy i zafirlukast. Inhibitory proteazy (np. rytonawir, lopinawir) mogą zmieniać stężenie warfaryny w osoczu – po rozpoczęciu jednoczesnego leczenia zaleca się częstszą kontrolę INR. Leki przeciwdepresyjne z grupy SNRI (np. wenlafaksyna, duloksetyna) oraz SSRI (np. fluoksetyna, sertralina) stosowane z warfaryną mogą zwiększać ryzyko krwawienia. Warfaryna może nasilać działanie doustnych pochodnych sulfonylomocznika. Leki osłabiające działanie warfaryny: leki przeciwbakteryjne – kloksacylina, dikloksacylina, flukloksacylina, nafcylina, ryfampicyna; leki przeciwdrgawkowe – karbamazepina, fenobarbital, prymidon; leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące – azatiopryna, cyklosporyna, merkaptopuryna, mitotan; leki uspokajające, nasenne i przeciwpsychotyczne – barbiturany, chlordiazepoksyd; leki moczopędne – chlortalidon, spironolakton; oraz aminoglutetymid, cholestyramina, disopiramid, gryzeofulwina, mesalazyna, newirapina, trazodon, aprepitant, bozentan i witamina C. Preparaty ziołowe i suplementy: preparaty ziołowe mogą nasilać działanie warfaryny – np. miłorząb (Ginkgo biloba), czosnek (Allium sativum), arcydzięgiel (Angelica sinensis), papaja (Carica papaya) lub szałwia (Salvia miltiorrhiza) – albo je osłabiać, np. żeń-szeń (Panax spp.). Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) osłabia działanie warfaryny przez indukcję enzymów metabolizujących i nie powinien być z nią łączony; efekt indukcji może utrzymywać się nawet 2 tygodnie po zaprzestaniu. Sok żurawinowy i inne wyroby z żurawiny mogą nasilać działanie warfaryny, dlatego należy ich unikać podczas jej stosowania. Istnieją doniesienia, że noskapina oraz siarczan chondroityny mogą zwiększać INR. Notowano wzrost INR przy stosowaniu glukozaminy z doustnymi antagonistami witaminy K – konieczna jest ścisła kontrola przy rozpoczynaniu i kończeniu jej stosowania. Suplementy diety należy stosować ostrożnie, a spożycie pokarmów zawierających witaminę K powinno być możliwie równomierne. Palenie może zwiększać klirens warfaryny, a palacze mogą wymagać nieco wyższej dawki; zaprzestanie palenia może nasilać działanie warfaryny, dlatego konieczne jest dokładne monitorowanie INR podczas rzucania palenia.

Głównym powikłaniem jest krwawienie z niemal każdego narządu, z następowymi krwiakami oraz niedokrwistością. Często zgłaszane działania niepożądane (1–10%) podczas leczenia warfaryną dotyczą powikłań związanych z krwawieniem. Ogólny odsetek krwawień wynosi około 8% na rok dla wszystkich krwawień, składających się z mniej ciężkich krwawień (6% rocznie), ciężkich krwawień (1% rocznie) oraz krwawień śmiertelnych (0,25% rocznie). Krwawienie może wystąpić także przy terapeutycznych wartościach INR; w takich przypadkach zwykle istnieje przyczyna współistniejąca, której należy poszukiwać. Prawdopodobieństwo krwawienia zwiększa się wraz ze znaczącym zwiększeniem wskaźnika INR ponad docelowy zakres terapeutyczny. Najczęstszym czynnikiem ryzyka krwawienia wewnątrzczaszkowego jest nieleczone lub niekontrolowane nadciśnienie tętnicze. Zaburzenia naczyniowe (często): krwawienie, martwica kumarynowa, zapalenie naczyń, zespół purpurowego palucha; purpurowe przebarwienie palców stóp wynika z zatorowości cholesterolowej. Martwica skóry i tkanek miękkich to rzadkie, lecz dobrze udokumentowane działanie: początkowo zmiana rumieniowa lub krwotoczna, przechodząca w pęcherz, a następnie w martwicę zgorzelinową. Opisywano zgony. Najczęściej zajmowane są okolice o zwiększonej ilości tkanki podskórnej (pierś, udo, pośladki); mechanizm wydaje się zakrzepowy, a najbardziej narażeni są pacjenci z niedoborem białka C. Zaburzenia oddechowe: zwapnienia tchawicze. Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, wymioty, biegunka. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych oraz cholestatyczne zapalenie wątroby. Opisywano nieliczne, pojedyncze przypadki cholestatycznego uszkodzenia wątroby, ustępujące po odstawieniu. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: przemijające łysienie, wysypka oraz kalcyfilaksja. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: nefropatia związana z lekami przeciwzakrzepowymi. Zaburzenia układu rozrodczego: priapizm. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: reakcje alergiczne, objawiające się zwykle wysypką. Badania laboratoryjne: zatorowość cholesterolowa. Reakcje nadwrażliwości są skrajnie rzadkie.

