Winkrystyna

Lek przeciwnowotworowy, alkaloid barwinka różowego. Siarczan winkrystyny to sól winkrystyny, alkaloidu wyizolowanego z barwinka różowego (Vinca rosea Linn). Należy do klasycznych „trucizn wrzeciona”, które wiążąc się z białkiem tworzącym mikrotubule – tubuliną, powodują zatrzymanie mitozy w stadium metafazy, poprzez zapobieganie polimeryzacji tubuliny oraz następującego po niej powstawania mikrotubul, jak również poprzez pobudzanie depolimeryzacji istniejących mikrotubul. Wpływ na ten proces jest wielokierunkowy: wiązanie tubuliny w specyficznym miejscu z utworzeniem kompleksu tubulinowo-alkaloidowego; wiązanie tubuliny w mikrotubulach w miejscu o wysokim powinowactwie i hamowanie dalszego wbudowywania tubuliny do istniejących mikrotubul; wiązanie z miejscem o niskim powinowactwie na ścianie mikrotubul, co powoduje oddzielanie protofilamentu. Winkrystyna może wpływać również na inne systemy komórkowe, takie jak synteza RNA i DNA, cykliczny AMP, biosynteza lipidów i kalmodulino-zależna Ca2+ ATPaza. Działa podobnie do winblastyny, zatrzymując mitozę w metafazie; nie wykazano istotnej oporności krzyżowej z winblastyną, choć możliwa jest oporność plejotropowa. W warunkach in vitro obserwowano wybiórcze działanie winkrystyny na limfocyty chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową (przy braku wpływu na limfocyty zdrowych osób) oraz znaczne zróżnicowanie wrażliwości poszczególnych komórek białaczkowych, co sugeruje, że winkrystyna może mieć działanie inne niż tylko zatrzymanie mitozy.

W monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Nowotwory hematologiczne: ostra białaczka limfocytowa; chłoniaki złośliwe, w tym ziarnica złośliwa i chłoniaki nieziarnicze; szpiczak mnogi. Guzy lite: rak piersi z przerzutami, drobnokomórkowy rak płuca; mięsak Ewinga, płodowy mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy, pierwotne guzy neuroektodermalne (m.in. rdzeniak zarodkowy, nerwiak zarodkowy), guz Wilmsa, siatkówczak. Idiopatyczna plamica małopłytkowa (ITP) – u pacjentów opornych na splenektomię i krótkotrwałe leczenie adrenokortykosteroidami możliwa odpowiedź na winkrystynę, jednak nie jest zalecana jako terapia podstawowa tej choroby.

Wyłącznie dożylnie; podanie inną drogą prowadzi do zgonu. Podanie dooponowe powoduje śmiertelną neurotoksyczność. Konieczna szczególna ostrożność przy obliczaniu i podawaniu dawki – przedawkowanie może mieć bardzo poważne następstwa, prowadząc nawet do zgonu. Częstość podawania: w monoterapii kolejne dawki w odstępach tygodniowych; w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi częstość zależy od ustalonego protokołu. Dorośli: 1,4 mg/m2 (maksymalnie 2 mg) raz na tydzień. Dawki nie należy zwiększać ponad poziom zapewniający korzyści terapeutyczne; zasadniczo indywidualne dawki nie powinny przekraczać 2 mg. Przed podaniem każdej dawki należy zbadać liczbę białych krwinek. Dzieci i młodzież: dzieci tolerują większe dawki – przy masie ciała powyżej 10 kg zwykle 1,5–2,0 mg/m2 raz na tydzień; przy masie ciała 10 kg lub mniejszej dawka początkowa 0,05 mg/kg raz na tydzień. U niemowląt dawkę oblicza się na podstawie indywidualnej masy ciała, a nie powierzchni ciała. Pacjenci w podeszłym wieku: dawkowanie jak u dorosłych. Zaburzenia czynności wątroby: przy zaburzeniach czynności wątroby lub stężeniu bilirubiny bezpośredniej w surowicy powyżej 3 mg/100 ml (51 µmol/l) zaleca się zmniejszenie dawki o 50%. Zmniejszenie dawek zalecane również przy żółtaczce mechanicznej lub innych zaburzeniach czynności wątroby, ze względu na metabolizm wątrobowy i wydalanie przez drogi żółciowe. Neurotoksyczność: przy ciężkiej neurotoksyczności, zwłaszcza z niedowładem, nie należy podawać leku; po ustąpieniu dolegliwości po odstawieniu można wznowić leczenie w dawce 50%. Sposób podania: wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu cytostatykami. Podanie dożylne w postaci wlewu lub szybkiego wstrzyknięcia (bolus) trwającego co najmniej 1 minutę w ciągłym wlewie. Przed wstrzyknięciem igła musi znajdować się we właściwej pozycji; unikać infiltracji tkanek podskórnych. Wynaczynienie podczas podawania dożylnego może powodować znaczne podrażnienie. W celu uniknięcia podrażnienia naczyń żyłę należy starannie przepłukać po zakończeniu podawania.

