Wemurafenib

Lek przeciwnowotworowy, inhibitor kinazy białkowej (kod ATC L01EC01); hamuje kinazę serynowo-treoninową BRAF. Mutacje genu BRAF powodują konstytutywną aktywację białek BRAF, co może prowadzić do proliferacji komórek przy nieobecności czynników wzrostu. Dane przedkliniczne z analiz biochemicznych wykazały, że w kodonie 600 może silnie hamować kinazy BRAF z aktywującymi mutacjami. Efekt hamowania potwierdzono w testach fosforylacji ERK oraz komórkowej antyproliferacji na liniach komórkowych czerniaka z mutacjami BRAF V600. IC50 hamowania proliferacji linii z mutacją V600 (V600E, V600R, V600D, V600K) mieściło się w zakresie 0,016–1,131 µM, natomiast dla linii bez mutacji BRAF (typ dziki) wynosiło 12,06 i 14,32 µM.

Monoterapia dorosłych z nieresekcyjnym lub przerzutowym czerniakiem wykazującym mutację BRAF V600.

Zalecana dawka wynosi 960 mg (4 tabletki po 240 mg) dwa razy na dobę (równowartość dobowej dawki wynoszącej 1 920 mg). Podanie doustne; tabletki należy połykać w całości i popijać wodą; nie należy ich żuć ani rozkruszać. Można przyjmować z pokarmem lub bez, jednak należy unikać stałego przyjmowania obu dziennych dawek na pusty żołądek. Rozpoczęcie leczenia poprzedza potwierdzenie za pomocą zwalidowanego testu obecności mutacji BRAF V600 w komórkach nowotworowych. Czas trwania: leczenie prowadzi się do momentu progresji nowotworu lub wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności. Pominięta dawka: można ją przyjąć do 4 godzin przed kolejną, aby zachować schemat podawania dwa razy na dobę; nie należy przyjmować obu dawek w tym samym czasie. Wymioty: nie należy przyjmować dodatkowej dawki – leczenie kontynuuje się bez modyfikacji. Modyfikacja dawki: w razie działań niepożądanych lub wydłużenia odstępu QT może być konieczne zmniejszenie dawki, chwilowe przerwanie leczenia i (lub) jego zakończenie. Nie zaleca się zmiany dawkowania na dawkę mniejszą niż 480 mg dwa razy na dobę. W przypadku wystąpienia raka kolczystokomórkowego skóry zaleca się kontynuowanie leczenia bez modyfikacji dawki. Modyfikacja wg stopnia toksyczności (CTC-AE): stopień 1. lub tolerowany stopień 2. – kontynuacja stosowania wemurafenibu dwa razy na dobę. Nietolerowany stopień 2. lub stopień 3.: pierwsze wystąpienie – przerwać leczenie do uzyskania złagodzenia objawów do stopnia 0–1, następnie wznowić w dawce 720 mg dwa razy na dobę (lub 480 mg dwa razy na dobę, jeśli dawka była już zmniejszana). Drugie wystąpienie lub utrzymywanie się po przerwaniu – przerwać do stopnia 0–1, wznowić w dawce 480 mg dwa razy na dobę (lub zakończyć leczenie, jeśli dawka była już zmniejszana do 480 mg dwa razy na dobę). Trzecie wystąpienie lub utrzymywanie się po drugim zmniejszeniu dawki – zakończyć leczenie. Stopień 4.: pierwsze wystąpienie – zakończyć leczenie lub przerwać do złagodzenia objawów do stopnia 0–1 i wznowić w dawce 480 mg dwa razy na dobę (lub zakończyć, jeśli dawka była już zmniejszana do 480 mg dwa razy na dobę); drugie wystąpienie lub utrzymywanie się po pierwszym zmniejszeniu dawki – zakończyć leczenie. Modyfikacja wg wydłużenia odstępu QT: QTc >500 ms przed leczeniem – nie zaleca się leczenia. QTc >500 ms i jednoczesne wydłużenie o ponad 60 ms względem wartości sprzed