Welagluceraza alfa

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, enzymy; kod ATC A16AB10. Enzymatyczna terapia zastępcza w chorobie Gauchera. Substancja czynna to welagluceraza alfa – glikoproteina wytwarzana metodą aktywacji genów w ludzkiej linii komórkowej. Monomer o masie ok. 63 kDa, zbudowany z 497 aminokwasów, o sekwencji identycznej z naturalnym ludzkim enzymem – glukocerebrozydazą. Wytwarzana tak, aby zawierać głównie glikany bogate w mannozę, co wspomaga internalizację enzymu przez docelowe komórki fagocytarne za pośrednictwem receptora mannozy. Mechanizm: uzupełnia niedobór lub zastępuje beta-glukocerebrozydazę – enzym katalizujący hydrolizę glukocerebrozydu do glukozy i ceramidu w lizosomie – obniżając ilość nagromadzonego glukocerebrozydu i korygując patofizjologię leżącą u podstaw choroby Gauchera. Efekt kliniczny: podwyższenie stężenia hemoglobiny i liczby płytek krwi oraz zmniejszenie objętości wątroby i śledziony u pacjentów z chorobą Gauchera typu I. Tło patofizjologiczne: choroba Gauchera to zaburzenie dziedziczone autosomalnie recesywnie, spowodowane mutacjami w genie GBA, prowadzące do niedoboru enzymu lizosomalnego – beta-glukocerebrozydazy; niedobór ten powoduje gromadzenie glukocerebrozydu głównie w makrofagach, tworząc komórki piankowate ("komórki Gauchera"). Jest to lizosomalna choroba spichrzeniowa, której objawy kliniczne odzwierciedlają obecność komórek Gauchera w wątrobie, śledzionie, szpiku kostnym, kośćcu i płucach. Nagromadzenie glukocerebrozydu w wątrobie i śledzionie prowadzi do organomegalii. Zajęcie kości powoduje anomalie i deformacje szkieletu oraz napadowe bóle kostne. Złogi w szpiku kostnym i sekwestracja śledziony prowadzą do istotnej klinicznie niedokrwistości i małopłytkowości.

Długotrwała enzymatyczna terapia zastępcza w chorobie Gauchera typu I.

Choroba Gauchera typu I: 60 j./kg mc. co dwa tygodnie. Możliwa indywidualna modyfikacja dawki w zależności od osiągnięcia i utrzymania celów terapeutycznych. W badaniach klinicznych oceniano dawki 15–60 j./kg mc. co dwa tygodnie; dawek >60 j./kg mc. nie badano. Zmiana z imiglucerazy: pacjenci z chorobą Gauchera typu I leczeni imiglucerazą mogą przejść na welaglucerazę alfa z zachowaniem tej samej dawki i częstości podawania. Podeszły wiek (≥65 lat): taka sama dawka (15–60 j./kg mc.) jak u pozostałych dorosłych. Zaburzenia czynności nerek: nie zaleca się dostosowania dawki. Zaburzenia czynności wątroby: nie zaleca się dostosowania dawki. Dzieci i młodzież: stosowana w wieku 4–17 lat; profile bezpieczeństwa i skuteczności zbliżone do dorosłych. Bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci do 4 lat nie ustalono. Sposób podania: wyłącznie w infuzji dożylnej, trwającej 60 minut; przez filtr o wielkości porów 0,2 lub 0,22 µm. Podanie w warunkach domowych przez personel medyczny lub samodzielnie (przez opiekuna lub pacjenta) można rozważyć u pacjentów, którzy otrzymali co najmniej trzy dobrze tolerowane infuzje. Podczas podawania w domu nie należy zmieniać dawki ani szybkości infuzji bez wiedzy lekarza prowadzącego. W razie reakcji anafilaktycznej lub innej ostrej reakcji infuzję natychmiast przerwać i wdrożyć odpowiednie leczenie; kolejne infuzje mogą wymagać podawania w szpitalu.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężka reakcja uczuleniowa na substancję czynną Ostrożnie: - pacjenci z wcześniejszymi objawami nadwrażliwości na welaglucerazę alfa lub inną enzymatyczną terapię zastępczą - ryzyko reakcji nadwrażliwości, w tym objawów reakcji anafilaktycznej - konieczność dostępu do zaplecza medycznego i przerwania infuzji ze względu na ryzyko reakcji anafilaktycznych lub innych ostrych reakcji - immunogenność – powstawanie przeciwciał związane z reakcjami po infuzji i alergicznymi reakcjami nadwrażliwości - ryzyko wykształcenia przeciwciał neutralizujących i braku działania