Bezwzględne przeciwwskazania: - choroby nerwowo-mięśniowe, np. demielinizacyjna postać choroby Charcota-Mariego-Tootha - ciężka niewydolność wątroby - zaparcia lub zagrażająca niedrożność jelit, zwłaszcza u dzieci - radioterapia obejmująca obszar wątroby Ostrożnie: - stan zahamowania czynności szpiku kostnego wywołany wcześniejszym leczeniem lub chorobą podstawową - istniejące wcześniej zaburzenia neurologiczne - wcześniejsze napromienianie rdzenia kręgowego - podeszły wiek - zaburzenia czynności wątroby zwiększające ekspozycję i wydłużające półtrwanie - choroba niedokrwienna serca - jednoczesne stosowanie innych leków o działaniu neurotoksycznym - skojarzenie z azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, dopuszczalne tylko przy braku alternatywnego leczenia przeciwgrzybiczego - okres indukcji remisji ostrej białaczki z ryzykiem gwałtownego wzrostu stężenia kwasu moczowego w surowicy

Inhibitory CYP3A4 i P-glikoproteiny: winkrystyna jest metabolizowana przez CYP3A4 i jest substratem P-glikoproteiny, więc jednoczesne podawanie inhibitorów CYP3A4 i P-glikoproteiny (np. rytonawir, nelfinawir, ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, cyklosporyna, nifedypina, nefazodon) może zwiększać jej stężenie w osoczu. Osłabienie metabolizmu winkrystyny prowadzi do nasilenia toksyczności. Azolowe leki przeciwgrzybicze: itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, izawukonazol i flukonazol mogą zwiększać stężenie winkrystyny w osoczu, co może prowadzić do wczesnego wystąpienia lub nasilenia neurotoksyczności oraz innych działań niepożądanych. Skojarzenie zaleca się tylko gdy brak alternatywnego leczenia przeciwgrzybiczego lub gdy korzyści przeważają nad ryzykiem, z uważną obserwacją pacjenta pod kątem działań niepożądanych. Jednoczesne podawanie itrakonazolu wiązano z wcześniejszym wystąpieniem i (lub) nasilonymi działaniami nerwowo-mięśniowymi, prawdopodobnie wskutek zahamowania metabolizmu winkrystyny. Nifedypina: jednoczesne podawanie z nifedypiną może zmniejszać klirens osoczowy winkrystyny, z ryzykiem zwiększenia toksyczności. Fenytoina i fosfenytoina: jednoczesne podawanie fenytoiny z winkrystyną może obniżać stężenie fenytoiny we krwi i zwiększać działanie prodrgawkowe – połączenie niezalecane. Jeśli nie da się go uniknąć, dawkę należy dostosować na podstawie oznaczeń stężenia we krwi. W badaniu farmakokinetycznym klirens układowy winkrystyny był o 63% większy przy jednoczesnym podaniu fenytoiny lub karbamazepiny (induktorów CYP3A4), o nieznanym znaczeniu klinicznym. Asparaginaza: przy skojarzeniu winkrystynę należy podać 12–24 godziny przed enzymem, ponieważ podanie asparaginazy z winkrystyną lub przed nią może zmniejszać klirens winkrystyny i nasilać toksyczność; zmniejszenie klirensu wątrobowego może prowadzić do kumulacji hepatotoksyczności. Leki neurotoksyczne: ze względu na neurotoksyczność winkrystyny nie należy jednocześnie podawać innych potencjalnie neurotoksycznych leków, takich jak cyklosporyna i izoniazyd. Ciężką neurotoksyczność opisywano po dołączeniu izoniazydu do schematu z winkrystyną. Inne cytostatyki: możliwe interakcje farmakodynamiczne – nasilenie działania terapeutycznego i toksycznego. Skojarzenie z lekami hamującymi czynność szpiku, np. doksorubicyną (szczególnie z prednizonem), może nasilać zahamowanie czynności szpiku kostnego. Mitomycyna C: mogą wystąpić ostre reakcje ze strony płuc. Bleomycyna: w skojarzeniu z bleomycyną winkrystyna może wywoływać zespół Raynauda w sposób zależny od dawki. Daktynomycyna: u pacjentów z guzem Wilmsa opisywano ciężką toksyczność wątrobową przy jednoczesnym podawaniu winkrystyny i daktynomycyny. Cyklosporyna i takrolimus: możliwe nadmierne działanie immunosupresyjne z ryzykiem limfoproliferacji. Czynniki stymulujące kolonie granulocytów (G-CSF, GM-CSF): w trakcie jednoczesnego podawania winkrystyny i czynników stymulujących powstawanie kolonii granulocytów (G-CSF, GM-CSF) zgłaszano częstsze przypadki wystąpienia atypowych neuropatii z uczuciem kłucia lub pieczenia w dystalnych częściach kończyn. Digoksyna: u pacjentów leczonych chemioterapią wchłanianie digoksyny może się zmniejszać, z możliwym osłabieniem jej działania terapeutycznego – zalecana ostrożność i w razie potrzeby dostosowanie dawki. Radioterapia: może nasilać obwodową neurotoksyczność winkrystyny. Szczepionki: leczenie winkrystyną może hamować czynność układu immunologicznego, przez co tworzenie przeciwciał w odpowiedzi na szczepionkę może być ograniczone. Jednoczesne podanie szczepionki z żywymi wirusami może nasilać replikację i działania niepożądane szczepionki; szczepienie takich pacjentów wymaga najwyższej ostrożności, po ocenie stanu hematologicznego i za zgodą lekarza prowadzącego. Chorzy na białaczkę w okresie remisji nie powinni przyjmować szczepionek z żywymi wirusami przez co najmniej 3 miesiące od ostatniej chemioterapii. Doustne leki przeciwzakrzepowe: ze względu na duże zróżnicowanie międzyosobnicze krzepliwości oraz możliwość interakcji doustnych antagonistów witaminy K z chemioterapią, przy ich stosowaniu należy zwiększyć częstotliwość monitorowania INR.

