Wildagliptyna

Doustny lek przeciwcukrzycowy z grupy inhibitorów peptydazy dipeptydylowej IV (DPP-4); silny selektywny inhibitor DPP-4, należący do związków poprawiających czynność wysepek Langerhansa. Mechanizm działania: hamowanie aktywności DPP-4 następuje szybko i całkowicie, co powoduje zwiększenie stężenia endogennych inkretyn – GLP-1 (glukagonopodobnego peptydu 1) oraz GIP (żołądkowego peptydu hamującego), zarówno na czczo, jak i po posiłku. DPP-4 to enzym odpowiedzialny m.in. za degradację hormonu inkretynowego GLP-1 (insulinotropiny), który uczestniczy w regulacji wydzielania insuliny. Działanie farmakodynamiczne: wzrost stężenia inkretyn poprawia wrażliwość komórek beta na glukozę, co skutkuje lepszym, zależnym od glukozy wydzielaniem insuliny. Poprzez zwiększenie stężenia GLP-1 poprawia również wrażliwość komórek alfa na glukozę, dzięki czemu wydzielanie glukagonu jest lepiej dostosowane do stężenia glukozy. Zwiększenie współczynnika insulina/glukagon podczas hiperglikemii, wynikające ze wzrostu stężenia inkretyn, prowadzi do zmniejszenia wątrobowego wydzielania glukozy na czczo i po posiłku, a w efekcie do zmniejszenia glikemii. U osób z prawidłową glikemią (bez cukrzycy) nie stymuluje wydzielania insuliny ani nie zmniejsza stężenia glukozy. Nie obserwowano wpływu zwiększonego stężenia GLP-1 na opóźnienie opróżniania żołądka.

Cukrzyca typu 2 u dorosłych, jako uzupełnienie diety i wysiłku fizycznego dla poprawy kontroli glikemii. Monoterapia: u pacjentów niedostatecznie kontrolowanych za pomocą diety i aktywności fizycznej oraz u których stosowanie metforminy jest niewłaściwe ze względu na przeciwwskazania lub nietolerancję. Terapia dwulekowa doustna, w skojarzeniu z: metforminą u pacjentów, u których glikemia jest niewystarczająco kontrolowana, pomimo podawania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii; sulfonylomocznikiem, u pacjentów, u których glikemia jest niewystarczająco kontrolowana, pomimo podawania maksymalnej tolerowanej dawki sulfonylomocznika w monoterapii, oraz u których nie można stosować metforminy z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji; tiazolidynodionem u pacjentów, u których glikemia jest niewystarczająco kontrolowana oraz u których można stosować tiazolidynodion. Terapia trójlekowa doustna, w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem i metforminą w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie dwulekowej terapii tymi produktami leczniczymi nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii. W skojarzeniu z insuliną (z metforminą lub bez niej) w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz insulina w ustalonej dawce nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.

Podanie doustne; można podawać podczas posiłku lub niezależnie od posiłku. Dorośli: zalecana dawka dobowa wynosi 100 mg – 50 mg rano i 50 mg wieczorem; dotyczy monoterapii oraz skojarzeń z metforminą, tiazolidynodionem, metforminą i sulfonylomocznikiem lub insuliną (z metforminą lub bez niej). W terapii dwulekowej z sulfonylomocznikiem: 50 mg raz na dobę rano – dawka 100 mg/dobę nie była bardziej skuteczna niż 50 mg raz na dobę. W skojarzeniu z sulfonylomocznikiem, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii można rozważyć zmniejszenie dawki sulfonylomocznika. Dawka maksymalna: nie zaleca się dawek większych niż 100 mg. Po pominięciu dawki należy ją przyjąć jak najszybciej, ale nie stosować dawki podwójnej w tym samym dniu. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności w trzylekowej terapii doustnej – w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem. Populacje szczególne: Podeszły wiek (≥65 lat): nie ma konieczności dostosowywania dawki. Zaburzenia czynności nerek: w łagodnych zaburzeniach (klirens kreatyniny ≥50 ml/min) nie ma konieczności dostosowywania dawki; w umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach oraz w schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) zalecana dawka to 50 mg raz na dobę. Zaburzenia czynności wątroby: nie stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym gdy przed leczeniem aktywność AlAT lub AspAT przekraczała ponad 3 razy górną granicę normy (ULN). Dzieci i młodzież: nie zalecana poniżej 18 lat – nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności, dane niedostępne.

