Werycyguat

Grupa: leki nasercowe, inne środki rozszerzające naczynia; kod ATC C01DX22. Stymulator rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej (sGC). Mechanizm: w niewydolności serca dochodzi do zaburzeń syntezy tlenku azotu (NO) oraz zmniejszonej aktywności jego receptora – sGC; niedobór cGMP pochodzącego z sGC przyczynia się do zaburzeń czynności serca i naczyń. Werycyguat wyrównuje względne niedobory szlaku NO–sGC–cGMP poprzez bezpośrednią stymulację sGC – niezależnie od NO i synergistycznie z nim – zwiększając wewnątrzkomórkowe stężenie cGMP, co może poprawiać czynność serca i naczyń. Efekt farmakodynamiczny: rozluźnienie mięśni gładkich i rozszerzenie naczyń krwionośnych, zgodnie z działaniem stymulatora sGC. Zależne od dawki zmniejszenie stężenia NT-proBNP (biomarkera niewydolności serca) w skojarzeniu ze standardowym leczeniem.

Objawowa, przewlekła niewydolność serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową u dorosłych, po ustabilizowaniu stanu następującym po niedawnym epizodzie dekompensacji wymagającym leczenia dożylnego.

Stosowany doustnie, w skojarzeniu z innymi terapiami niewydolności serca. Przyjmowany z posiłkiem. Przed rozpoczęciem terapii należy zoptymalizować wypełnienie łożyska naczyniowego i leczenie moczopędne w celu stabilizacji pacjentów po incydencie dekompensacji, zwłaszcza przy bardzo wysokim stężeniu NT-proBNP. Dawka początkowa 5 mg raz na dobę; po około 2 tygodniach dawkę podwaja się do docelowej dawki podtrzymującej 10 mg raz na dobę, zależnie od tolerancji. Przy objawowym niedociśnieniu tętniczym w ciągu ostatnich 4 tygodni: dawka początkowa 2,5 mg raz na dobę, podwajana w przybliżeniu co 2 tygodnie do docelowej dawki podtrzymującej 10 mg raz na dobę, zależnie od tolerancji. Przy problemach z tolerancją (objawowe niedociśnienie tętnicze lub skurczowe ciśnienie tętnicze poniżej 90 mmHg) zaleca się tymczasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania. Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania dawki przy eGFR ≥ 15 ml/min/1,73 m² (bez dializy). Podeszły wiek: bez konieczności dostosowywania dawki. U osób niezdolnych do połykania całych tabletek tabletkę można pokruszyć i wymieszać z wodą bezpośrednio przed podaniem.

Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne stosowanie innych stymulatorów rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej, np. riocyguatu - rzadka dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy Ostrożnie: - ryzyko objawowego niedociśnienia tętniczego - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (nie zaleca się leczenia)

Interakcje farmakodynamiczne: łączne stosowanie z substancjami czynnymi hemodynamicznie skutkuje najwyżej działaniem addytywnym; obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego o ok. 1–2 mmHg przy jednoczesnym podawaniu innych leków stosowanych w niewydolności serca. Inne stymulatory rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej (sGC): skojarzenie z innymi stymulatorami sGC, np. riocyguatem, jest przeciwwskazane. Inhibitory PDE5: dodanie syldenafilu do werycyguatu u zdrowych ochotników powodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji siedzącej o ≤5,4 mmHg (skurczowe/rozkurczowe, MAP) w porównaniu z samym werycyguatem; bez trendu zależnego od dawki syldenafilu. Bez klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC, Cmax) któregokolwiek z leków. Skojarzenia z inhibitorami PDE5 nie badano u pacjentów z niewydolnością serca i nie jest ono zalecane ze względu na możliwe zwiększenie ryzyka objawowego niedociśnienia tętniczego. Kwas acetylosalicylowy: pojedyncza dawka werycyguatu nie zmieniała wpływu kwasu acetylosalicylowego na czas krwawienia ani agregację płytek; bez klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC, Cmax) werycyguatu. Warfaryna: werycyguat nie zmieniał wpływu warfaryny na czas protrombinowy i aktywność czynników II, VII i X, bez istotnego wpływu na ekspozycję (AUC, Cmax) żadnego z leków. Sakubitryl/walsartan: dodanie werycyguatu do sakubitrylu/walsartanu nie powodowało dodatkowego wpływu na ciśnienie tętnicze w pozycji siedzącej; bez klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC, Cmax) żadnego z leków. Azotany organiczne: werycyguat nie zmieniał znacząco wpływu krótko i długo działających azotanów (nitrogliceryna w aerozolu, monoazotan izosorbidu) na ciśnienie tętnicze w pozycji siedzącej u pacjentów z chorobą wieńcową. U pacjentów z niewydolnością serca krótko działające azotany były dobrze tolerowane; doświadczenie z jednoczesnym stosowaniem werycyguatu i długo działających azotanów w niewydolności serca jest ograniczone. Interakcje farmakokinetyczne: eliminacja różnymi drogami, głównie przez glukuronidację z udziałem UGT1A9 i UGT1A1; werycyguat nie wpływa na farmakokinetykę innych leków. Inhibitory UGT1A9/UGT1A1: werycyguat metabolizowany przez UGT1A9 i UGT1A1; ich inhibitory mogą zwiększać ekspozycję na werycyguat. Brak istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję przy jednoczesnym stosowaniu kwasu mefenamowego (słaby do umiarkowanego inhibitor UGT1A9). Silnego hamowania UGT1A9 lub skojarzonego UGT1A9/1A1 nie badano ze względu na brak dostępnych inhibitorów, dlatego kliniczne konsekwencje pozostają nieznane. Leki zwiększające pH żołądka: jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej (omeprazol), antagonistów receptora H2 lub leków zobojętniających (wodorotlenek glinu/magnezu) nie wpływało na ekspozycję na werycyguat przyjmowany zgodnie z zaleceniami z posiłkiem. Brak istotnych interakcji: bez klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na werycyguat po jednoczesnym podaniu ketokonazolu (wieloszlakowy inhibitor CYP i transporterów) lub ryfampicyny (wieloszlakowy induktor UGT, CYP i transporterów). Brak klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na midazolam (substrat CYP3A) i digoksynę (substrat P-gp).

