Winpocetyna

Pochodna winkaminy; klasyfikowana jako lek psychostymulujący i nootropowy (kod ATC N06BX18). Związek o złożonym mechanizmie działania, wpływający korzystnie na metabolizm mózgowy, przepływ krwi w mózgu oraz na właściwości reologiczne krwi. Działanie neuroprotekcyjne: łagodzi szkodliwy wpływ reakcji cytotoksycznych wywołanych przez aminokwasy; zależnie od stężenia blokuje kanały sodowe (Na+) i wapniowe (Ca2+) oraz hamuje receptory NMDA i AMPA. Blokada kanału sodowego wiązana z działaniem neuroprotekcyjnym i przeciwdrgawkowym. Nasila neuroprotekcyjne działanie adenozyny. Wpływ na metabolizm mózgowy: zwiększa zużycie glukozy i tlenu przez tkankę mózgową, zwiększa tolerancję komórek mózgu na hipoksję, zwiększa transport glukozy przez barierę krew–mózg, przesuwa metabolizm glukozy na korzystniejszy szlak tlenowy; wybiórczo hamuje izoenzym fosfodiesterazy cGMP zależny od kompleksu Ca2+–kalmodulina, co zwiększa stężenie cAMP i cGMP w mózgu i prowadzi do zwiotczenia mięśni gładkich naczyń. Zwiększa stężenie ATP oraz stosunek ATP/AMP w mózgu, inicjuje intensywny metabolizm tlenowy glukozy, nasila metabolizm noradrenaliny i serotoniny w mózgu, pobudza układ noradrenergiczny i wykazuje działanie przeciwutleniające. Wpływ na mikrokrążenie i reologię krwi: hamuje agregację płytek krwi, zmniejsza patologicznie zwiększoną lepkość krwi, zwiększa zdolność erytrocytów do odkształcania oraz hamuje wychwyt adenozyny przez erytrocyty; ułatwia transport tlenu do tkanki mózgowej przez zmniejszenie powinowactwa tlenu do hemoglobiny. Wpływ na krążenie mózgowe: selektywnie zwiększa przepływ krwi przez naczynia mózgowe – zwiększa frakcję mózgową pojemności minutowej serca, zmniejsza opór naczyń mózgowych, nie zmieniając parametrów krążenia układowego (ciśnienie krwi, pojemność minutowa serca, tętno, całkowity opór obwodowy). Nie wywołuje tzw. efektu podkradania – przeciwnie, poprawia perfuzję obszarów o zaburzonym ukrwieniu, nie zmieniając przepływu w miejscach o prawidłowym ukrwieniu. Po podaniu dożylnym (0,1–1 mg/kg mc.) zwiększa przepływ w tętnicy szyjnej wewnętrznej i tętnicy kręgowej oraz zmniejsza opór naczyniowy, głównie w naczyniach zwężonych; zwiększanie dawki przedłuża czas działania.

Przewlekła niewydolność krążenia mózgowego oraz otępienie naczyniopochodne, w tym stany po udarze niedokrwiennym. Ostre stany niedokrwienia mózgu wymagające leczenia parenteralnego: napadowe, przemijające niedokrwienie (TIA), udar niedokrwienny oraz stany po udarze. Łagodzenie psychicznych i neurologicznych objawów niewydolności krążenia mózgowego, m.in. zawrotów głowy, utrudnionej koncentracji myślowej i problemów z zapamiętywaniem. Przewlekłe zaburzenia krążenia w naczyniówce i siatkówce oka, np. zakrzepica, niedrożność środkowej tętnicy lub żyły siatkówki. Zaburzenia słuchu o podłożu naczyniowym: starcze przytępienie słuchu pochodzenia naczyniowego lub spowodowane toksycznym wpływem leków, inne rodzaje starczego przytępienia słuchu (samoistnego, w wyniku działania hałasu), choroby Meniere'a i szumów usznych.