leczenia – zakończyć leczenie. Pierwsze wystąpienie QTc >500 ms z wydłużeniem <60 ms – tymczasowo przerwać leczenie aż QTc zmniejszy się poniżej 500 ms, następnie wznowić w dawce 720 mg dwa razy na dobę (lub 480 mg dwa razy na dobę, jeśli dawka była już zmniejszana). Drugie wystąpienie – tymczasowo przerwać aż QTc zmniejszy się poniżej 500 ms i wznowić w dawce 480 mg dwa razy na dobę (lub zakończyć leczenie, jeśli dawka była już zmniejszana do 480 mg dwa razy na dobę). Trzecie wystąpienie – zakończyć leczenie. Populacje szczególne: u pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki. W ciężkich zaburzeniach czynności nerek nie można wykluczyć ryzyka zwiększonego narażenia – konieczne uważne monitorowanie. W umiarkowanych do ciężkich zaburzeniach czynności wątroby możliwe zwiększone narażenie (metabolizm wątrobowy) – konieczne uważne monitorowanie. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci w wieku poniżej 18 lat – brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Bezwzględne przeciwwskazania: - czerniak bez mutacji BRAF (typ dziki) Ostrożnie: - ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie, w tym anafilaksja, zespół Stevensa-Johnsona, uogólniona wysypka, rumień lub niedociśnienie tętnicze - ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna rozpływna martwica naskórka - jednoczesna lub sekwencyjna radioterapia, ze względu na ryzyko nawrotu objawów popromiennych i zwiększonej wrażliwości, także z powikłaniami narządowymi zakończonymi zgonem - niewyrównane zaburzenia elektrolitowe, w tym stężenia magnezu - zespół wydłużonego QT - jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT - odstęp QTc powyżej 500 ms przed rozpoczęciem leczenia - zastoinowa niewydolność serca i bradyarytmia jako sercowe czynniki ryzyka wydłużenia QT - poważne reakcje oczne, w tym zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie tęczówki i niedrożność żył siatkówki - uprzednio występujące lub współistniejące nowotwory związane z mutacją RAS, ze względu na ryzyko ich progresji - uszkodzenie wątroby, w tym ciężkie - umiarkowane do ciężkiego zaburzenie czynności wątroby, z ryzykiem zwiększonego narażenia i kumulacji leku - ciężkie zaburzenie czynności nerek - toksyczne działanie na nerki, od zwiększenia stężenia kreatyniny do ostrego śródmiąższowego zapalenia nerek i ostrej martwicy cewek nerkowych - nadwrażliwość na światło i ekspozycja na światło słoneczne w trakcie leczenia - przykurcz Dupuytrena i włókniakowatość rozcięgna podeszwowego, w tym ciężkie prowadzące do niepełnosprawności - jednoczesne stosowanie leków metabolizowanych przez CYP1A2 i CYP3A4 o wąskim oknie terapeutycznym - jednoczesne stosowanie warfaryny - jednoczesne stosowanie substratów glikoproteiny P o wąskim indeksie terapeutycznym, np. digoksyny, eteksylanu dabigatranu, aliskirenu - jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4, P-gp i glukuronidacji, np. ryfampicyny, ryfabutyny, karbamazepiny, fenytoiny lub dziurawca zwyczajnego - jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4/P-gp - jednoczesne stosowanie ipilimumabu

