Węglan litu

Sole litu dostarczają jonów litu, konkurujących z jonami sodu w wielu miejscach w organizmie; działanie i profil działań niepożądanych są odrębne od pozostałych leków przeciwdepresyjnych. Mechanizm nie jest w pełni poznany; przyjmuje się hamowanie transportu sodu do wnętrza neuronu, co zaburza zależne od depolaryzacji (wapniowo-zależne) uwalnianie noradrenaliny i dopaminy – ale nie serotoniny – w ośrodkowym układzie nerwowym. W pewnym stopniu hamuje także wychwyt zwrotny tych amin katecholowych. W zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych i nawracających zaburzeniach depresyjnych leczy epizod maniakalny i zapobiega mu, a także zapobiega nawrotom epizodów depresyjnych lub zmniejsza nasilenie objawów, normalizując i stabilizując nastrój. U osób zdrowych nie wywiera działania psychotropowego. Sole litu hamują ponadto działanie hormonu antydiuretycznego (wazopresyny) oraz wpływ tyreotropiny na tarczycę, co odpowiada za część objawów niepożądanych. W narządach obwodowych (nerki, tarczyca) hamują pobudzający wpływ wazopresyny (ADH) i tyreotropiny (TSH) na cyklazę adenylową.

Epizod maniakalny w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych; zapobieganie nawrotom zaburzeń afektywnych dwubiegunowych oraz zmniejszanie nasilenia i częstości kolejnych epizodów manii u chorych ze stanami maniakalnymi w wywiadzie; zapobieganie występowaniu epizodów depresji w zaburzeniach depresyjnych nawracających.

Wąski indeks terapeutyczny; dawkę indywidualną dobiera się na podstawie pomiaru stężenia litu w surowicy oraz uzyskiwanej poprawy klinicznej. Dorośli – zapobieganie nawrotom zaburzeń afektywnych: zwykle 0,5–1,25 g węglanu litu na dobę w dawkach podzielonych. Dawkę dobową zwiększa się stopniowo. Docelowe stężenie litu w surowicy 0,5–0,8 mmol/l. Ostra faza (maniakalna): 1,5–2,0 g na dobę, z docelowym stężeniem kationów litu w osoczu 0,6–1,2 mmol/l. Po ustąpieniu ostrej fazy dawkę niezwłocznie zmniejsza się. Dawka dobowa dzielona na co najmniej 3 części. Pominiętej dawki nie zastępuje się podwojeniem kolejnej. Monitorowanie: w początkowym okresie stężenie litu oznacza się co najmniej raz w tygodniu. Po osiągnięciu wymaganego stężenia kontrolę można prowadzić rzadziej – co miesiąc lub co 2 miesiące, a w okresie remisji co 2–3 miesiące. Dzieci: nie zaleca się stosowania poniżej 12. roku życia. Odstawianie: zaleca się stopniowe odstawianie (przez co najmniej 2 tygodnie), ponieważ może to opóźnić nawrót objawów choroby podstawowej. Przy pierwszych objawach toksyczności leczenie należy natychmiast przerwać.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężka niewydolność nerek - świeżo przebyty zawał mięśnia sercowego - organiczne uszkodzenia mózgu - białaczka - ciąża (działanie teratogenne w I trymestrze) - okres karmienia piersią Ostrożnie: - choroba sercowo-naczyniowa - nieleczona niedoczynność tarczycy - niewyrównane stężenie sodu wskutek odwodnienia - choroba Addisona - zmniejszona podaż soli z dietą - choroba Parkinsona - zaburzenia czynności węzła zatokowego oraz przewodnictwa