Działania niepożądane są zasadniczo odwracalne i zależne od dawki. Najczęstsze to neurotoksyczność i łysienie. Najpoważniejsze działania toksyczne dotyczą ośrodkowego układu nerwowego, a najbardziej dotkliwe mają charakter nerwowo-mięśniowy. Neurotoksyczność: efekty neurologiczne i nerwowo-mięśniowe są bardziej nasilone niż przy winblastynie i ograniczają dawkę. Chód może być zaburzony, a objawy neurologiczne mogą nie ustępować przez kilka miesięcy po odstawieniu. W typowej postaci neurotoksyczność objawia się jako mieszana czuciowo-ruchowa neuropatia typu dystalnego; najwcześniejsze objawy to zaburzenia czucia w postaci parestezji, z osłabieniem, a ostatecznie utratą głębokich odruchów ścięgnistych. W cięższych postaciach dochodzi do upośledzenia funkcji ruchowych z opadaniem nadgarstka i stopy, ataksją i zaburzeniami chodu, sporadycznie postępującym niedowładem czterokończynowym. Neuropatia autonomiczna (krótkoterminowa) prowadzi do zaparć, sporadycznie niedrożności jelit, bólu brzucha, atonii pęcherza moczowego (mogącej powodować zatrzymanie moczu), hipotonii ortostatycznej, a rzadko impotencji. Zaparcia są częste i może im towarzyszyć ból brzucha; występowały zaburzenia oddawania moczu, a łysienie jest częste. Zajęcie nerwów czaszkowych może dawać opadanie powiek, chrypkę (z powodu porażenia nerwu krtaniowego) lub neuropatie nerwu wzrokowego. Wpływ na OUN jest rzadki, prawdopodobnie częściowo z powodu słabej penetracji do płynu mózgowo-rdzeniowego, ale obejmuje nadmierne uwalnianie hormonu antydiuretycznego i wynikającą z tego hiponatremię. Występowały omamy oraz wpływ na zmysły – zarówno obustronny zanik nerwu wzrokowego i ślepota, jak i głęboka głuchota neurologiczna (w dużej mierze odwracalna po odstawieniu). Innym elementem toksyczności są drgawki, często z nadciśnieniem tętniczym. Toksyczność zależy od dawki skumulowanej i pojedynczej; u dorosłych zwykle zaczyna się po łącznej dawce 5–6 mg i jest znacząca po osiągnięciu dawki skumulowanej 15–20 mg. Hematologia: zahamowanie czynności szpiku kostnego występuje rzadziej niż przy winblastynie. Efekty klasowe alkaloidów Vinca: rzadko zgłaszano anafilaksję i reakcje typu anafilaktoidalnego. Substancja działa drażniąco na skórę i błony śluzowe, a wynaczynienie może powodować martwicę, zapalenie tkanki łącznej i złuszczanie. Podanie dooponowe: niezamierzone dawki dooponowe powodują wstępujące porażenie i zgon. Działania nasilone lub bardziej prawdopodobne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby z powodu zmniejszonego metabolizmu i opóźnionego wydalania z żółcią.