Bezwzględne przeciwwskazania: - zaburzenia czynności wątroby, w tym aktywność AlAT lub AspAT przed leczeniem przekraczająca ponad 3-krotnie górną granicę normy - cukrzyca typu 1 oraz cukrzycowa kwasica ketonowa Ostrożnie: - schyłkowa niewydolność nerek u pacjentów poddawanych hemodializie - niewydolność serca stopnia IV wg NYHA (stosowanie niezalecane) - niewydolność serca stopnia III wg NYHA (doświadczenie ograniczone, wyniki niejednoznaczne) - ostre zapalenie trzustki w wywiadzie - skórne powikłania cukrzycowe - jednoczesne stosowanie z sulfonylomocznikiem ze względu na ryzyko hipoglikemii

Niski potencjał interakcyjny: wildagliptyna nie jest substratem enzymu cytochromu P450 ani nie hamuje lub nie indukuje tych enzymów, przez co interakcje z lekami będącymi substratami, inhibitorami lub induktorami CYP450 są mało prawdopodobne. Zwiększenie ryzyka obrzęku naczynioruchowego: u pacjentów jednocześnie przyjmujących inhibitory ACE może zwiększyć się ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Osłabienie działania hipoglikemizującego: hipoglikemizujące działanie wildagliptyny może być osłabione pod wpływem niektórych substancji czynnych, w tym tiazydów, kortykosteroidów, leków stosowanych w leczeniu gruczołu tarczowego i sympatykomimetyków. Bez istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych: w skojarzeniu z pioglitazonem, metforminą i gliburydem nie wykazano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych. Z digoksyną (substrat Pgp) i warfaryną (substrat CYP2C9) w badaniach u zdrowych ochotników nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych, jednak nie ustalono tego w docelowej populacji. Podobnie w badaniach u zdrowych ochotników z amlodypiną, ramiprylem, walsartanem i symwastatyną nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Działania niepożądane wildagliptyny mają zazwyczaj charakter łagodny i przemijający i nie wymagały przerwania leczenia. Ich występowanie nie wykazuje korelacji z wiekiem, grupą etniczną pacjenta, czasem leczenia i wielkością dawki dobowej. Profil zależy od schematu terapeutycznego. W monoterapii: bardzo rzadko zakażenia górnych dróg oddechowych i zapalenie błony śluzowej nosogardzieli, niezbyt często hipoglikemia, często zawroty głowy, niezbyt często ból głowy, niezbyt często obrzęk obwodowy, niezbyt często zaparcia oraz niezbyt często ból stawów. W skojarzeniu z metforminą: często hipoglikemia; często drżenie, ból głowy, zawroty głowy; niezbyt często zmęczenie; często nudności. W skojarzeniu z sulfonylomocznikiem: bardzo rzadko zapalenie błony śluzowej nosogardzieli; często hipoglikemia; często drżenie, ból głowy, zawroty głowy, astenia; niezbyt często zaparcia. W skojarzeniu z tiazolidynodionem: często zwiększenie masy ciała; niezbyt często hipoglikemia; niezbyt często ból głowy i astenia; często obrzęk obwodowy. W skojarzeniu z metforminą i sulfonylomocznikiem: często hipoglikemia; często zawroty głowy, drżenie; często nadmierne pocenie się; często astenia. W skojarzeniu z insuliną (z metforminą lub bez): często zmniejszenie stężenia glukozy we krwi; często ból głowy; często dreszcze; często nudności; często choroba refluksowa przełyku; niezbyt często biegunka; niezbyt często wzdęcia. W zbiorczym zestawieniu obejmującym monoterapię i leczenie skojarzone: bardzo często zapalenie nosogardzieli; często zakażenie górnych dróg oddechowych; często zawroty głowy, ból głowy, drżenie; często nieostre widzenie; często zaparcie, nudności, choroba refluksowa przełyku, biegunka, ból brzucha (w tym ból w nadbrzuszu), wymioty; niezbyt często wzdęcia; rzadko zapalenie trzustki; często nadmierne pocenie się, wysypka, świąd, zapalenie skóry; niezbyt często pokrzywka; często ból stawów, ból mięśni; niezbyt często zaburzenia erekcji; często