zatokowo-komorowego - padaczka - łuszczyca - wrodzona nużliwość mięśni - cukrzyca - schizofrenia - rozpoznany zespół Brugadów lub zespół Brugadów w wywiadzie rodzinnym - zatrzymanie krążenia lub nagły zgon w wywiadzie rodzinnym - stan po chirurgicznym leczeniu otyłości - podeszły wiek, z uwagi na zwiększoną wrażliwość na toksyczność litu wskutek upośledzonego wydalania nerkowego - jednoczesne stosowanie terapii elektrowstrząsami, ze względu na ryzyko neurologicznych działań niepożądanych (delirium, przedłużone napady, dezorientacja) - jednoczesne stosowanie neuroleptyków, ze względu na ryzyko objawów psychicznych i neurologicznych podobnych do złośliwego zespołu neuroleptycznego, w niektórych przypadkach z nieodwracalnym uszkodzeniem mózgu - jednoczesne stosowanie leków zmieniających stężenie litu w surowicy (diuretyki, gliflozyny, inhibitory konwertazy angiotensyny) - depresja i zaburzenia afektywne dwubiegunowe, ze względu na ryzyko pogorszenia objawów oraz pojawienia się myśli i zachowań samobójczych, zwłaszcza na początku leczenia i przy zmianie dawki

Wzrost stężenia litu w surowicy z ryzykiem toksyczności: metronidazol; niesteroidowe leki przeciwzapalne (np. indometacyna, ketoprofen), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy II; inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę; antagoniści receptora angiotensyny II; leki moczopędne, zwłaszcza tiazydowe oraz amiloryd. Wśród NLPZ zwiększenie stężenia litu (niekiedy z objawami zatrucia) opisano także dla celekoksybu, diklofenaku, ibuprofenu, indometacyny, ketorolaku, kwasu mefenamowego, naproksenu, piroksykamu, rofekoksybu i kwasu tiaprofenowego; nie zwiększa go natomiast sulindak. Interakcja z tetracyklinami: toksyczność litu odnotowano w pojedynczych przypadkach przy doksycyklinie, metronidazolu, spektynomycynie i tetracyklinie, choć lit i tetracyklina bywały stosowane łącznie bez poważnych problemów. Mechanizm interakcji z lekami moczopędnymi: tiazydy powodują utratę sodu przez hamowanie wchłaniania zwrotnego w cewce dystalnej, co wtórnie nasila wchłanianie w cewce proksymalnej i często zwiększa stężenie litu; pacjenci ustabilizowani na licie, którzy rozpoczynają tiazyd, są w istotnym ryzyku toksyczności. Toksyczne stężenia mogą pojawić się w ciągu 3–5 dni od rozpoczęcia diuretyku. Diuretyki pętlowe (furosemid, bumetanid, kwas etakrynowy) rzadziej powodują retencję litu, choć konieczna jest ostrożność; amiloryd i prawdopodobnie inne diuretyki oszczędzające potas nie wpływają na wydalanie litu, natomiast acetazolamid je zwiększa. Zmniejszenie stężenia litu w surowicy: mocznik; ksantyny (aminofilina, kofeina, teofilina i inne); związki alkalizujące (np. węglan sodu); inhibitory SGLT2 (gliflozyny); leki moczopędne – inhibitory anhydrazy węglanowej. Teofilina nasila nerkowy klirens litu, zmniejszając jego stężenie; eliminacja kofeiny z diety zwiększała stężenie litu we krwi o 24%. Topiramat: obserwowano zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na lit (26% dla AUC) po dawkach topiramatu do 600 mg/dobę, notowano przypadki toksyczności