Wenlafaksyna

Pochodna fenyloetyloaminy; inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), słabo hamujący również wychwyt zwrotny dopaminy. Przeciwdepresyjne działanie wiąże się ze wzmocnieniem aktywności neuroprzekaźników w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Zarówno sama cząsteczka, jak i jej czynny metabolit O-demetylowenlafaksyna (ODV) hamują wychwyt zwrotny serotoniny i noradrenaliny. Osłabiają odpowiedź beta-adrenergiczną zarówno po dawce jednorazowej, jak i po podaniu długotrwałym; wenlafaksyna i ODV wykazują bardzo podobny całkowity wpływ na wychwyt zwrotny neuroprzekaźników oraz wiązanie z receptorami. Brak istotnego powinowactwa do receptorów: muskarynowych, cholinergicznych, H1-histaminowych i alfa-adrenergicznych (in vitro w mózgu szczura), a także opioidowych i benzodiazepinowych. Aktywność tych receptorów wiąże się z typowymi działaniami niepożądanymi leków przeciwdepresyjnych – antycholinergicznymi, uspokajającymi oraz wpływem na układ sercowo-naczyniowy. Nie hamuje monoaminooksydazy (MAO).

Epizody dużej depresji: leczenie oraz zapobieganie nawrotom. Uogólnione zaburzenia lękowe. Fobia społeczna. Napady paniki z agorafobią lub bez agorafobii.

Podanie doustne; postać o przedłużonym uwalnianiu. Duża depresja: dawka początkowa 75 mg raz na dobę; u pacjentów niereagujących na dawkę 75 mg/d korzystne może być zwiększanie aż do dawki maksymalnej 375 mg/d. Dawkę zwiększa się stopniowo w odstępach ok. 2 tygodni lub dłuższych; w klinicznie uzasadnionych przypadkach, wynikających z ciężkości objawów, w krótszych odstępach, lecz nie krótszych niż 4 dni. Uogólnione zaburzenia lękowe: dawka początkowa 75 mg raz na dobę; u niereagujących można zwiększać do dawki maksymalnej 225 mg/d. Zwiększanie stopniowe w odstępach około 2 tygodni lub dłuższych. Fobia społeczna: 75 mg raz na dobę; brak dowodów, że większe dawki przynoszą dodatkowe korzyści. U pacjentów niereagujących na dawkę początkową 75 mg/d można rozważyć zwiększenie do dawki maksymalnej 225 mg/d, stopniowo w odstępach około 2 tygodni lub dłuższych. Napady paniki (lęk napadowy): 37,5 mg/d przez 7 dni, następnie zwiększenie do 75 mg/d; u niereagujących na dawkę 75 mg/d korzystne może być zwiększenie do dawki maksymalnej 225 mg/d, stopniowo w odstępach około 2 tygodni lub dłuższych. Zasady ogólne: zwiększanie dawki tylko po ocenie klinicznej, ze względu na ryzyko objawów niepożądanych związanych z wielkością dawki; stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Leczenie zwykle kilka miesięcy lub dłużej, z regularną, indywidualną oceną. Terapia długoterminowa również w zapobieganiu nawrotom epizodów dużej depresji, zwykle w dawce takiej samej jak w leczeniu zaburzeń depresyjnych. Leki przeciwdepresyjne należy kontynuować przez co najmniej 6 miesięcy od uzyskania remisji. Podeszły wiek: brak konieczności dostosowania dawki tylko ze względu na wiek, lecz zalecana szczególna ostrożność (możliwe zaburzenia czynności nerek, zmiany wrażliwości i powinowactwa przekaźników nerwowych z wiekiem); stosować najmniejszą skuteczną dawkę i uważnie monitorować przy zwiększaniu dawki. Dzieci i młodzież: nie zalecana; badania w epizodach dużej depresji nie wykazały skuteczności, a w innych wskazaniach u pacjentów w wieku poniżej 18 lat skuteczności i bezpieczeństwa nie ustalono. Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnych i umiarkowanych rozważyć zmniejszenie dawki zwykle o 50%, z możliwym indywidualnym dostosowaniem ze względu na zmienność klirensu. W ciężkich (dane ograniczone) – ostrożność i rozważenie zmniejszenia dawki o więcej niż 50%, z oceną korzyści względem ryzyka. Zaburzenia czynności nerek: przy GFR 30–70 ml/min zmiana dawkowania nie jest konieczna, lecz zalecana ostrożność. Odstawienie: unikać nagłego odstawienia; zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki przez okres co najmniej jednego do dwóch tygodni w celu ograniczenia reakcji odstawienia. Czas i stopień redukcji zależą od dotychczasowej dawki, czasu trwania terapii i cech pacjenta; u niektórych konieczne bardzo stopniowe odstawianie przez miesiące lub dłużej. W razie nietolerowanych objawów po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia rozważyć powrót do poprzedniej dawki, a następnie bardziej stopniową redukcję. Sposób podania: przyjmowanie podczas posiłku, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia; połykać w całości, popijając płynem, nie dzielić, nie kruszyć, nie żuć ani nie rozpuszczać. Pacjentów leczonych postacią o natychmiastowym uwalnianiu można przestawić na postać o przedłużonym uwalnianiu po dobraniu dawki równoważnej (np. 37,5 mg dwa razy na dobę → 75 mg raz na dobę), z możliwym indywidualnym dostosowaniem.

Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne stosowanie z nieodwracalnymi inhibitorami MAO oraz w okresie 14 dni po ich odstawieniu; do rozpoczęcia leczenia nieodwracalnymi IMAO musi upłynąć ≥7 dni od zakończenia podawania wenlafaksyny Ostrożnie: - wiek poniżej 18 lat - wiek poniżej 25 lat ze względu na zwiększone ryzyko zachowań samobójczych - zachowania samobójcze w wywiadzie lub nasilone skłonności samobójcze - jednoczesne stosowanie z innymi lekami serotoninergicznymi z uwagi na ryzyko zespołu serotoninowego - podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe oraz ryzyko jaskry z wąskim (zamkniętym) kątem przesączania - nadciśnienie tętnicze, które przed rozpoczęciem leczenia należy opanować - choroby, które mogą się zaostrzyć wskutek wzrostu ciśnienia tętniczego, np. zaburzenia czynności serca - choroby mogące się zaostrzyć wskutek przyspieszenia akcji serca - świeży zawał mięśnia sercowego lub niestabilna choroba wieńcowa - zwiększone ryzyko ciężkich zaburzeń rytmu serca lub wydłużenia odstępu QTc - drgawki w wywiadzie - stany usposabiające do hiponatremii, w tym podeszły wiek, przyjmowanie leków moczopędnych i zmniejszona objętość krwi krążącej - predyspozycja do krwawień, w tym jednoczesne stosowanie antykoagulantów i leków przeciwpłytkowych - jednoczesne stosowanie z lekami zmniejszającymi masę ciała, w tym fenterminą - zaburzenia afektywne dwubiegunowe w wywiadzie osobniczym lub rodzinnym - zachowania agresywne w wywiadzie - cukrzyca ze względu na możliwy wpływ na kontrolę glikemii - znaczne zwężenie przewodu pokarmowego, dysfagia lub niezdolność połknięcia tabletki w całości

