Winorelbina

Półsyntetyczna pochodna winblastyny; alkaloid barwinka (Vinca) o działaniu przeciwnowotworowym; kod ATC L01CA04. Ma ogólne właściwości zbliżone do winblastyny. W odróżnieniu od pozostałych alkaloidów barwinka strukturalnie zmodyfikowano katarantynowy fragment cząsteczki. Na poziomie molekularnym wpływa na dynamiczną równowagę tubuliny w aparacie mikrotubularnym komórki; hamuje polimeryzację tubuliny i wiąże się preferencyjnie z mikrotubulami mitotycznymi, a na mikrotubule aksonalne działa dopiero w dużych stężeniach. Indukcja spiralizacji tubuliny jest słabsza niż w przypadku winkrystyny. Blokuje mitozę w fazie G2-M, powodując śmierć komórki w interfazie lub podczas kolejnej mitozy.

U dorosłych. Niedrobnokomórkowy rak płuca w stadium zaawansowanym – w monoterapii lub w skojarzeniu z inną chemioterapią; leczenie uzupełniające niedrobnokomórkowego raka płuca w skojarzeniu z chemioterapią opartą na platynie. Zaawansowany rak piersi – w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami.

Postać doustna. W monoterapii schemat zalecany: trzy pierwsze podania 60 mg/m² pc. raz w tygodniu, a po trzecim podaniu zwiększenie dawki do 80 mg/m² pc. raz w tygodniu – z wyjątkiem sytuacji, gdy podczas pierwszych trzech podań dawek 60 mg/m² pc. liczba neutrofilów raz spadła poniżej 500/mm³ lub więcej niż raz mieściła się w granicach 500–1000/mm³. Modyfikacja dawki: przy planowanych dawkach 80 mg/m² pc., jeżeli liczba neutrofilów wynosi mniej niż 500/mm³ lub więcej niż raz mieści się w granicach 500–1000/mm³, kolejne podanie należy odroczyć do czasu poprawy, a dawkę zmniejszyć z 80 do 60 mg/m² pc. na tydzień przez 3 kolejne podania. Możliwe jest ponowne stopniowe zwiększenie dawki z 60 do 80 mg/m² pc. tygodniowo, jeżeli liczba neutrofilów nie obniży się poniżej 500/mm³ ani więcej niż jeden raz nie znajdzie się w granicach 500–1000/mm³ podczas trzech podań dawki 60 mg/m² pc. Terapia łączona: dawka i schemat podawania dostosowane do protokołu leczenia. Wykazano, że dawka doustna 80 mg/m² pc. odpowiada 30 mg/m² pc. postaci dożylnej, a 60 mg/m² pc. doustnie odpowiada 25 mg/m² pc. dożylnie; przeliczenie to stanowi podstawę schematów naprzemiennego stosowania postaci doustnej i dożylnej. Dawka maksymalna: nawet u pacjentów z powierzchnią ciała ≥2 m², całkowita dawka nie powinna przekraczać 120 mg na tydzień przy dawce 60 mg/m² pc. oraz 160 mg na tydzień przy dawce 80 mg/m² pc. Droga podania: wyłącznie doustnie; kapsułki połyka się w całości, popijając wodą, bez rozgryzania, ssania i rozpuszczania; zaleca się przyjmowanie z niewielką ilością jedzenia. Podeszły wiek: brak istotnych różnic w odpowiedzi na leczenie, choć nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych pacjentów; wiek nie wpływa na farmakokinetykę. Dzieci i młodzież: bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci nie zostały ustalone, dlatego stosowanie w tej grupie nie jest zalecane. Zaburzenia czynności wątroby: standardowa dawka 60 mg/m² pc./tydzień u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby; ze względu na niewystarczające dane nie zaleca się podawania przy ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek: ze względu na niewielkie wydalanie nerkowe brak farmakokinetycznego uzasadnienia zmniejszania dawki.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne alkaloidy barwinka - choroby mające znaczący wpływ na wchłanianie - wcześniejsza duża resekcja chirurgiczna żołądka lub jelita cienkiego - liczba neutrofilów poniżej 1500/mm³ lub ciężka infekcja trwająca albo przebyta w ciągu ostatnich 2 tygodni - liczba płytek krwi poniżej 100 000/mm³ - karmienie piersią - długotrwała terapia tlenowa - jednoczesne stosowanie ze szczepionką przeciw żółtej febrze - ciężka niewydolność wątroby (nie badano podawania doustnego, nie zaleca się stosowania w tej grupie) Ostrożnie: - choroba niedokrwienna serca - mała sprawność fizyczna - jednoczesna radioterapia, gdy wątroba znajduje się w polu napromieniania - jednoczesne stosowanie innych żywych atenuowanych szczepionek (niezalecane) - jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 - niezalecane jednoczesne podawanie z fenytoiną oraz itrakonazolem - umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (bilirubina pomiędzy 1,5 i 3 × ULN, niezależnie od wartości AlAT oraz AspAT) - jednoczesne stosowanie morfiny lub opioidowych leków przeciwbólowych, z ryzykiem zaparć wymagającym monitorowania pracy jelit - zaparcia w wywiadzie