litu przy łącznym podawaniu, dlatego stężenie litu należy dokładnie kontrolować. Interakcje neurotoksyczne – leki mogące nasilać objawy pozapiramidowe i wywoływać neurotoksyczność (ataksja, drżenie, hipertonia, mimowolne skurcze mięśniowe, hiperrefleksja, zaburzenia mowy, splątanie, senność, oczopląs): neuroleptyki (chloropromazyna i inne pochodne fenotiazyny, haloperidol); karbamazepina; metyldopa; selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (mogące prowadzić do zespołu serotoninowego – drżenia, zawroty głowy, pobudzenie, splątanie, biegunki); antagoniści kanału wapniowego; trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne. Skojarzenie z neuroleptykami: chloropromazyna zwiększa nerkowe wydalanie litu, przez co jej nagłe odstawienie może spowodować gwałtowny wzrost stężenia litu; z kolei lit obniża stężenie chloropromazyny, a nagłe odstawienie litu może wyzwolić toksyczność chloropromazyny. Metyldopa: objawy toksyczności litu opisywano wielokrotnie, nawet gdy stężenia w surowicy pozostawały w zakresie terapeutycznym. Karbamazepina: opisywano neurotoksyczność, a wywołana karbamazepiną niewydolność nerek prowadziła do toksycznych stężeń litu. Antagoniści wapnia: neurotoksyczność zgłaszano po dołączeniu werapamilu (przy stężeniach litu w zakresie terapeutycznym), a werapamil może też obniżać stężenie litu; neurotoksyczność opisano także przy diltiazemie. Mechanizm interakcji z inhibitorami ACE: sugeruje się, że odpowiada za nią zahamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron; wydalanie litu przez nerki zależy od filtracji kłębuszkowej i stężenia sodu w cewce proksymalnej, a oba te parametry są zmniejszane przez inhibitory ACE. Antagoniści receptora angiotensyny II: opisano przypadki zatrucia litem po dołączeniu kandesartanu, losartanu lub walsartanu, a mechanizm może być podobny jak dla inhibitorów ACE. Leki zwiotczające i nużliwość mięśni: lit może nasilać i wydłużać działanie leków zwiotczających – zarówno konkurencyjnych (np. pankuronium), jak i depolaryzujących (sukcynylocholina) – oraz w rzadkich przypadkach wyzwalać napady wrodzonej nużliwości mięśni. Interakcje z lekami przewodu pokarmowego: wodorowęglan sodu zmniejsza stężenie litu wskutek nasilonego wydalania nerkowego, a przy metoklopramidzie istnieje zwiększone ryzyko objawów pozapiramidowych i możliwość neurotoksyczności. Stosowanie cyzaprydu z litem może zwiększać ryzyko komorowych zaburzeń rytmu. Kationowymienna żywica – polistyrenosulfonian sodu – może zmniejszać wchłanianie soli litu. Stymulanty ośrodkowe: toksyczność litu opisano w ciągu kilku dni od podania mazindolu, a przy sybutraminie istnieje ryzyko toksyczności OUN wskutek synergizmu serotoninergicznego. Tramadol: ryzyko toksyczności OUN z powodu synergistycznego działania serotoninergicznego. Sumatryptan: sugerowano możliwość zwiększonej toksyczności OUN przy łącznym podaniu z litem. Wpływ na tarczycę i inne: lit nasila hamujące czynność tarczycy działanie dużych dawek jodu, a istnieją doniesienia o hamowaniu przez lit działania pochodnych amfetaminy.

