Werteporfina

Fotouczulacz stosowany w terapii fotodynamicznej; produkt leczniczy okulistyczny z grupy środków antyneowaskularyzacyjnych. Werteporfina, nazywana także monokwasami pochodnymi benzoporfiryny (BPD-MA), stanowi mieszaninę równie aktywnych izomerów w stosunku 1:1. W zalecanej dawce klinicznej nie wykazuje cytotoksyczności; związki cytotoksyczne powstają dopiero po aktywacji światłem w obecności tlenu. Energia zaabsorbowana przez porfirynę zostaje przeniesiona na tlen, z wytworzeniem nietrwałego, wysoce reaktywnego tlenu atomowego, który uszkadza struktury biologiczne w obszarze dyfuzji, prowadząc do miejscowego zamknięcia naczyń, uszkodzenia komórek, a w pewnych warunkach do ich śmierci. Po podaniu dożylnym gromadzi się preferencyjnie w komórkach śródbłonka aktywnie rosnących naczyń, w tym w naczyniówce; aktywacja światłem laserowym powoduje miejscowe zamknięcie naczyń, hamując neowaskularyzację i ograniczając pogorszenie ostrości wzroku. Selektywność terapii opiera się na zlokalizowanej ekspozycji na światło oraz wybiórczym, szybkim wychwycie i retencji werteporfiny przez szybko dzielące się komórki, w tym komórki śródbłonka nowotworzących się naczyń naczyniówki.

Wysiękowa (mokra) postać zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem (AMD) z dominująco klasyczną poddołkową neowaskularyzacją podsiatkówkową (CNV) u dorosłych; poddołkowa neowaskularyzacja podsiatkówkowa w przebiegu patologicznej krótkowzroczności u dorosłych.

Wyłącznie do infuzji dożylnej. Terapia fotodynamiczna (PDT) – dwuetapowa. Pierwszym etapem jest 10-minutowa infuzja dożylna w dawce 6 mg/m2 powierzchni ciała, rozcieńczonego w 30 ml roztworu do infuzji. Drugim etapem jest aktywacja światłem dokładnie w 15 minut od rozpoczęcia infuzji. Aktywacja światłem: laser diodowy wytwarzający światło czerwone bez oddziaływania termicznego (długość fali 689 nm ± 3 nm). Przy zalecanym natężeniu światła 600 mW/cm2 wymagana dawka światła 50 J/cm2 jest dostarczana w ciągu 83 sekund. Kontrola i powtórki: co 3 miesiące badania kontrolne; w przypadku nawrotów przecieku z nowoutworzonych naczyń naczyniówki leczenie można powtarzać do 4 razy w roku. Drugie oko: brak danych o jednoczesnym leczeniu obu oczu, jednak jeśli leczenie drugiego oka jest konieczne, aktywacja światłem laserowym powinna być stosowana w drugim oku natychmiast po jej zastosowaniu w pierwszym oku, ale nie później niż 20 minut od rozpoczęcia infuzji. Ognisko leczenia: największy wymiar liniowy zmiany o charakterze neowaskularyzacji podsiatkówkowej określa się za pomocą angiografii fluoresceinowej i fotografii dna oka. Ognisko leczenia powinno obejmować wszystkie zmiany o charakterze neowaskularyzacji, krew i (lub) zablokowaną fluorescencję; dla zmian o słabo zaznaczonych granicach dodaje się 500 μm marginesu wokół widocznej zmiany. W kierunku donosowym ognisko musi być oddalone o co najmniej 200 μm od krawędzi skroniowej tarczy nerwu wzrokowego. Maksymalna wielkość ogniska w pierwszym cyklu leczenia wynosiła 6 400 μm; przy zmianach większych światło stosuje się na możliwie największy obszar czynnej zmiany. Szczególne grupy: ostrożnie w umiarkowanej niewydolności wątroby lub niedrożności dróg żółciowych (brak doświadczenia; werteporfina wydalana głównie przez drogi żółciowe, możliwe zwiększenie ekspozycji). W łagodnych zaburzeniach czynności wątroby ekspozycja nie jest znacząco zwiększona i nie wymaga dostosowania dawki. W niewydolności nerek nie badano, jednak właściwości farmakologiczne nie wskazują na potrzebę dostosowania dawki. Dorośli, w tym osoby w podeszłym wieku (≥65 lat). U dzieci i młodzieży bezpieczeństwa i skuteczności nie określono; nie jest wskazany w tej grupie.