Wemurafenib jako induktor CYP3A4 – nie zaleca się jednoczesnego stosowania z lekami metabolizowanymi przez CYP3A4 o wąskim oknie terapeutycznym; może zmniejszać ich stężenie osoczowe, a tym samym skuteczność. Możliwe osłabienie działania doustnych środków antykoncepcyjnych metabolizowanych przez CYP3A4; w badaniu obniżał AUC midazolamu średnio o 39% (maks. o 80%). Jako umiarkowany inhibitor CYP1A2 – nie zaleca się kojarzenia z lekami metabolizowanymi przez CYP1A2 o wąskim oknie terapeutycznym (agomelatyna, alosetron, duloksetyna, melatonina, ramelteon, takryna, tyzanidyna, teofilina); może zwiększać ich ekspozycję osoczową, można rozważyć redukcję dawki substratu CYP1A2. AUC kofeiny wzrastało 2,6-krotnie; tyzanidyny (2 mg) – Cmax 2,2-krotnie, AUC 4,7-krotnie. Substraty CYP2C9 – zwiększenie AUC S-warfaryny o 18%; zaleca się ostrożność i dodatkowe monitorowanie INR. Substraty CYP2C8 – wemurafenib umiarkowanie hamuje CYP2C8 in vitro; nie można wykluczyć istotnego klinicznie wpływu, kojarzenie z substratami o wąskim oknie terapeutycznym wymaga ostrożności ze względu na możliwy wzrost ich stężeń. Substraty CYP2B6 – in vitro nieznaczna indukcja CYP2B6; nie wiadomo, czy przy stężeniach osiąganych u pacjentów może obniżać stężenie leków metabolizowanych tą drogą, np. bupropionu. Transportery – wemurafenib jest inhibitorem P-gp i BCRP. Wielokrotne podanie zwiększało ekspozycję na digoksynę (substrat P-gp): AUC ok. 1,8-krotnie, Cmax ok. 1,5-krotnie. Ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu substratów P-gp (aliksiren, ambrisentan, kolchicyna, eteksylan dabigatranu, digoksyna, ewerolimus, feksofenadyna, lapatynib, marawirok, nilotynib, pozakonazol, ranolazyna, sirolimus, sitagliptyna, talinolol, topotekan), z możliwą redukcją ich dawki; dla substratów o wąskim indeksie terapeutycznym (digoksyna, eteksylan dabigatranu, aliskiren) wskazane dodatkowe monitorowanie. Wpływ na substraty BCRP nieznany, lecz nie można wykluczyć zwiększenia ekspozycji (metotreksat, mitoksantron, rozuwastatyna); wiele leków przeciwnowotworowych to substraty BCRP, stąd teoretyczne ryzyko interakcji. Wpływ leków na wemurafenib – metabolizowany przez CYP3A4 i glukuronidację, istotną drogą eliminacji jest wydalanie z żółcią; substrat P-gp i BCRP. itrakonazol (silny inhibitor CYP3A4/P-gp) zwiększał AUC wemurafenibu w stanie stacjonarnym o ok. 40%; ostrożność z silnymi inhibitorami CYP3A4, glukuronidacji i/lub białek transportujących (rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, nefazodon, atazanawir). ryfampicyna zmniejszała ekspozycję osoczową wemurafenibu o ok. 40%; należy unikać silnych induktorów P-gp, glukuronidacji i/lub CYP3A4 (ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina, dziurawiec zwyczajny), gdyż mogą powodować niepełną ekspozycję. Wpływ inhibitorów P-gp i BCRP niebędących silnymi inhibitorami CYP3A4 nie jest znany – nie można wykluczyć oddziaływania leków wpływających na P-gp (werapamil, cyklosporyna, rytonawir, chinidyna, itrakonazol) lub BCRP (cyklosporyna, gefitynib). Radioterapia – zgłaszano nasilenie toksyczności radioterapii, głównie przy dawkach ≥2 Gy/dobę (hipofrakcjonowanie). Ze względu na długi okres półtrwania – pełny efekt hamujący na inny lek może ujawnić się dopiero po ósmym dniu stosowania, a po odstawieniu może być konieczna 8-dniowa przerwa przed włączeniem kolejnego leku.