Wiele działań niepożądanych litu jest zależnych od dawki, a margines pomiędzy dawką terapeutyczną a toksyczną jest wąski. Wczesne objawy obejmują nudności, biegunkę, zawroty głowy (pochodzenia błędnikowego), osłabienie mięśni oraz uczucie oszołomienia; zwykle ustępują w miarę kontynuacji leczenia. Utrzymywać się mogą jednak drobnofaliste drżenia rąk, wielomocz i wzmożone pragnienie. Przy stężeniach terapeutycznych występują też przyrost masy ciała i obrzęki (których nie należy leczyć lekami moczopędnymi). Stosunkowo częstym działaniem jest leukocytoza. Wśród skutków odległych opisano niedoczynność tarczycy i (lub) wole, rzadko nadczynność tarczycy oraz łagodne upośledzenie funkcji poznawczych i pamięci. Zaburzenia endokrynne i metaboliczne (częstość nieznana): nadczynność przytarczyc, gruczolak i przerost przytarczyc; hiperglikemia, zwiększenie masy ciała, anoreksja. Zaburzenia psychiczne (częstość nieznana): omamy, senność, zaburzenia pamięci. Zaburzenia układu nerwowego (częstość nieznana): drgawki, drżenia mięśniowe drobno- i grubofaliste, ataksja, ruchy choreoatetotyczne, zaburzenia przewodnictwa nerwowego, wzmożenie odruchów ścięgnistych, objawy pozapiramidowe, niewyraźna mowa, zawroty głowy (w tym pochodzenia błędnikowego), oczopląs, osłupienie, śpiączka, guz rzekomy mózgu, bóle głowy, zaburzenia smaku, myasthenia gravis oraz zespół nieodwracalnej neurotoksyczności wywołanej litem (SILENT). Zaburzenia oka (częstość nieznana): zaburzenia widzenia – mroczki i niewyraźne widzenie. Zaburzenia serca (częstość nieznana): arytmia, bradykardia, zaburzenia czynności węzła zatokowego, obrzęki obwodowe, zmiany EKG – odwracalne spłaszczenie i odwrócenie załamka T, ujawnienie lub nasilenie zespołu Brugadów. Zaburzenia naczyniowe (częstość nieznana): niewydolność krążenia obwodowego, niedociśnienie, objaw Raynauda. Zaburzenia żołądka i jelit (częstość nieznana): nudności, wymioty, biegunka, zapalenie błony śluzowej żołądka, ślinotok, suchość błon śluzowych jamy ustnej. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej (częstość nieznana): łysienie, trądzik, zapalenie mieszków włosowych, świąd, nasilenie łuszczycy, wysypka, owrzodzenia, nadmierne rogowacenie skóry, polekowa reakcja lichenoidalna oraz reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS). Zmiany skórne mogą pojawić się od 2–3 tygodni do 7 lub więcej lat od rozpoczęcia leczenia, przy czym wiele reakcji ujawnia się po osiągnięciu optymalnych stężeń litu w surowicy. Utrata włosów, nie zawsze nasilona, jest częstsza niż zmiany skórne; może dotyczyć około 6% pacjentów i obejmować wszystkie postacie łysienia. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe (częstość nieznana): bóle stawów i bóle mięśniowe. Opisywano także ostrą lub podostrą bolesną miopatię proksymalną z bólami mięśni, kurczami, miokymią lub osłabieniem. Zaburzenia nerek i dróg moczowych (częstość nieznana): objawy cukrzycy nerkowopochodnej, nietrzymanie moczu, a po długotrwałym leczeniu zmiany histologiczne (w tym nefropatia kanalikowo-miąższowa) oraz zaburzenia czynności nerek; u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek mikrotorbiele, gruczolak kwasochłonny nerki (onkocytoma) i rak kanalików zbiorczych nerki. Wielomocz z towarzyszącym wzmożonym pragnieniem, spowodowany polekową moczówką prostą nerkową, jest najczęstszym skutkiem działania litu na nerki. Zaburzenia układu rozrodczego (częstość nieznana): impotencja i zaburzenia seksualne. Zaburzenia ogólne (częstość nieznana): obrzęki. Efekty toksyczne: należy ich oczekiwać przy stężeniach litu w surowicy około 1,5 mmol/l, choć mogą wystąpić przy niższych. Objawy toksyczności obejmują narastającą biegunkę, wymioty, jadłowstręt, osłabienie mięśni, letarg, zawroty głowy z ataksją, brak koordynacji, szumy uszne, niewyraźne widzenie, grubofaliste drżenie kończyn i żuchwy, wzmożoną pobudliwość mięśni, ruchy choreoatetotyczne, dyzartrię i senność. Przy stężeniach powyżej 2 mmol/l występują hiperrefleksja i przeprost kończyn, omdlenia, psychoza toksyczna, drgawki, wielomocz, niewydolność nerek, zaburzenia elektrolitowe, odwodnienie, niewydolność krążenia, śpiączka, a niekiedy zgon.