Inhibitory MAO: łączenie z nieodwracalnymi, nieselektywnymi IMAO jest zabronione – leczenie wenlafaksyną można rozpocząć nie wcześniej niż po 14 dniach od zakończenia terapii nieodwracalnym IMAO, a wenlafaksynę odstawia się na co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem podawania IMAO. Jednoczesne stosowanie z odwracalnymi, selektywnymi inhibitorami MAO-A (moklobemid) jest przeciwwskazane z uwagi na ryzyko zespołu serotoninowego, przy czym przerwa po zakończeniu leczenia odwracalnym IMAO przed rozpoczęciem wenlafaksyny może być krótsza niż 14 dni. Linezolid, będący słabym odwracalnym, nieselektywnym IMAO, nie powinien być podawany pacjentom leczonym wenlafaksyną. Ciężkie działania niepożądane opisywano przy rozpoczynaniu leczenia wenlafaksyną krótko po zakończeniu terapii IMAO lub odwrotnie; obejmowały one drżenia mięśni, skurcze miokloniczne, obfite pocenie, nudności, wymioty, zaczerwienienie twarzy, zawroty głowy oraz hipertermię z objawami przypominającymi złośliwy zespół neuroleptyczny, drgawki i zgon. Zespół serotoninowy: potencjalnie zagrażający życiu zespół serotoninowy może wystąpić zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami serotoninergicznymi – tryptanami, SSRI, SNRI, pochodnymi amfetaminy, litem, sybutraminą, zielem dziurawca, opioidami (buprenorfina, fentanyl i jego odpowiedniki, tramadol, dekstrometorfan, tapentadol, petydyna, metadon, pentazocyna), lekami osłabiającymi metabolizm serotoniny (IMAO, np. błękit metylenowy), prekursorami serotoniny (suplementy tryptofanu) oraz z lekami przeciwpsychotycznymi i innymi antagonistami dopaminy. Przy klinicznie uzasadnionym skojarzeniu z lekami wpływającymi na układ serotoninergiczny i (lub) dopaminergiczny zaleca się uważną obserwację pacjenta, szczególnie na początku leczenia i po zwiększeniu dawki, natomiast łączenie z prekursorami serotoniny nie jest zalecane. Jednoczesne stosowanie z litem może wywołać zespół serotoninowy. Leki wydłużające odstęp QT: jednoczesne stosowanie innych leków wydłużających QTc zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QTc i (lub) arytmii komorowych (np. typu torsade de pointes) i należy go unikać. Dotyczy to m.in. leków przeciwarytmicznych klasy Ia i III (chinidyna, amiodaron, sotalol, dofetylid), niektórych leków przeciwpsychotycznych (tiorydazyna), niektórych makrolidów (erytromycyna), niektórych leków przeciwhistaminowych oraz niektórych chinolonów (moksyfloksacyna). Substancje działające na OUN: ryzyko skojarzeń z innymi substancjami oddziałującymi na OUN nie było systematycznie oceniane, dlatego zaleca się ostrożność. Wpływ innych leków na wenlafaksynę: ketokonazol zwiększał AUC wenlafaksyny (o 70% u osób intensywnie i 21% u słabo metabolizujących z udziałem CYP2D6) oraz AUC O-demetylowenlafaksyny (odpowiednio o 33% i 23%). Inhibitory CYP3A4 (atazanawir, klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, ketokonazol, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna) mogą zwiększać stężenie wenlafaksyny i O-demetylowenlafaksyny, dlatego zaleca się ostrożność podczas takiego leczenia. Wpływ wenlafaksyny na inne leki: nie wpływa na farmakokinetykę imipraminy ani 2-hydroksyimipraminy, natomiast powoduje zależne od dawki zwiększenie AUC 2-hydroksydezypraminy 2,5–4,5-krotnie (przy dawce 75–150 mg/dobę); znaczenie kliniczne nie jest znane, a łączne stosowanie wymaga szczególnej ostrożności. W skojarzeniu z haloperydolem obserwowano zmniejszenie całkowitego klirensu doustnego o 42%, zwiększenie AUC o 70% i Cmax o 88% haloperydolu bez zmiany okresu półtrwania. Wenlafaksyna zwiększa AUC rysperydonu o 50%, nieznacznie wpływając na profil całkowitej frakcji aktywnej. Zwiększa stężenie metoprololu w osoczu o ok. 30–40% bez zmiany stężenia jego czynnego metabolitu; metoprolol nie zmienia farmakokinetyki wenlafaksyny, a skojarzenie wymaga szczególnej ostrożności. Wenlafaksyna nie wpływa na farmakokinetykę i farmakodynamikę diazepamu ani demetylodiazepamu, a diazepam nie wpływa na jej farmakokinetykę; dla innych benzodiazepin danych brak. Przy jednoczesnym podaniu z indynawirem obserwowano zmniejszenie AUC indynawiru o 28% i Cmax o 36%, przy braku wpływu indynawiru na farmakokinetykę wenlafaksyny. Wenlafaksyna stosunkowo słabo hamuje CYP2D6 i nie hamuje in vivo aktywności CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 ani CYP2C19. Po wprowadzeniu do obrotu opisywano niezamierzone ciąże u pacjentek stosujących doustną antykoncepcję w trakcie leczenia wenlafaksyną, choć nie jest jasne, czy wynikały one z interakcji lekowej; badań interakcji z antykoncepcją hormonalną nie przeprowadzono. Ryzyko krwawień: wenlafaksyna bywała wiązana z zaburzeniami krzepnięcia i innymi wpływami na krew, dlatego zaleca się ostrożność przy łączeniu z lekami wpływającymi na czynność płytek.