Najczęściej (>30%): bóle stawów, zmęczenie, wysypka, nadwrażliwość na światło, łysienie, nudności, biegunka, ból głowy, świąd, wymioty, brodawczak skóry i hiperkeratoza. Wśród reakcji 3. stopnia najczęściej (≥5%) występowały rak kolczystokomórkowy skóry, rogowiak kolczystokomórkowy, wysypka, ból stawów i zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGT). Nowotwory: bardzo często SCC skóry, rogowiak kolczystokomórkowy, brodawka łojotokowa, brodawka skórna; często rak podstawnokomórkowy, nowe pierwotne ognisko czerniaka; niezbyt często non-cuSCC; rzadko przewlekła białaczka mielomonocytowa, gruczolakorak trzustki. Progresja wcześniej stwierdzanej przewlekłej białaczki mielomonocytowej z mutacją NRAS oraz gruczolakoraka trzustki z mutacją KRAS. Skóra i tkanka podskórna: bardzo często reakcje nadwrażliwości, rogowacenie słoneczne, wysypka, wysypka plamkowo-grudkowa, świąd, hiperkeratoza, rumień, zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej, łysienie, sucha skóra, oparzenie słoneczne; często wysypka grudkowa, zapalenie tkanki podskórnej (w tym rumień guzowaty); niezbyt często toksyczna nekroliza naskórka, zespół Stevensa-Johnsona; rzadko reakcja polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi. Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często ból głowy, zaburzenia smaku, zawroty głowy; często porażenie VII nerwu czaszkowego, neuropatia obwodowa. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: bardzo często ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, ból mięśniowo-kostny, ból pleców; często zapalenie stawów; niezbyt często włókniakowatość rozcięgna podeszwowego, przykurcz Dupuytrena. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: bardzo często biegunka, wymioty, nudności, zaparcia; często zapalenie jamy ustnej; niezbyt często zapalenie trzustki. Zaburzenia ogólne: bardzo często zmęczenie, gorączka, obrzęki obwodowe. Zaburzenia metabolizmu: często zmniejszenie apetytu. Zaburzenia układu oddechowego: często kaszel. Zaburzenia oka: często zapalenie naczyniówki oka; niezbyt często niedrożność żyły siatkówki, zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego. Zaburzenia naczyniowe: często zapalenie naczyń. Zakażenia: często zapalenie mieszków włosowych. Zaburzenia krwi: często neutropenia, trombocytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: rzadko sarkoidoza. Zgłaszano przypadki sarkoidozy, głównie dotyczącej skóry, płuc i oczu. Zaburzenia wątroby: niezbyt często uszkodzenie wątroby. Zaburzenia nerek: rzadko ostre śródmiąższowe zapalenie nerek, ostra martwica cewek nerkowych. Badania diagnostyczne (często): zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, fosfatazy zasadowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zmniejszenie masy ciała, wydłużenie odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznym, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Urazy i powikłania po zabiegach (często): nasilenie toksyczności radioterapii. Rak kolczystokomórkowy skóry (cuSCC): częstość występowania wynosiła około 20%. Rozwijał się zazwyczaj wcześnie w przebiegu leczenia, przy medianie czasu do wystąpienia pierwszych objawów wynoszącej 7 do 8 tygodni. W przybliżeniu u 33% wystąpiło więcej niż 1 ognisko nowotworu, przy medianie czasu pomiędzy zdarzeniami wynoszącej 6 tygodni. Nasilenie toksyczności radioterapii: nawrót objawów popromiennych, popromienne uszkodzenie skóry, popromienne zapalenie płuc, popromienne zapalenie przełyku, odbytu, wątroby, pęcherza i popromienna martwica. Ciężkie reakcje nadwrażliwości: zgłaszano przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji. Mogą obejmować zespół Stevensa-Johnsona, uogólnioną wysypkę, rumień lub niedociśnienie tętnicze. Ciężkie reakcje skórne: rzadkie przypadki zespołu Stevensa-Johnsona i rozpływnej martwicy naskórka. Wydłużenie odstępu QT: wykazano wydłużenie odstępu QTc zależne od ekspozycji. Średni wpływ na długość QTc pozostawał stały po pierwszym miesiącu leczenia i wynosił 12–15 ms. Ostre uszkodzenie nerek: od podwyższenia stężenia kreatyniny do ostrego śródmiąższowego zapalenia nerek i ostrej martwicy cewek nerkowych; niektóre z nich obserwowano u odwodnionych pacjentów. Podwyższenia stężenia kreatyniny w osoczu były na ogół łagodne lub umiarkowane, a ich charakter był odwracalny. Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat): może istnieć większe prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych, w tym rozwoju cuSCC, pogorszenia apetytu oraz zaburzeń dotyczących serca. Wg płci: częściej u kobiet niż u mężczyzn zgłaszano następujące działania niepożądane stopnia 3.: wysypka, bóle stawów oraz nadwrażliwość na światło.