Przenika przez łożysko. Przeciwwskazany w ciąży, szczególnie w I trymestrze – narażenie w tym okresie zwiększa ryzyko wad wrodzonych, zwłaszcza układu sercowo-naczyniowego. Przenika do mleka kobiecego; karmienie piersią w trakcie terapii jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko objawów zatrucia u dziecka.

Może zaburzać czynność ośrodkowego układu nerwowego – senność, zawroty głowy, omamy – co stwarza zagrożenie podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie z przewodu pokarmowego szybkie i niemal całkowite gdy przyjmowany w postaci jednej ze swoich soli; na wchłanianie wpływa postać preparatu. Dla węglanu wchłanianie powolne, trwa ok. 8 godzin, a maksymalne stężenia osiągane są po 2–4 godzinach. Dla postaci konwencjonalnych (tabletki, kapsułki, płyny) stężenia szczytowe występują między 0,5 a 3 godz. po podaniu, natomiast dla postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu są opóźnione i mogą wystąpić między 2 a 12 godz. po dawce. Dystrybucja: rozmieszczenie w całym organizmie kończy się w ciągu ok. 6–10 godz.; wyższe stężenia niż w surowicy występują w kościach, tarczycy i częściach mózgu. Objętość dystrybucji ok. 0,7 l/kg. Nie wiąże się z białkami osocza. Przenika przez łożysko i przechodzi do mleka kobiecego. Eliminacja: wydalany głównie z moczem; jedynie niewielkie ilości wykrywalne w kale, ślinie i pocie (ok. 95% z moczem, 4–5% z potem). Nie ulega metabolizmowi. Okres półtrwania: u osób z prawidłową czynnością nerek ok. 12–24 godz., wydłuża się przy pogarszającej się czynności nerek; do 36 godz. u pacjentów w podeszłym wieku i 40–50 godz. przy niewydolności nerek, stąd stan stacjonarny osiągany dopiero po 4–7 dniach; wg innych danych ok. 19 godz., z dużą zmiennością osobniczą (13–33 godz.), zależną od wieku, stanu nerek i czasu leczenia. Czynność nerek: u osób w podeszłym wieku klirens nerkowy zmniejszony, a okres półtrwania wydłużony. Należy unikać w niewydolności nerek; czynność nerek monitorować regularnie w trakcie leczenia. Szczególna ostrożność u osób w podeszłym wieku ze względu na zwiększoną podatność na toksyczność wynikającą z obniżonej czynności nerek. Gospodarka sodowa a stężenia: niedobór sodu i wody nasila zwrotne wchłanianie litu w kanalikach bliższych, wydłuża eliminację (klirens nerkowy w warunkach prawidłowych ok. 30 ml/h/kg) i zwiększa stężenia w osoczu. Odwrotnie – zwiększone stężenia sodu zmniejszają stężenie litu w surowicy. Monitorowanie i stężenia terapeutyczne: margines między stężeniem terapeutycznym a toksycznym jest wąski, dlatego niezbędna jest indywidualna titracja dawki; w praktyce próbkę krwi pobiera się 12 godz. po ostatniej dawce przy stałym schemacie dawkowania trwającym 4–7 dni. Zwykłe podtrzymujące stężenia terapeutyczne wynoszą 0,4–1 mmol/l; działanie toksyczne można spodziewać przy stężeniach powyżej 1,5 mmol/l. Wg innych danych w leczeniu manii 0,8–1,2 mmol/l, a w zapobieganiu nawrotom mniejsze: 0,5–0,8 mmol/l. Dializa: w ciężkim zatruciu hemodializa jest leczeniem z wyboru (zwłaszcza przy niewydolności nerek); skutecznie obniża stężenia litu, jednak po jej zakończeniu można spodziewać się znacznego odbicia stężeń, co może wymagać przedłużonych lub powtarzanych zabiegów. Dializa otrzewnowa jest mniej skuteczna i wskazana tylko przy braku dostępu do hemodializy; z dobrym efektem stosowano hemofiltrację.