Wedolizumab

Selektywny wobec jelit lek immunosupresyjny; humanizowane przeciwciało monoklonalne z grupy przeciwciał monoklonalnych. Wiąże się swoiście z integryną α4β7, ulegającą preferencyjnej ekspresji na wychwytywanych w jelitach pomocniczych limfocytach T; poprzez to wiązanie hamuje ich przyleganie do cząsteczki adhezyjnej MAdCAM-1, natomiast nie do cząsteczki adhezyjnej VCAM-1. MAdCAM-1 ulega ekspresji głównie na komórkach śródbłonka naczyń jelita i odgrywa zasadniczą rolę w zatrzymywaniu limfocytów T w obrębie błony śluzowej przewodu pokarmowego. Nie wiąże się ani nie hamuje integryn α4β1 i αEβ7. Integryna α4β7 ulega ekspresji na populacji pomocniczych limfocytów T pamięci, które preferencyjnie migrują do przewodu pokarmowego i wywołują stan zapalny charakterystyczny dla wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i choroby Leśniowskiego-Crohna – przewlekłych chorób zapalnych przewodu pokarmowego o podłożu immunologicznym. Efektem jest zmniejszenie stanu zapalnego przewodu pokarmowego u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, chorobą Leśniowskiego-Crohna i zapaleniem zbiornika jelitowego. Mechanizm potwierdzony doświadczalnie: hamowanie interakcji integryny α4β7 z MAdCAM-1 zapobiega przenikaniu pomocniczych limfocytów T pamięci, wychwytywanych w jelitach przez śródbłonek naczyń, do tkanki miąższowej u małp naczelnych i powoduje odwracalne, 3-krotne zwiększenie liczby tych komórek we krwi obwodowej. Selektywność wobec jelit: u zdrowych ochotników oraz pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego-Crohna nie zwiększa liczby neutrofili, bazofili, eozynofili, pomocniczych limfocytów B, cytotoksycznych limfocytów T, wszystkich pomocniczych limfocytów T pamięci, monocytów ani komórek NK we krwi obwodowej; nie powoduje widocznej leukocytozy. W doświadczalnym autoimmunologicznym zapaleniu mózgu i rdzenia u małp naczelnych (model stwardnienia rozsianego) nie wpływał na nadzór immunologiczny ani odczyn zapalny w ośrodkowym układzie nerwowym. Nie wpływał na odpowiedź immunologiczną prowokowaną antygenem w skórze właściwej i mięśniach, natomiast hamował odpowiedź immunologiczną na prowokację antygenem w przewodzie pokarmowym u zdrowych ochotników. Nie wpływał na ukierunkowaną migrację limfocytów CD4+ i CD8+ do OUN, co potwierdził brak zmiany stosunku CD4+/CD8+ w płynie mózgowo-rdzeniowym. Działanie farmakodynamiczne: w dawkach dożylnych od 0,2 do 10 mg/kg obserwowano > 95% wysycenie receptorów α4β7 w subpopulacji krążących limfocytów zaangażowanych w nadzór immunologiczny na poziomie jelita. Immunogenność: mogą pojawić się przeciwciała przeciwko wedolizumabowi, w większości neutralizujące; ich tworzenie wiąże się ze zwiększeniem klirensu wedolizumabu i niższymi wskaźnikami remisji klinicznej. U osób, u których pojawiły się takie przeciwciała, zgłaszano reakcje związane z wlewem po podaniu w postaci wlewu.

Dorośli. Czynne wrzodziejące zapalenie jelita grubego o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim – u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią, utratą odpowiedzi lub nietolerancją leczenia konwencjonalnego bądź antagonistami TNFα. Choroba Leśniowskiego-Crohna o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim – przy niewystarczającej odpowiedzi, utracie odpowiedzi lub nietolerancji leczenia konwencjonalnego bądź antagonistami TNFα. Umiarkowane lub ciężkie czynne przewlekłe zapalenie zbiornika jelitowego u pacjentów po proktokolektomii z zespoleniem krętniczo-odbytowym z powodu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, u których odpowiedź na antybiotykoterapię była niewystarczająca lub została utracona.