Brak wystarczających danych o stosowaniu w ciąży u ludzi; w badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję, a potencjalne zagrożenie dla człowieka pozostaje nieznane. Dopuszczalne w ciąży jedynie wtedy, gdy spodziewane korzyści przeważają nad ewentualnym ryzykiem. Podobnie jak inne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI, SNRI), stosowanie w ciąży lub krótko przed porodem może wywołać objawy z odstawienia u noworodków. U części noworodków narażonych w końcowym okresie III trymestru wystąpiły powikłania wymagające karmienia przez zgłębnik, wspomagania oddychania lub długotrwałej hospitalizacji, mogące pojawić się natychmiast po porodzie. Po ekspozycji na SSRI lub SNRI pod koniec ciąży u noworodków mogą wystąpić: drażliwość, drżenie, hipotonia, nieustający płacz oraz trudności ze ssaniem lub spaniem – objawy działania serotoninergicznego lub ekspozycji na produkt, obserwowane najczęściej natychmiast lub w ciągu 24 godzin po porodzie. Dane obserwacyjne wskazują na zwiększone (mniej niż dwukrotnie) ryzyko krwotoku poporodowego po narażeniu na SSRI lub SNRI w ciągu miesiąca przed porodem. Stosowanie SSRI w ciąży, zwłaszcza w późnym okresie, może zwiększać ryzyko zespołu przetrwałego nadciśnienia płucnego noworodka (PPHN); choć nie badano związku PPHN z leczeniem SNRI, ryzyka nie można wykluczyć ze względu na mechanizm działania (hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny). Laktacja: ograniczone – wenlafaksyna i jej czynny metabolit O-demetylowenlafaksyna przenikają do mleka kobiecego. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano płacz, drażliwość oraz zaburzenia rytmu snu u niemowląt karmionych piersią. Po zaprzestaniu karmienia opisywano objawy odpowiadające objawom przerwania leczenia. Ryzyka działań niepożądanych u dziecka karmionego piersią nie można wykluczyć, dlatego decyzję o kontynuacji lub przerwaniu karmienia albo leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność: zmniejszenie płodności obserwowano w badaniu, w którym szczury obu płci poddano działaniu O-demetylowenlafaksyny – znaczenie tej obserwacji dla ludzi nie jest znane.

Jako substancja o działaniu psychoaktywnym może zaburzać zdolność oceny, myślenie i zdolności psychomotoryczne; pacjentów przyjmujących wenlafaksynę należy poinformować o możliwości zaburzeń zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego; co najmniej 92% pojedynczej dawki doustnej postaci o natychmiastowym uwalnianiu ulega wchłonięciu, a całkowita biodostępność wynosi 40–45% w zależności od metabolizmu ogólnoustrojowego. Pokarm nie wpływa na biodostępność wenlafaksyny ani ODV. Kinetyka: liniowa w zakresie dawek od 75 mg do 450 mg na dobę. Po podaniu postaci o natychmiastowym uwalnianiu maksymalne stężenia w osoczu wenlafaksyny i ODV występują odpowiednio w ciągu 2 i 3 godz., a po podaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu – odpowiednio w ciągu 5,5 i 9 godz. Postać o przedłużonym uwalnianiu wchłania się wolniej, ale stopień wchłaniania jest taki sam jak w postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Stan stacjonarny osiągany w ciągu 3 dni wielokrotnego podawania doustnego. Dystrybucja: w minimalnym stopniu wiązana z białkami osocza – wenlafaksyna w 27%, ODV w 30%. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 4,4±1,6 l/kg. Metabolizm: podlega w znacznym stopniu efektowi pierwszego przejścia w wątrobie. Intensywnie metabolizowana, głównie do czynnego metabolitu O-demetylowenlafaksyny (ODV). Przekształcenie do głównego czynnego metabolitu ODV zachodzi przy udziale CYP2D6. Do ubocznego, mniej czynnego metabolitu N-demetylowenlafaksyny – przy udziale CYP3A4. Sama jest słabym inhibitorem CYP2D6; nie hamuje CYP1A2, CYP2C9 ani CYP3A4. U osób o powolnym metabolizmie CYP2D6 stężenia wenlafaksyny w osoczu są wyższe, jednak całkowita wartość AUC dla wenlafaksyny i ODV jest podobna w obu grupach, dlatego stosuje się ten sam schemat leczenia. Okres półtrwania: wenlafaksyny ok. 5±2 godz., ODV ok. 11±2 godz. Wydalanie: głównie przez nerki – ok. 87% dawki wydala się z moczem w ciągu 48 godz., w postaci niezmienionej (5%), niesprzężonej ODV (29%), sprzężonej ODV (26%) oraz innych ubocznych nieaktywnych metabolitów (27%). Średni klirens osoczowy w stanie stacjonarnym: wenlafaksyny 1,3±0,6 l/h/kg, ODV 0,4±0,2 l/h/kg. Wiek i płeć: nie odgrywają istotnej roli w farmakokinetyce wenlafaksyny i ODV. Zaburzenia czynności wątroby: w klasie A i B wg Child-Pugh (łagodne i umiarkowane zaburzenia) okresy półtrwania wenlafaksyny i ODV są wydłużone, a po podaniu doustnym klirens obu związków zmniejszony, z dużą zmiennością osobniczą. Dane dotyczące ciężkich zaburzeń czynności wątroby są ograniczone. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów dializowanych okres półtrwania wenlafaksyny w fazie eliminacji wydłużony o ok. 180%, a klirens zmniejszony o ok. 57%; dla ODV odpowiednio wydłużony o ok. 142% i zmniejszony o ok. 56%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz wymagających hemodializy konieczna jest zmiana dawkowania.