Przeciwwskazane skojarzenie: szczepionka przeciw żółtej febrze – ryzyko śmiertelnej, uogólnionej choroby poszczepiennej. Niezalecane skojarzenia: żywe atenuowane szczepionki – jak w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych ryzyko uogólnionej, potencjalnie śmiertelnej choroby poszczepiennej, zwiększone u pacjentów z obniżoną odpornością z powodu choroby podstawowej; gdy to możliwe, zaleca się szczepionkę inaktywowaną (np. przeciw poliomyelitis). Itrakonazol – jak wszystkie alkaloidy barwinka, zwiększenie neurotoksyczności winorelbiny wskutek zmniejszenia jej metabolizmu wątrobowego. Skojarzenia wymagające ostrożności: cyklosporyna, takrolimus – możliwa nadmierna immunosupresja z ryzykiem rozrostu tkanki limfatycznej. Mitomycyna C – zwiększone ryzyko skurczu oskrzeli i duszności, w rzadkich przypadkach obserwowano śródmiąższowe zapalenie płuc. Cisplatyna – brak wzajemnej interakcji farmakokinetycznej w skojarzeniu w kilku cyklach, jednak częstość granulocytopenii jest większa niż w monoterapii. Lapatynib – w badaniu I fazy zwiększona częstość neutropenii stopnia 3/4 przy jednoczesnym podaniu z dożylną winorelbiną; zalecana dawka winorelbiny dożylnej w 1. i 8. dniu 3-tygodniowego cyklu wynosiła 22,5 mg/m² pc. w skojarzeniu z lapatynibem 1000 mg raz na dobę – skojarzenie stosować ostrożnie. Ponieważ alkaloidy barwinka są substratami glikoproteiny P, konieczna ostrożność przy stosowaniu z silnymi modulatorami tego transportera błonowego. Interakcje wspólne dla leków cytotoksycznych: fenytoina – ryzyko nasilenia drgawek wskutek zmniejszenia jej wchłaniania z przewodu pokarmowego; z drugiej strony zwiększony wątrobowy metabolizm fenytoiny prowadzi do zmniejszenia stężenia winorelbiny we krwi i ryzyka utraty jej skuteczności. Kojarzenie z innymi lekami o znanej toksyczności szpikowej może nasilać działania niepożądane, zwłaszcza mielosupresję. Leczenie przeciwzakrzepowe – jak w przypadku wszystkich cytotoksyków należy zwiększyć częstość monitorowania INR ze względu na możliwe interakcje z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi i zwiększoną zmienność krzepnięcia u pacjentów z nowotworami. Wpływ na metabolizm: winorelbina jest metabolizowana głównie przez CYP3A4 – silne inhibitory tego izoenzymu (np. azolowe leki przeciwgrzybicze, jak ketokonazol i itrakonazol) mogą zwiększać stężenie winorelbiny we krwi, a silne induktory (np. ryfampicyna, fenytoina) mogą je zmniejszać. Brak istotnych interakcji: nie stwierdzono klinicznie istotnej interakcji farmakokinetycznej z innymi chemioterapeutykami (paklitaksel, docetaksel, kapecytabina, cyklofosfamid doustny); leki przeciwwymiotne będące antagonistami 5HT3 (np. ondansetron, granisetron) nie wpływają na farmakokinetykę winorelbiny; pokarm nie zmienia farmakokinetyki winorelbiny.