astenia, obrzęk obwodowy; niezbyt często uczucie zmęczenia, dreszcze; niezbyt często nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby oraz zwiększenie masy ciała. Ponadto niezbyt często hipoglikemia. Hipoglikemia zależy od schematu leczenia. Występowała niezbyt często, gdy wildagliptynę (0,4%) stosowano w monoterapii w porównawczych badaniach kontrolowanych substancją czynną lub placebo (0,2%). Nie zgłoszono ciężkich lub poważnych zdarzeń hipoglikemii. Gdy wildagliptynę stosowano w skojarzeniu z metforminą, hipoglikemia wystąpiła u 1% pacjentów leczonych wildagliptyną i u 0,4% pacjentów otrzymujących placebo. Po dodaniu pioglitazonu hipoglikemia wystąpiła u 0,6% pacjentów leczonych wildagliptyną i u 1,9% pacjentów otrzymujących placebo. Po dodaniu sulfonylomocznika hipoglikemia wystąpiła u 1,2% pacjentów leczonych wildagliptyną i u 0,6% pacjentów otrzymujących placebo. Po dodaniu sulfonylomocznika i metforminy hipoglikemia wystąpiła u 5,1% pacjentów leczonych wildagliptyną i u 1,9% pacjentów otrzymujących placebo. W terapii potrójnej z metforminą i sulfonylomocznikiem jedno ciężkie zdarzenie hipoglikemii odnotowano w grupie otrzymującej wildagliptynę. U pacjentów przyjmujących wildagliptynę w skojarzeniu z insuliną częstość występowania hipoglikemii wyniosła 14% dla wildagliptyny i 16% dla placebo. W tym schemacie dwóch pacjentów w grupie wildagliptyny zgłosiło wystąpienie ciężkich zdarzeń hipoglikemii, a w grupie placebo 6 pacjentów zgłosiło wystąpienie takich zdarzeń. Zaburzenia czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby) zgłaszano rzadko; przebiegały zazwyczaj bezobjawowo, bez następstw klinicznych, a wyniki testów czynnościowych wątroby wracały do normy po zaprzestaniu leczenia. Częstość zwiększenia AlAT lub AspAT przekraczająca trzy lub więcej razy górną granicę normy wynosiła odpowiednio 0,2%, 0,3% i 0,2% dla wildagliptyny w dawce 50 mg raz na dobę, wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę i wszystkich leków porównywanych. Zwiększenia te były zazwyczaj bezobjawowe, z natury nie postępujące i nie związane z cholestazą ani żółtaczką. Rzadko zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego, z częstością porównywalną do grupy kontrolnej; częściej gdy wildagliptyna stosowana była w skojarzeniu z inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę (inhibitorem ACE); większość zdarzeń miała łagodny charakter i ustępowała w czasie leczenia. Po wprowadzeniu do obrotu, z częstością nieznaną, zgłaszano zapalenie trzustki; zapalenie wątroby (ustępujące po zaprzestaniu stosowania) oraz nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych (ustępujące po zaprzestaniu stosowania); ból mięśni; pokrzywkę oraz złuszczające i pęcherzowe zmiany skórne, w tym pemfigoid pęcherzowy. Dodatkowo, z częstością nieznaną, zgłaszano zapalenie naczyń skóry.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania wildagliptyny u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję po podaniu dużych dawek. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Ze względu na brak danych dotyczących stosowania u ludzi, nie wolno stosować w okresie ciąży. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy wildagliptyna przenika do mleka ludzkiego. W badaniach na zwierzętach wykazano przenikanie wildagliptyny do mleka. Nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność: nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu wildagliptyny na płodność u ludzi.