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w rozpoznawaniu i leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, choroby Leśniowskiego-Crohna lub zapalenia zbiornika jelitowego. Podanie dożylne. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego: 300 mg we wlewie dożylnym w tygodniu 0, 2 i 6, a następnie co 8 tygodni. W razie braku widocznej korzyści terapeutycznej w ciągu 10 tygodni leczenie należy przerwać. Przy zmniejszeniu odpowiedzi korzystne może być zwiększenie częstości do 300 mg co 4 tygodnie. Choroba Leśniowskiego-Crohna: 300 mg we wlewie dożylnym w tygodniu 0, 2 i 6, a następnie co 8 tygodni. Przy braku widocznej odpowiedzi korzystne może być podanie dawki w tygodniu 10; u pacjentów reagujących na leczenie należy kontynuować podawanie co 8 tygodni, od tygodnia 14. W razie braku korzyści terapeutycznej w ciągu 14 tygodni leczenie należy przerwać. Przy zmniejszeniu odpowiedzi korzystne może być zwiększenie częstości do 300 mg co 4 tygodnie. Zapalenie zbiornika jelitowego: 300 mg we wlewie dożylnym w 0., 2. i 6. tygodniu, a następnie co 8 tygodni. Leczenie rozpoczyna się równolegle ze standardową antybiotykoterapią (np. cyprofloksacyna przez cztery tygodnie). Przerwanie leczenia należy rozważyć, jeśli do 14. tygodnia nie zaobserwowano dowodów na korzyść terapeutyczną. Wznowienie leczenia (dożylnie): w razie przerwania i konieczności wznowienia można rozważyć podawanie co 4 tygodnie. Okres przerwy w badaniach klinicznych wynosił do 1 roku; po wznowieniu ponownie uzyskano skuteczność, bez zwiększonej częstości i nasilenia działań niepożądanych lub reakcji związanych z wlewem. Brak danych dotyczących ponownego leczenia w zapaleniu zbiornika jelitowego. Podanie podskórne (leczenie podtrzymujące wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i choroby Leśniowskiego-Crohna). Po co najmniej 2 wlewach dożylnych: 108 mg we wstrzyknięciu podskórnym co 2 tygodnie. Pierwszą dawkę podskórną podaje się zamiast następnej zaplanowanej dawki dożylnej, a następnie co 2 tygodnie. Brak wystarczających danych, czy zwiększenie częstości dawkowania przynosi korzyść przy zmniejszeniu odpowiedzi na leczenie podtrzymujące podskórne. Brak danych dotyczących zmiany z postaci podskórnej na dożylną w okresie leczenia podtrzymującego. Wznowienie i pominięte dawki (podskórnie): po przerwaniu leczenia lub pominięciu dawki zaleca się jak najszybsze wstrzyknięcie kolejnej dawki podskórnej, a następnie przyjmowanie co 2 tygodnie. Okres przerwy w badaniach klinicznych wynosił do 46 tygodni; po wznowieniu ponownie uzyskano skuteczność bez dowodów zwiększonej częstości i nasilenia działań niepożądanych ani reakcji związanych z iniekcją w miejscu podania. Kortykosteroidy: u pacjentów reagujących na leczenie można zmniejszyć dawkę kortykosteroidów i (lub) je odstawić zgodnie z przyjętym standardem opieki. Szczególne grupy. Pacjenci w podeszłym wieku: nie ma konieczności dostosowania dawki; analizy farmakokinetyki populacyjnej nie wykazały zależności od wieku. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby: nie badano stosowania w tych grupach; brak zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności w wieku od 0 do 17 lat; dane nie są dostępne. Sposób podania. Postać proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji przeznaczona wyłącznie do podawania dożylnego. Podaje się we wlewie dożylnym trwającym 30 minut; pacjentów należy obserwować w trakcie i po podaniu wlewu. Roztwór do wstrzykiwań (w ampułko-strzykawce lub wstrzykiwaczu półautomatycznym) przeznaczony wyłącznie do podawania podskórnego. Po odpowiednim przeszkoleniu pacjent lub opiekun może podawać dawkę podskórną samodzielnie.