Bezwzględne przeciwwskazania: - porfiria - ciężkie zaburzenia czynności wątroby Ostrożnie: - umiarkowane zaburzenia czynności wątroby lub niedrożność dróg żółciowych, z uwagi na możliwe zwiększenie ekspozycji na werteporfinę wydalaną głównie przez drogi żółciowe - nadwrażliwość na światło utrzymująca się przez 48 godzin po infuzji, z koniecznością unikania ekspozycji nieosłoniętej skóry i oczu na światło słoneczne lub silne światło sztuczne - znaczne pogorszenie widzenia (o 4 lub więcej linii) w ciągu tygodnia od pierwszej kuracji – brak ponownego zastosowania do czasu poprawy widzenia - ryzyko wynaczynienia roztworu do infuzji, mogącego wywołać silny ból, zapalenie, obrzęk, pęcherze, zmianę barwy tkanek, a nawet miejscową martwicę skóry - reakcje wazowagalne i nadwrażliwości związane z infuzją, z objawami ogólnymi (omdlenie, zawroty głowy, duszność, zmiany ciśnienia i częstości akcji serca), rzadko ciężkie z drgawkami - ryzyko reakcji anafilaktycznych, wymagających natychmiastowego przerwania infuzji - stosowanie w znieczuleniu ogólnym, wobec braku danych klinicznych

Jednoczesne stosowanie innych substancji uwrażliwiających na światło może zwiększać ryzyko reakcji nadwrażliwości na światło; dotyczy to m.in. tetracyklin, sulfonamidów, pochodnych fenotiazyny, sulfonylomocznika, leków przeciwcukrzycowych, tiazydowych leków moczopędnych oraz gryzeofulwiny. Zaleca się ostrożność przy łączeniu z innymi produktami uwrażliwiającymi na światło. Substancje wywołujące zmiany w śródbłonku naczyń – blokery kanału wapniowego, polimyksyna B oraz radioterapia – teoretycznie mogą zwiększać wychwyt werteporfiny do tkanek podczas jednoczesnego stosowania. Wg danych teoretycznych antyoksydanty (np. beta-karoten) oraz zmiatacze wolnych rodników (np. dimetylosulfotlenek (DMSO), mrówczan, mannitol lub alkohol) mogłyby tłumić aktywność rodników tlenowych generowanych przez werteporfinę, osłabiając jej działanie. Ponieważ okluzja naczyń stanowi główny mechanizm działania, istnieje teoretyczna możliwość, że leki rozszerzające naczynia lub zmniejszające krzepnięcie i agregację płytek (np. inhibitory tromboksanu A2) mogą hamować działanie werteporfiny.