Przenika przez łożysko. Przeciwwskazana w I trymestrze z uwagi na zgłaszane działanie teratogenne (płodowy zespół warfarynowy oraz wady rozwojowe OUN) po ekspozycji we wczesnym okresie ciąży. Płodowy zespół warfarynowy obejmuje: hipoplazję nosa, nakrapianie okolic nasadowych, hipoplazję kończyn, zanik nerwu wzrokowego, mikrocefalię, opóźnienie wzrostu i upośledzenie umysłowe oraz zaćmę mogącą prowadzić do częściowej lub całkowitej ślepoty. Przeciwwskazana także w ostatnich czterech tygodniach ciąży – pochodne kumaryny zwiększają ryzyko krwawienia u matki i płodu oraz umieralność płodową, zwłaszcza w okresie porodu. W miarę możliwości unikać przez cały okres ciąży. W szczególnych sytuacjach leczenie może rozważyć lekarz specjalista. Laktacja: dozwolony – nie przenika do mleka kobiecego; karmienie piersią podczas leczenia jest dozwolone.

Brak wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Warfaryna wchłania się szybko i całkowicie; wchłania się łatwo z przewodu pokarmowego, może być też wchłaniana przez skórę. Pozorna objętość dystrybucji jest względnie mała (0,14 l/kg); wiązanie z białkami osocza w dużym stopniu – 98–99%. Przenika przez łożysko, natomiast nie występuje w istotnych ilościach w mleku kobiecym. Stosowana jako mieszanina racemiczna; S-warfaryna 2–5 razy silniejsza od formy R pod względem działania przeciwzakrzepowego. Kinetyka niezależna od dawki. Metabolizm i eliminacja: niemal całkowite wydalanie po przekształceniu w nieaktywne metabolity. (R)-warfaryna metabolizowana m.in. przez CYP1A2, CYP3A4 i reduktazę karbonylową, natomiast (S)-warfaryna niemal całkowicie przy udziale polimorficznego CYP2C9. Polimorfizm CYP2C9 powoduje znaczne zróżnicowanie międzyosobnicze zdolności metabolizowania S-warfaryny – ta sama dawka może dawać istotnie różne stężenia S-warfaryny. Izomer S metabolizowany szybciej niż R; inne izoenzymy uczestniczą także w metabolizmie izomeru R. Metabolity o znikomej lub żadnej aktywności przeciwzakrzepowej wydalane z moczem po reabsorpcji z żółci. Do 90% dawki doustnej stwierdzano w moczu, głównie w postaci metabolitów. Okres półtrwania: dla R-warfaryny 37–89 godz., dla S-warfaryny 21–43 godz. Ze względu na okresy półtrwania czynników krzepnięcia (od 6 do 60 godz.) wystąpienie efektu wymaga kilku godzin; efekt terapeutyczny zwykle widoczny po 24 godz., szczyt dopiero po 2–3 dniach, a całkowity efekt może utrzymywać się przez 5 dni. Po zakończeniu leczenia stężenie protrombiny normalizuje się po ok. 4–5 dniach. Zaburzenia czynności nerek: klirens nerkowy nie wpływa na działanie przeciwzakrzepowe warfaryny, dlatego nie ma konieczności zmiany dawki początkowej. Zaburzenia czynności wątroby: mogą nasilać działanie warfaryny poprzez hamowanie syntezy czynników krzepnięcia oraz zmniejszenie metabolizmu warfaryny. Osoby w podeszłym wieku: ograniczone dane wskazują na brak zależności farmakokinetyki od wieku.