Bezwzględne przeciwwskazania: - czynne ciężkie zakażenia, m.in. sepsa, cytomegalia, listerioza oraz zakażenia oportunistyczne, w tym postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (PML) - czynna gruźlica Ostrożnie: - opanowane, przewlekłe ciężkie zakażenie lub nawracające ciężkie zakażenia w wywiadzie - zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych lub zakażeń, dla których jelito stanowi barierę obronną - utajona gruźlica wymagająca badania przesiewowego i wdrożenia leczenia przeciwgruźliczego przed rozpoczęciem terapii - ryzyko postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej wywoływanej przez wirusa Johna Cunninghama, związanej z antagonistami integryny - reakcje związane z wlewem oraz reakcje nadwrażliwości - zmiana z postaci podskórnej na dożylną (zgłaszane reakcje nadwrażliwości) - wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub choroba Leśniowskiego-Crohna ze względu na zwiększone ryzyko nowotworu złośliwego, które produkty immunomodulujące mogą dodatkowo nasilać - wcześniejsze leczenie natalizumabem lub rytuksymabem - wcześniejsza ekspozycja na natalizumab (konieczność odczekania co najmniej 12 tygodni) - jednoczesne stosowanie z biologicznymi produktami immunosupresyjnymi (niezalecane) - szczepionki zawierające żywe drobnoustroje (tylko gdy korzyści zdecydowanie przeważają nad zagrożeniem)

Nie prowadzono dedykowanych badań interakcji. Jednoczesne podawanie kortykosteroidów, immunomodulatorów (azatiopryna, 6-merkaptopuryna, metotreksat) oraz pochodnych kwasu aminosalicylowego nie wpływało w sposób istotny klinicznie na farmakokinetykę wedolizumabu. Nie oceniano wpływu wedolizumabu na farmakokinetykę równocześnie stosowanych, powszechnie używanych leków. Szczepienia: wymagana ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu szczepionek zawierających żywe drobnoustroje, zwłaszcza doustnych.

Najczęściej zgłaszane: zakażenia, m.in. zapalenie nosogardła, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, grypa i zapalenie zatok; ból głowy, nudności, gorączka, zmęczenie, kaszel, ból stawów. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze. Bardzo często: zapalenie nosogardła. Często: zapalenie płuc, zakażenie Clostridium difficile, zapalenie oskrzeli, zapalenie żołądka i jelit, zakażenie górnych dróg oddechowych, grypa, zapalenie zatok, zapalenie gardła, półpasiec. Niezbyt często: zakażenie dróg oddechowych, kandydoza sromu i pochwy, kandydoza jamy ustnej. Zaburzenia układu immunologicznego. Bardzo rzadko: reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: ból głowy. Często: parestezja. Zaburzenia oka. Niezbyt często: niewyraźne widzenie. Zaburzenia naczyniowe. Często: nadciśnienie. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia. Często: ból jamy ustnej i gardła, przekrwienie błony śluzowej nosa, kaszel. Częstość nieznana: śródmiąższowa choroba płuc. Zaburzenia żołądka i jelit. Często: ropień odbytu, szczelina odbytu, nudności, dyspepsja, zaparcia, rozdęcie jamy brzusznej, wzdęcia, hemoroidy, krwotok z odbytnicy. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych. Często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Bardzo rzadko: zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Często: wysypka, świąd, wyprysk, rumień, nocne poty, trądzik. Niezbyt często: zapalenie mieszków włosowych. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej. Bardzo często: ból stawów. Często: skurcze mięśni, ból pleców, osłabienie mięśniowe, ból w kończynie. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania. Często: gorączka, zmęczenie, reakcja związana z wlewem (astenia i uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej), reakcja w miejscu wlewu (obejmująca ból w miejscu wlewu i podrażnienie w miejscu wlewu). Przy podaniu podskórnym – często: reakcja w miejscu wstrzyknięcia. Niezbyt często: dreszcze, uczucie zimna. Reakcje związane z wlewem. Mogą przebiegać z objawami takimi jak duszność, skurcz oskrzeli, pokrzywka, uderzenia gorąca, wysypka, podwyższone ciśnienie krwi i zwiększona częstość akcji serca. Wystąpiły u 4% pacjentów (z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i chorobą Leśniowskiego-Crohna) otrzymujących wedolizumab dożylnie i 3% otrzymujących placebo. Żadne z pojedynczych zdarzeń zgłoszonych w terminologii jako reakcja związana z wlewem nie występowało z częstością ponad 1%. Większość miała nasilenie łagodne lub umiarkowane. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (postać podskórna). Obejmują ból, obrzęk, rumień lub świąd; zgłaszano u 5,1% pacjentów otrzymujących wedolizumab podskórnie. Żadna z nich nie spowodowała przerwania leczenia ani zmian schematu dawkowania; większość ustąpiła w ciągu 1–4 dni. Nie odnotowano reakcji anafilaktycznej po podskórnym podaniu wedolizumabu. Zakażenia ciężkie. W badaniach kontrolowanych i otwartych u dorosłych leczonych wedolizumabem dożylnie zgłaszano m.in. gruźlicę, sepsę (w niektórych przypadkach zakończoną zgonem), sepsę wywołaną przez Salmonella, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych spowodowane przez Listeria monocytogenes oraz zapalenie jelita grubego spowodowane przez wirusa cytomegalii. Częstość zakażeń u pacjentów z BMI 30 kg/m² pc. i powyżej była większa niż u pacjentów z BMI mniejszym niż 30 kg/m² pc. Nieco większą częstość ciężkich zakażeń zgłaszano u pacjentów wcześniej leczonych antagonistami TNFα w porównaniu z nieleczonymi.