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu wildagliptyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których wystąpią zawroty głowy jako działanie niepożądane, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym na czczo wildagliptyna jest szybko wchłaniana, a maksymalne stężenia w osoczu występują po 1,7 h; spożycie pokarmu opóźnia czas uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu nieznacznie – do 2,5 h, jednak nie zmienia całkowitej ekspozycji (AUC). Podanie z pokarmem zmniejsza wartość Cmax o 19%, jednak nasilenie tych zmian nie ma znaczenia klinicznego, więc możliwe jest podawanie z pokarmem lub bez pokarmu. Całkowita biodostępność wynosi 85%. Dystrybucja: w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (9,3%) i jest równomiernie rozmieszczona w osoczu i krwinkach czerwonych. Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym (Vss) wynosi 71 litrów, co sugeruje dystrybucję poza naczynia. Metabolizm: metabolizmowi ulega znaczna część dawki – 69%. Główny metabolit (LAY 151), farmakologicznie nieaktywny, powstaje w wyniku hydrolizy grupy cyjanowej i stanowi 57% dawki; kolejnym metabolitem jest glukuronid (BQS867) oraz produkty hydrolizy amidu (4% dawki). Nerka może być jednym z głównych narządów przyczyniających się do hydrolizy wildagliptyny do jej głównego nieczynnego metabolitu LAY151. Na podstawie badania in vivo na szczurach z niedoborem DPP-4 stwierdzono, że peptydaza dipeptydylowa IV (DPP-4) częściowo przyczynia się do hydrolizy wildagliptyny. Wildagliptyna nie jest metabolizowana przez enzymy CYP 450 w wymiernych ilościach, więc jej klirens metaboliczny nie powinien zależeć od jednocześnie stosowanych inhibitorów lub induktorów CYP 450. Nie hamuje ani nie indukuje enzymów CYP 450, dlatego mało prawdopodobny jest jej wpływ na klirens leków metabolizowanych przez CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A4/5. Eliminacja: po podaniu doustnym znakowanej 14C wildagliptyny ok. 85% dawki wydalane jest z moczem, a 15% z kałem. Po podaniu doustnym 23% dawki wydalane jest przez nerki w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym całkowity klirens osoczowy i nerkowy wynosi odpowiednio 4 l i 13 l/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi ok. 2 godziny po podaniu dożylnym i ok. 3 godziny po podaniu doustnym. Liniowość: Cmax i AUC zwiększają się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Płeć, wiek, rasa: brak klinicznie istotnych różnic farmakokinetyki między kobietami a mężczyznami; hamowanie DPP-4 nie zależy od płci. U osób w podeszłym wieku (≥70 lat) AUC (dawka 100 mg/dobę) większe o 32% i Cmax o 18% niż u młodych (18–40 lat), lecz zmiany uznaje się za klinicznie nieistotne; hamowanie DPP-4 nie zależy od wieku. Ograniczone dane wskazują, że rasa nie ma znacznego wpływu na farmakokinetykę. Zaburzenia czynności wątroby: badano wpływ zaburzeń łagodnych, umiarkowanych i ciężkich (skala Child-Pugh 6–12); po pojedynczej dawce ekspozycja zmniejszała się przy zaburzeniach łagodnych i umiarkowanych (odpowiednio o 20% i 8%), a przy ciężkich zwiększała się o 22%. Maksymalna zmiana ekspozycji wynosi ok. 30% i uważana jest za klinicznie nieistotną; nie obserwowano korelacji między nasileniem choroby wątroby a zmianami ekspozycji. Zaburzenia czynności nerek: oceniano farmakokinetykę mniejszej dawki (50 mg raz na dobę) przy różnych stopniach przewlekłego zaburzenia czynności nerek wg klirensu kreatyniny (łagodne: 50 do <80 ml/min, umiarkowane: 30 do <50 ml/min, ciężkie: <30 ml/min). AUC wildagliptyny zwiększało się średnio 1,4-, 1,7- i 2-krotnie odpowiednio w zaburzeniach łagodnych, umiarkowanych i ciężkich. AUC metabolitów LAY151 i BQS867 zwiększało się średnio odpowiednio 1,5-, 3- i 7-krotnie. W schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) ekspozycja na wildagliptynę jest porównywalna z zaburzeniami ciężkimi, a stężenia LAY151 ok. 2–3-krotnie większe niż w zaburzeniach ciężkich. Podczas hemodializy usuwana jest w niewielkim stopniu (3% po 3–4-godzinnej hemodializie rozpoczętej 4 godziny po podaniu).