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Najpoważniejsze klinicznie są reakcje nadwrażliwości (2,1%), a najczęstsze – reakcje związane z podaniem infuzji (39,4%). Do typowych objawów reakcji infuzyjnych należą: ból głowy, zawroty głowy, obniżone ciśnienie krwi, podwyższone ciśnienie krwi, mdłości, zmęczenie/astenia oraz gorączka/podwyższona temperatura ciała. Jedynym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerwania leczenia była reakcja związana z podaniem infuzji. Bardzo często: ból głowy, zawroty głowy (zaburzenia układu nerwowego); ból brzucha/ból nadbrzusza; ból kości, ból stawów, ból pleców; reakcja związana z podaniem infuzji, astenia/zmęczenie, gorączka/podwyższona temperatura ciała. Często: reakcje nadwrażliwości (w tym alergiczne zapalenie skóry oraz reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne); częstoskurcz; duszność; nadciśnienie, obniżone ciśnienie krwi, zaczerwienienie twarzy; mdłości; wysypka, pokrzywka, świąd; uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej; wydłużony czas kaolinowo-kefalinowy (APTT) oraz obecność przeciwciał neutralizujących. Niezbyt często: niewyraźne widzenie; wymioty. Wymioty w niektórych przypadkach mogą być nasilone lub ciężkie; najczęściej występują podczas infuzji i do 24 godzin od jej zakończenia. Profil bezpieczeństwa u pacjentów w wieku 65 lat i starszych był podobny do obserwowanego u innych dorosłych. Podobnie u dzieci i młodzieży w wieku od 4 do 17 lat był podobny do profilu u dorosłych.

Dane dotyczące stosowania welaglucerazy alfa w ciąży są ograniczone lub niedostępne; w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród oraz rozwój pourodzeniowy. Zalecana ostrożność przy stosowaniu w ciąży; dla indywidualizacji terapii wskazane dokładne monitorowanie ciąży i obrazu klinicznego choroby Gauchera. U pacjentek z chorobą Gauchera możliwe okresowe nasilenie aktywności choroby w czasie ciąży i połogu. U kobiet planujących ciążę zaleca się analizę stosunku ryzyka do korzyści. Laktacja: ograniczone – brak wystarczających danych o przenikaniu welaglucerazy alfa lub jej metabolitów do mleka kobiecego. Welagluceraza to syntetyczna postać beta-glukocerebrozydazy – naturalnego składnika mleka ludzkiego; dla innych form tego enzymu wykazano bardzo niskie stężenia w mleku kobiecym. Decyzję o przerwaniu karmienia bądź leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: w badaniach na zwierzętach nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność.

Nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Farmakokinetyka liniowa (pierwszego rzędu) w zakresie dawek 15–60 j./kg mc.; Cmax i AUC wzrastają niemal proporcjonalnie do dawki w przedziale od 15 do 60 jednostek/kg mc. Wchłanianie: stężenie w surowicy narasta gwałtownie w pierwszych 20 minutach 60-minutowej infuzji, następnie osiąga poziom stały; Cmax zwykle między 40. a 60. minutą od rozpoczęcia wlewu. Dystrybucja: objętość dystrybucji w stanie równowagi ok. 10% masy ciała. Wysoki klirens z surowicy (średnio 6,7–7,6 ml/min/kg), zgodny z gwałtownym wychwytem do makrofagów poprzez receptory mannozy. Eliminacja: po zakończeniu wlewu stężenie w surowicy szybko spada według schematu jedno- lub dwufazowego; średni t1/2 od 5 do 12 minut dla dawek 15, 30, 45 i 60 jednostek/kg mc. Populacje szczególne: brak widocznych różnic parametrów farmakokinetycznych między mężczyznami a kobietami z chorobą Gauchera typu I. Klirens u pacjentów pediatrycznych (4–17 lat) mieścił się w zakresie wartości obserwowanych u dorosłych (19–62 lata).