Większość reakcji ma charakter łagodny lub umiarkowany i przemija. Profil działań niepożądanych u chorych z patologiczną krótkowzrocznością jest zbliżony do obserwowanego w AMD. Najczęstsze: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (ból, obrzęk, stan zapalny, wylew krwi, wysypki, krwotok, odbarwienia) oraz zaburzenia widzenia (niewyraźne, rozmyte widzenie, błyski w oczach, obniżenie ostrości wzroku i ubytki w polu widzenia, w tym mroczki i czarne punkty). Narząd wzroku – niezbyt często: odwarstwienie siatkówki, wylew siatkówkowy, wylew do ciała szklistego, obrzęk siatkówki; rzadko: niedokrwienie siatkówki (brak perfuzji w naczyniach siatkówki lub naczyniówki); częstość nieznana: odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki, obrzęk plamki. Znaczne obniżenie ostrości wzroku, odpowiadające 4 lub więcej liniom, w ciągu siedmiu dni po zakończeniu leczenia stwierdzono u 2,1% chorych w badaniach III fazy kontrolowanych placebo i u <1% w badaniach niekontrolowanych placebo – głównie w postaci ukrytej (4,9%) lub minimalnie klasycznej CNV; u części chorych obserwowano częściowe odzyskanie ostrości widzenia. Serce – częstość nieznana: zawał mięśnia sercowego; zawał zgłaszano głównie u chorych z zaburzeniami sercowo-naczyniowymi w wywiadzie, niekiedy w ciągu 48 h po infuzji. Naczynia – niezbyt często: nadciśnienie tętnicze. Układ oddechowy – często: duszność. Przewód pokarmowy – często: nudności. Skóra – często: reakcje nadwrażliwości na światło; niezbyt często: wysypka, pokrzywka, świąd. Nadwrażliwość na światło występuje u wszystkich leczonych; przez 2–5 dni po podaniu należy unikać bezpośredniego światła słonecznego. Zaburzenia ogólne i w miejscu podania – często: ból, obrzęk, stan zapalny i wylew krwi w miejscu wstrzyknięcia, osłabienie; niezbyt często: nadwrażliwość, krwotok i przebarwienie w miejscu wstrzyknięcia, gorączka, ból; rzadko: złe samopoczucie; częstość nieznana: pęcherzyki i martwica w miejscu wstrzyknięcia. Wynaczynienie w miejscu podania może wywołać silny ból i stan zapalny, wymagając przerwania podawania. Związane z zabiegiem – często: ból w klatce piersiowej związany z infuzją oraz reakcje związane z infuzją dożylną, głównie w postaci bólu pleców. W związku z infuzją opisywano reakcje wazowagalne i reakcje nadwrażliwości; objawy ogólne mogą obejmować ból głowy, złe samopoczucie, omdlenia, nadmierne nawodnienie, zawroty głowy, wysypkę, pokrzywkę, świąd, duszność, zaczerwienienie oraz zmiany ciśnienia tętniczego i częstości akcji serca. Rzadko reakcje te bywają ciężkie i mogą wystąpić drgawki. Inne (opisywane): bóle głowy, zaburzenia widzenia; migotanie przedsionków, upośledzenie słuchu, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, niedokrwistość.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano działanie teratogenne u jednego gatunku (szczura); potencjalne zagrożenie dla człowieka pozostaje nieznane. Stosowanie w ciąży dopuszczalne tylko wtedy, gdy jest bezwzględnie konieczne – jedynie gdy korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Laktacja: przeciwwskazany – werteporfina i jej dwukwasowy metabolit przenikają w niewielkich ilościach do mleka kobiecego. Z tego względu nie zaleca się stosowania u matek karmiących albo należy przerwać karmienie piersią na 48 godzin po podaniu. Płodność: brak danych o wpływie na płodność u ludzi; w badaniach przedklinicznych nie obserwowano upośledzenia płodności ani genotoksyczności, a znaczenie kliniczne pozostaje nieznane.

Możliwe przemijające zaburzenia widzenia: nieprawidłowe widzenie, spadek ostrości wzroku, ubytki pola widzenia; mogą one upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Do czasu ustąpienia tych objawów nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Wiązanie z białkami osocza ok. 90%; we krwi pełnej 90% werteporfiny związane z białkami osocza, a 10% z komórkami krwi; w osoczu ok. 90% związane z frakcjami lipoprotein, a ok. 6% z albuminami. Objętość dystrybucji ok. 0,60 l/kg mc. w stanie stacjonarnym, klirens ok. 101 ml/h/kg mc. Cmax po 10-minutowej infuzji w dawce 6 lub 12 mg/m2 pc. odpowiednio ok. 1,5 μg/ml i 3,5 μg/ml. AUC i Cmax proporcjonalne do dawki w zakresie 6–20 mg/m2 pc. Metabolizm: grupa estrowa hydrolizowana przez esterazy osoczowe i wątrobowe do dwukwasu pochodnego benzoporfiryny (BPD-DA), również fotouczulacza, o małej ekspozycji układowej (5–10% ekspozycji na werteporfinę), co wskazuje na wydalanie większości substancji czynnej w postaci niezmienionej. In vitro nie wykazano znamiennego udziału metabolizmu tlenowego z udziałem enzymów cytochromu P450. Eliminacja: po podaniu dożylnym eliminacja dwuwykładnicza, końcowy okres półtrwania w osoczu ok. 5–6 godzin. Wydalanie z żółcią do kału, głównie w postaci niezmienionej, z mniej niż 1% dawki odzyskiwanym w moczu. Zaburzenia czynności nerek: nie prowadzono badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek; wydalanie werteporfiny i jej metabolitu przez nerki jest minimalne. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby wartości AUC i Cmax nie różniły się istotnie od grupy kontrolnej, jednak okres półtrwania był istotnie wydłużony o ok. 20%. Ostrożnie w zaburzeniach czynności wątroby; może być przeciwwskazana przy ciężkim uszkodzeniu. Populacje szczególne: u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) średnie Cmax i AUC większe niż u młodych ochotników lub pacjentów, lecz różnice bez znaczenia klinicznego. Płeć bez istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne po podaniu odpowiedniej dawki. Farmakokinetyka podobna u zdrowych osób rasy kaukaskiej i mężczyzn narodowości japońskiej po dawce 6 mg/m2 pc. w 10-minutowej infuzji.