Dane dotyczące stosowania w ciąży są ograniczone. W małym prospektywnym badaniu obserwacyjnym częstość poważnych wad wrodzonych wynosiła 7,4% u kobiet z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego-Crohna leczonych wedolizumabem wobec 5,6% u leczonych innymi lekami biologicznymi (skorygowane RR 1,07; 95% CI: 0,33–3,52). Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Z ostrożności zaleca się unikanie stosowania w ciąży, chyba że korzyści wyraźnie przeważają nad potencjalnym zagrożeniem dla matki i płodu. Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie skutecznej antykoncepcji i kontynuowanie jej przez co najmniej 18 tygodni po podaniu ostatniej dawki. Laktacja: ograniczone – stwierdzono przenikanie do mleka ludzkiego. Wpływ na organizm dziecka karmionego piersią oraz na wytwarzanie mleka pozostaje nieznany. W badaniu dotyczącym laktacji u matek z czynną postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego lub choroby Leśniowskiego-Crohna stężenie w mleku wynosiło ok. 0,4–2,2% stężenia w surowicy matki. Szacowana średnia dobowa dawka przyjmowana przez niemowlę wyniosła 0,02 mg/kg mc./dobę, co odpowiada ok. 21% średniej dawki dobowej matki skorygowanej o masę ciała. Decyzję o stosowaniu podczas karmienia piersią należy podejmować, rozważając korzyści z leczenia dla matki i potencjalne zagrożenia dla dziecka. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi; w badaniach na zwierzętach wpływu na płodność samców i samic nie oceniano formalnie.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; u niewielkiej liczby pacjentów obserwowano zawroty głowy.

Wchłanianie: przy podaniu dożylnym 300 mg we wlewie 30-minutowym w tygodniach 0 i 2 średnie minimalne stężenie w surowicy w tygodniu 6 wynosiło 27,9 µg/ml u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i 26,8 µg/ml u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna. W dawkowaniu podtrzymującym co 8 lub co 4 tygodnie średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło odpowiednio 11,2 µg/ml i 38,3 µg/ml we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego oraz 13,0 µg/ml i 34,8 µg/ml u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna. Podanie podskórne: w leczeniu podtrzymującym 108 mg co 2 tygodnie średnie minimalne stężenia w stanie stacjonarnym wynosiły 35,8 μg/ml u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i 31,4 μg/ml u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna. Biodostępność po podskórnym podaniu 108 mg w porównaniu do dożylnego podania pojedynczej dawki wynosiła około 75%. Po podaniu podskórnym mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy wynosiła 7 dni (zakres 3–14 dni), a średnie maksymalne stężenie w surowicy wynosiło 15,4 μg/ml. Dystrybucja: objętość dystrybucji około 5 litrów. Jako lecznicze przeciwciało monoklonalne nie oczekuje się jego wiązania z białkami osocza. Po podaniu dożylnym nie przekracza bariery krew-mózg; u zdrowych ochotników, którym podano dożylnie 450 mg, nie stwierdzono obecności w płynie mózgowo-rdzeniowym. Eliminacja: klirens około 0,162 litra/dobę (eliminacja liniowa), okres półtrwania w surowicy 26 dni. Dokładny szlak wydalania jest nieznany. Małe stężenie albumin, duża masa ciała oraz uprzednie leczenie lekami przeciwko TNF mogą zwiększać klirens, jednak zakres działania tych czynników nie jest uważany za klinicznie znaczący. Liniowość: farmakokinetyka liniowa przy stężeniu w surowicy przekraczającym 1 µg/ml. Szczególne grupy: wiek nie wpływa na klirens u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego-Crohna. Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ zaburzenia czynności nerek lub wątroby na farmakokinetykę.