Dane kliniczne o stosowaniu w ciąży bardzo ograniczone; w badaniach na zwierzętach wykazano działanie teratogenne oraz inną toksyczność reprodukcyjną. Na podstawie wyników badań na zwierzętach oraz właściwości farmakodynamicznych stosowanie w ciąży nie jest zalecane, szczególnie w I trymestrze. W razie ciąży w trakcie terapii – poinformowanie o zagrożeniu dla płodu oraz ścisła obserwacja. Działanie genotoksyczne: winkrystyna może wykazywać działania genotoksyczne, dlatego należy rozważyć poradnictwo genetyczne u pacjentek, które zajdą w ciążę podczas leczenia, a także planujących potomstwo po zakończeniu terapii. Antykoncepcja: skuteczna antykoncepcja u kobiet i mężczyzn w trakcie leczenia oraz do 6 miesięcy po jego zakończeniu. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy winkrystyna przenika do mleka kobiecego; podczas leczenia karmienie piersią należy przerwać. Płodność: leczenie może powodować nieodwracalną bezpłodność, której odwracalność zależy od wieku pacjenta i podanej dawki. U mężczyzn otrzymujących chemioterapię skojarzoną z winkrystyną i prednizonem z cyklofosfamidem lub mechloretaminą i prokarbazyną często obserwowano azoospermię. U kobiet leczonych chemioterapią z winkrystyną rzadziej opisywano zatrzymanie miesiączkowania. Mężczyznom zaleca się rozważenie przechowania nasienia.

Neurologiczne i żołądkowo-jelitowe działania niepożądane mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie z przewodu pokarmowego niepewne – nie wchłania się w sposób powtarzalny z przewodu pokarmowego; podawana dożylnie. Po iniekcji dożylnej szybko znika z krwi. W ciągu 15–30 minut ponad 90% ulega dystrybucji z surowicy do tkanek i innych składników krwi. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 8,4 ± 3,2 l/kg. Silnie związana z białkami; dwadzieścia minut po podaniu dożylnym ponad 50% wiąże się ze składnikami krwi, szczególnie z płytkami, które zawierają duże stężenia tubuliny. Do płynu mózgowo-rdzeniowego przenika w bardzo niewielkim stopniu, jednak mimo niskiej penetracji może wywoływać działania niepożądane na ośrodkowy układ nerwowy; w istotnych ilościach nie przechodzi przez barierę krew–mózg. Metabolizm: w dużym stopniu w wątrobie przez mikrosomalne enzymy cytochromu P450, w tym CYP3A. Eliminacja: usuwanie z osocza po szybkim wstrzyknięciu dożylnym najlepiej opisuje model trójfazowy; okresy półtrwania fazy początkowej, środkowej i końcowej wynoszą odpowiednio 5 minut, 2,3 godziny i 85 godzin (zakres 19–155 godzin). Klirens osoczowy powolny, dlatego między kolejnymi cyklami leczenia niezbędny odstęp co najmniej 1 tygodnia, aby uniknąć skumulowanej toksyczności. Wydalana głównie z żółcią; około 70–80% dawki znajduje się w kale (jako lek niezmieniony i metabolity), a 10–20% w moczu. Dzieci i młodzież: większe zróżnicowanie między- i wewnątrzosobnicze parametrów farmakokinetycznych, takich jak klirens, objętość dystrybucji i okres półtrwania w fazie eliminacji; klirens osoczowy u dzieci zasadniczo większy niż u dorosłych i u niemowląt, przy czym nie ma pewności, czy klirens winkrystyny maleje z wiekiem w okresie dzieciństwa. Zaburzenia czynności wątroby: metabolizm, a w konsekwencji wydalanie prawdopodobnie zmniejszone, co zwiększa ryzyko toksyczności; w razie potrzeby dawkę należy odpowiednio dostosować. Zalecana redukcja dawki o 50% przy stężeniu bilirubiny w surowicy powyżej 3 mg/100 ml (51 µmol/l).