Brak danych o stosowaniu u kobiet ciężarnych. Brak danych dotyczących stosowania wemurafenibu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach na zwierzętach nie wykazano działania teratogennego wemurafenibu na szczurze lub królicze zarodki/płody. W badaniach na zwierzętach wykazano, że wemurafenib przekracza barierę łożyskową. Ze względu na mechanizm działania może mieć szkodliwy wpływ na płód, gdy jest podawany kobiecie w ciąży. Nie należy stosować u kobiet w ciąży, chyba że prawdopodobne korzyści dla matki przeważają nad ryzykiem dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym: skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Wemurafenib może zmniejszać skuteczność hormonalnych leków antykoncepcyjnych. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy wemurafenib przenika do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Decyzja o przerwaniu karmienia piersią lub leczenia z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność: nie przeprowadzono swoistych badań na zwierzętach oceniających wpływ na płodność; w badaniach toksyczności wielokrotnego podania u szczurów i psów nie stwierdzono histopatologicznych zmian w narządach rozrodczych samców i samic.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwe zmęczenie lub zaburzenia widzenia utrudniające prowadzenie pojazdów.

Klasa IV wg BCS – niska rozpuszczalność i przepuszczalność. Wchłanianie: biodostępność w stanie stacjonarnym od 32% do 115% (średnio 64%) w porównaniu z mikrodawką dożylną. Mediana Tmax ok. 4 godziny po podaniu pojedynczej dawki 960 mg. Znaczna zmienność międzyosobnicza; kumulacja przy wielokrotnym podawaniu dwa razy na dobę. Posiłek bogaty w tłuszcze zwiększa względną biodostępność pojedynczej dawki 960 mg – stosunek średnich geometrycznych Cmax i AUC po posiłku vs na czczo wynosi odpowiednio 2,5 oraz 4,6–5,1; mediana Tmax wydłuża się z 4 do 7,5 godziny. Ciągłe przyjmowanie na czczo może znacząco obniżyć ekspozycję w stanie stacjonarnym. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji ok. 91 l. Silne wiązanie z białkami osocza in vitro (>99%). Metabolizm: głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm in vitro jest CYP3A4. Wykrywano także metabolity sprzężone (glukuronidacja i glikozylacja). Związek macierzysty stanowił główny (95%) składnik w osoczu. Eliminacja: pozorny klirens ok. 29,3 l/dobę. Czas półtrwania w populacji ok. 51,6 godziny (zakres 5.–95. percentyla od 29,8 do 119,5 godziny). W badaniu równowagi masy odzyskano średnio 95% dawki doustnej; większość pochodnych (94%) wydalana z kałem. Populacje szczególne: Wiek: wiek nie ma statystycznie istotnego wpływu na farmakokinetykę. Płeć: u mężczyzn klirens pozorny większy o 17% i objętość dystrybucji większa o 48% niż u kobiet, jednak różnice w ekspozycji nie uzasadniają dostosowania dawki wg masy ciała ani płci. Nerki: brak wpływu łagodnej ani umiarkowanej niewydolności nerek (klirens kreatyniny >40 ml/min) na pozorny klirens. Brak danych u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Wątroba: znaczna część leku jest eliminowana przez wątrobę. Zwiększenie AspAT lub AlAT (do trzykrotności GGN) nie wpływało na pozorny klirens. Dane są niewystarczające, by określić wpływ niewydolności wątroby (metabolicznej lub wydzielniczej) na farmakokinetykę. Dzieci i młodzież: ograniczone dane od nastolatków w wieku 15–17 lat wskazują na farmakokinetykę zasadniczo podobną jak u dorosłych.