Najczęstszym działaniem niepożądanym jest niedociśnienie tętnicze (16,4%), zaliczane do zaburzeń naczyniowych występujących bardzo często. Obejmuje to również ortostatyczne niedociśnienie tętnicze, które zgłaszano u 1,3% pacjentów leczonych werycyguatem. Objawowe niedociśnienie tętnicze zgłaszano u 9,1% pacjentów leczonych werycyguatem i uznano za ciężkie zdarzenie niepożądane u 1,2% pacjentów leczonych werycyguatem. Często: niedokrwistość; zawroty głowy; ból głowy; nudności; niestrawność; wymioty; choroba refluksowa przełyku.

Brak danych dotyczących stosowania u kobiet ciężarnych; w badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję wtórny do toksyczności matczynej. Z ostrożności nie stosować w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Laktacja: brak danych o przenikaniu do mleka kobiecego, wpływie na karmione dziecko i na wytwarzanie mleka. Przenika do mleka samic szczurów. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią; wymaga decyzji o przerwaniu karmienia albo leczenia, z uwzględnieniem korzyści dla dziecka i dla matki. Płodność: brak danych u ludzi; w badaniu na samcach i samicach szczurów nie wykazano niekorzystnego wpływu na płodność.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; należy uwzględnić możliwość sporadycznych zawrotów głowy.

Wchłanianie: bezwzględna biodostępność duża (93%) przy podaniu z posiłkiem; tabletka pokruszona w wodzie daje AUC i Cmax porównywalne z tabletką podaną w całości. Posiłek wysokokaloryczny, bogatotłuszczowy wydłuża Tmax z ok. 1 h (na czczo) do ok. 4 h, zmniejsza zmienność farmakokinetyczną oraz zwiększa ekspozycję o 19% (AUC) i 9% (Cmax) dla dawki 5 mg oraz o 44% (AUC) i 41% (Cmax) dla dawki 10 mg; podobnie z posiłkiem niskotłuszczowym i wysokowęglowodanowym, dlatego zalecane podawanie z posiłkiem. Farmakokinetyka: niezależna od czasu, z niewielką do umiarkowanej zmiennością przy podaniu z posiłkiem. U zdrowych parametry proporcjonalne do dawki, u pacjentów z niewydolnością serca nieco mniej proporcjonalne. Kumulacja w osoczu 155–171%, stan stacjonarny po ok. 6 dniach. Ekspozycja w stanie stacjonarnym ok. 20% większa u pacjentów z niewydolnością serca niż u zdrowych. Dystrybucja: objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym u zdrowych ok. 44 l; wiązanie z białkami osocza ok. 98%, głównie z albuminą. Wiązanie z białkami niezmienione w zaburzeniach czynności nerek lub wątroby. Metabolizm: głównym szlakiem glukuronidacja z wytworzeniem farmakologicznie nieaktywnego N-glukuronidu – głównego metabolitu w osoczu odpowiadającego za 72% całkowitego AUC, podczas gdy macierzysty werycyguat odpowiada za 28%. N-glukuronidacja katalizowana głównie przez UGT1A9 i UGT1A1. Metabolizm z udziałem CYP jest mniej znaczącym szlakiem klirensu. Substrat UGT1A9 i UGT1A1; substrat P-glikoproteiny (P-gp) i BCRP; nie jest substratem OCT1 ani OATP1B1/OATP1B3. Eliminacja: mały klirens (1,6 l/h u zdrowych). Okres półtrwania ok. 20 h u zdrowych i 30 h u pacjentów z niewydolnością serca. Po podaniu doustnym znakowanego werycyguatu ok. 53% dawki wydalane z moczem (głównie jako N-glukuronid), a 45% z kałem (głównie jako werycyguat, prawdopodobnie wskutek wydzielania N-glukuronidu do żółci i hydrolizy z powrotem do werycyguatu przez mikroflorę jelitową). Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z niewydolnością serca i łagodnym, umiarkowanym oraz ciężkim uszkodzeniem nerek bez konieczności dializy średnia ekspozycja (AUC) większa odpowiednio o 5%, 13% i 20% niż przy prawidłowej czynności nerek – różnic nie uznaje się za istotne klinicznie.