Efektem ograniczającym dawkę jest granulocytopenia; nadir liczby granulocytów przypada 5–10 dni po podaniu, z powrotem do normy zwykle po kolejnych 7–14 dniach. Bardzo często: zahamowanie czynności szpiku, głównie neutropenia, odwracalna i zależna od dawki; leukopenia; niedokrwistość; małopłytkowość; bakteryjne, wirusowe lub grzybicze infekcje bez neutropenii, o różnej lokalizacji; jadłowstręt (anoreksja); zaburzenia neurosensoryczne (zaburzenia czucia) ze zniesieniem głębokich odruchów ścięgnistych, rzadko o ciężkim przebiegu; nudności; wymioty; biegunka; zapalenie jamy ustnej; ból brzucha; zaparcia; zaburzenia żołądka; nadmierne wypadanie włosów (łysienie), zwykle o łagodnym charakterze; zmęczenie/złe samopoczucie; gorączka; zmniejszenie masy ciała. Często: bakteryjne, wirusowe lub grzybicze infekcje w przebiegu zahamowania czynności szpiku i (lub) zaburzenia układu immunologicznego (infekcja w przebiegu neutropenii), zwykle poddające się leczeniu; neutropenia G4 z gorączką powyżej 38°C, w tym gorączka neutropeniczna; bezsenność; zaburzenia neuromotoryczne (ruchowe); ból głowy; zawroty głowy; zaburzenia smaku; zaburzenia widzenia; nadciśnienie i niedociśnienie tętnicze; duszność; kaszel; zapalenie przełyku; utrudnienie połykania; zaburzenia czynności wątroby; reakcje skórne; ból stawów, w tym ból szczęki; ból mięśni; bolesne oddawanie moczu oraz inne objawy ze strony układu moczowo-płciowego; ból, w tym ból w obrębie guza; dreszcze; zwiększenie masy ciała. Niezbyt często: ataksja; niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca; porażenna niedrożność jelit (w wyjątkowych przypadkach śmiertelna); leczenie można wznowić po odzyskaniu przez jelita prawidłowej motoryki. Częstość nieznana: posocznica neutropeniczna, posocznica z powikłaniami czasem prowadząca do śmierci, ciężka posocznica niekiedy z niewydolnością wielonarządową; trombocytopenia G3/4; pancytopenia; zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH); ciężka hiponatremia; zespół tylnej odwracalnej encefalopatii; zawał mięśnia sercowego u pacjentów z chorobami serca w wywiadzie lub czynnikami ryzyka; zatorowość płucna; krwawienie z przewodu pokarmowego; przemijające podwyższenie parametrów czynnościowych wątroby. Przy podaniu dożylnym (postać koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji) dodatkowo: ból miejscowy i zakrzepowe zapalenie żył po powtarzanych wstrzyknięciach; uogólnione reakcje alergiczne; ciężkie parestezje; osłabienie kończyn dolnych; zaburzenia rytmu serca; uderzenia gorąca; uczucie zimna w dystalnych częściach ciała; zapaść; dławica piersiowa; skurcz oskrzeli; śródmiąższowa choroba płuc; zapalenie trzustki; zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej; zespół ostrej niewydolności oddechowej.

Dane dotyczące stosowania w ciąży u ludzi są niewystarczające. W badaniach na zwierzętach winorelbina działała śmiertelnie na zarodek i płód oraz była teratogenna; na tej podstawie i w oparciu o działanie farmakologiczne uznaje się, że istnieje ryzyko uszkodzenia zarodków i płodów. Stosowanie w czasie ciąży jest przeciwwskazane, chyba że indywidualne spodziewane korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko. W razie zajścia w ciążę podczas leczenia konieczne jest poinformowanie o ryzyku dla płodu i uważna obserwacja. Wskazane rozważenie porady genetycznej. Antykoncepcja: z uwagi na potencjalną genotoksyczność kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 7 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyźni powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 4 miesiące po jego zakończeniu. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy winorelbina przenika do mleka kobiecego; przenikania do mleka nie oceniano w badaniach na zwierzętach. Karmienie piersią jest przeciwwskazane – należy przerwać leczenie lub zaprzestać karmienia. Płodność: mężczyźni leczeni winorelbiną nie powinni planować poczęcia dziecka w trakcie leczenia ani w ciągu 4 miesięcy po jego zakończeniu. Przed rozpoczęciem leczenia wskazane poinformowanie o możliwości konserwacji nasienia ze względu na ryzyko nieodwracalnej niepłodności.

Nie prowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; na podstawie właściwości farmakodynamicznych winorelbina nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zalecana ostrożność u leczonych winorelbiną z uwagi na niektóre działania niepożądane.

Farmakokinetyka trójfazowa po podaniu dożylnym; końcowy okres półtrwania ok. 28–44 godz. Średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi ok. 40 godzin. Po podaniu doustnym szybkie wchłanianie, maksymalne stężenie we krwi po 1,5–3 godzinach (Tmax); po dawce 80 mg/m2 pc. wynosi ono 130 ng/mL. Całkowita biodostępność około 40% i nie zmienia się nawet w przypadku równoczesnego spożywania pokarmów. Dawki doustne 60 i 80 mg/m2 dają stężenie porównywalne odpowiednio do dawek 25 i 30 mg/m2 postaci dożylnej. Wzrost stężenia proporcjonalny do dawki aż do 100 mg/m2 pc.; indywidualna reakcja podobna po podaniu dożylnym i doustnym. Dystrybucja: duża objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym, średnio 21,2 l/kg (zakres 7,5–39,7 l/kg), wskazująca na rozległą dystrybucję tkankową. Słabe wiązanie z białkami osocza (13,5%); silne wiązanie z komórkami krwi, głównie z płytkami (78%). Znaczny wychwyt w płucach – stężenie tkankowe do 300 razy większe niż w surowicy; nie wykryto w ośrodkowym układzie nerwowym. Metabolizm: wszystkie metabolity powstają z udziałem CYP3A4, z wyjątkiem 4-O-deacetylowinorelbiny, tworzonej prawdopodobnie przy udziale karboksyloesterazy. 4-O-deacetylowinorelbina jest jedynym czynnym oraz głównym metabolitem obserwowanym we krwi. Nie stwierdzono koniugatów siarczanowych ani glukuronidowych. Eliminacja: klirens z krwi znaczny, zbliżony do przepływu krwi przez wątrobę, średnio 0,72 l/godz./kg (zakres 0,32–1,26 l/godz./kg). Winorelbina i jej metabolity wydalane głównie z kałem drogą żółciową, w mniejszym stopniu z moczem. Wydalanie z żółcią jest dominującą drogą zarówno dla niezmienionej winorelbiny (główny odzyskany składnik), jak i jej metabolitów. Zaburzenia czynności nerek: wpływu niewydolności nerek na farmakokinetykę nie oceniano; ze względu na niewielki klirens nerkowy nie ma konieczności zmniejszania dawki. Zaburzenia czynności wątroby: farmakokinetyka nie uległa zmianie po podaniu doustnym w dawce 60 mg/m2 pc. u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Dawki dożylne wymagają redukcji: zmniejszenie dawki w niewydolności wątroby i u pacjentów z masywnymi przerzutami do wątroby. Redukcja dawki dożylnej o jedną trzecią u pacjentów z masywnymi przerzutami do wątroby (ponad 75% objętości wątroby zajętej przez komórki nowotworowe). U pacjentów z rozległymi przerzutami do wątroby i tym samym ciężko upośledzoną czynnością wątroby prawdopodobnie właściwa była 50% redukcja dawki, nawet bez wyraźnej hiperbilirubinemii; redukcja nie była konieczna przy umiarkowanym zajęciu wątroby z niewyraźnie upośledzoną jej czynnością. Pacjenci w podeszłym wieku: badanie z winorelbiną doustną u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 70 lat) z niedrobnokomórkowym rakiem płuc wykazało, że wiek nie wpływa na farmakokinetykę. Ze względu na osłabienie pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne: silny związek między zastosowaną dawką a zmniejszeniem liczby leukocytów lub granulocytów (PMN).