Postać doustna. Dorośli: w początkowej fazie leczenia (pierwszy miesiąc) 2 tabletki trzy razy na dobę (30 mg/dobę), w leczeniu podtrzymującym 1 tabletka trzy razy na dobę (15 mg/dobę). Dawka dobowa mieści się w zakresie 1 do 2 tabletek (5–10 mg) trzy razy na dobę (15–30 mg); dawka podtrzymująca 1 tabletka 3 razy na dobę. W szczególnie uzasadnionych przypadkach dawkę dobową można stopniowo zwiększać do wartości maksymalnej 1 mg/kg masy ciała. Tabletki przyjmowane doustnie, po posiłku; połykane w całości, popijając wodą. Początek i pełnia działania: działanie winpocetyny rozpoczyna się w przybliżeniu po tygodniu; pełne działanie lecznicze osiągane jest w ciągu trzech miesięcy, a poprawę stanu pacjenta można obserwować po 6–12 miesiącach terapii. Zaleca się stosowanie systematyczne. Postać dożylna (wlew kroplowy). Początkowa dawka dobowa wynosi zazwyczaj 20 mg (2 ampułki) rozcieńczone w 500 ml roztworu do wlewów. Dawkę można zwiększyć do 1 mg/kg mc. na dobę, w ciągu 2–3 dni, w zależności od tolerancji leku przez pacjenta. Przeciętny czas trwania leczenia wynosi 10–14 dni, a zazwyczaj stosowana dawka dobowa dla pacjenta o masie ciała 70 kg wynosi 50 mg/dobę (5 ampułek w 500 ml roztworu do wlewów). Podanie wyłącznie w powolnym wlewie kroplowym, z szybkością nieprzekraczającą maks. 80 kropli/minutę; nie podawać we wstrzyknięciu domięśniowym; nierozcieńczonej postaci nie podawać dożylnie. Do rozcieńczania służą fizjologiczne płyny infuzyjne zawierające chlorek sodu lub glukozę; roztwór do wlewów należy zużyć w ciągu 3 godzin od przygotowania. Po zakończeniu terapii dożylnej zaleca się kontynuację leczenia doustnego w dawce 3 razy na dobę 1 tabletka 10 mg lub 3 razy na dobę 2 tabletki 5 mg. Populacje szczególne. Osoby w podeszłym wieku: zmiana dawkowania nie jest konieczna. Dawki należy zmniejszyć u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek; w pozostałej grupie pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i (lub) nerek zmiana dawkowania nie jest konieczna. Dzieci i młodzież: nie stosować ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej grupie wiekowej.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciąża - okres karmienia piersią - kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznych metod antykoncepcyjnych - wiek dziecięcy z uwagi na brak wystarczających danych z badań klinicznych w tej grupie wiekowej - ciężka choroba niedokrwienna serca - ciężkie zaburzenia rytmu serca - krwawienie do ośrodkowego układu nerwowego, w tym krwawienie wewnątrzmózgowe i ostra faza udaru krwotocznego Ostrożnie: - podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe - jednoczesne stosowanie leków przeciwarytmicznych - zaburzenia rytmu serca oraz zespół wydłużonego odcinka QT - zespół wydłużonego odcinka QT lub jednoczesne przyjmowanie leków wydłużających QT (zalecana kontrola EKG) - skłonność do krwawień, w tym zaburzenia krzepnięcia, hemofilia oraz krwawienia w wywiadzie - zaawansowana niewydolność nerek (konieczne zmniejszenie dawki) - niedociśnienie tętnicze lub ortostatyczne, gdyż długotrwałe stosowanie może nieznacznie obniżać skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi

Nasilenie hipotensyjnego działania α-metylodopy – w pojedynczych przypadkach; podczas takiej terapii skojarzonej zaleca się regularną kontrolę ciśnienia krwi. Ostrożność zalecana przy jednoczesnym stosowaniu z lekami działającymi na ośrodkowy układ nerwowy, lekami przeciwarytmicznymi i przeciwzakrzepowymi; przy czym dane z badań klinicznych nie wykazały nasilenia efektu klinicznego leków działających na ośrodkowy układ nerwowy, leków przeciwarytmicznych i przeciwzakrzepowych podczas ich podawania z winpocetyną. Adenozyna – winpocetyna podawana jednocześnie z adenozyną zwiększa jej neuroprotekcyjne działanie. Brak obserwowanych interakcji: z lekami beta-adrenolitycznymi takimi jak kloranolol, pindolol i klopamid, ani z glibenklamidem, digoksyną, acenokumarolem czy hydrochlorotiazydem.

Krew i układ chłonny: rzadko leukopenia; bardzo rzadko obniżenie hematokrytu i stężenia hemoglobiny we krwi obwodowej. Układ nerwowy i psychika: niezbyt często zaburzenia snu (bezsenność), zawroty głowy, ból głowy, senność. Niezbyt często również mrowienie kończyn, nadaktywność ruchowa; objawy te mogą być związane z chorobą podstawową. Serce: niezbyt często obniżenie odcinka ST, wydłużenie odcinka QT, częstoskurcz i dodatkowe skurcze serca; objawy te występowały także samoistnie i dlatego nie jest pewne, czy powodem ich wystąpienia było zastosowanie winpocetyny. Naczynia: niezbyt często zmiany ciśnienia krwi (głównie obniżenie ciśnienia krwi), uderzenia krwi do głowy (zaczerwienienie skóry twarzy). Przewód pokarmowy: niezbyt często nudności, zgaga i suchość w jamie ustnej; rzadko bóle brzucha. Wątroba: niezbyt często zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Skóra: niezbyt często nadmierne pocenie się, alergiczne odczyny skórne. Zaburzenia ogólne: niezbyt często osłabienie.

Przeciwwskazana w ciąży i w okresie karmienia piersią, a także u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcyjnych. Ciąża: przenika przez barierę łożyska, przy czym jej stężenie w łożysku i we krwi płodu jest mniejsze niż we krwi matki. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą, w tym wady rozwojowe u szczurów. W badaniach na zwierzętach otrzymujących duże dawki winpocetyny w niektórych przypadkach obserwowano krwawienie z łożyska oraz poronienie, prawdopodobnie na skutek zwiększonego przepływu krwi przez łożysko. Laktacja: przeciwwskazany – przeciwwskazana – przenika do mleka kobiet karmiących piersią; stosowanie u kobiet karmiących piersią jest przeciwwskazane ze względu na brak wiarygodnych danych dotyczących wpływu na niemowlęta karmione piersią. W badaniach ze znakowaną winpocetyną radioaktywność w mleku była dziesięciokrotnie wyższa niż we krwi. W ciągu 1 godziny do mleka przenika 0,25% podanej dawki.

Nie przeprowadzono badań wpływu winpocetyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; brak też dostępnych danych o jakimkolwiek jej działaniu w tym zakresie. Potencjalny wpływ może wynikać z działań niepożądanych: bólów głowy, zawrotów głowy pochodzenia ośrodkowego, zawrotów głowy pochodzenia błędnikowego, senności, nieregularnej pracy serca, pobudzenia lub niepokoju, które mogą wystąpić w niezbyt częstych lub rzadkich przypadkach. Przy wystąpieniu tych objawów wskazana jest konsultacja z lekarzem.

Wchłanianie: szybko wchłaniana po podaniu doustnym, z maksymalnym stężeniem w osoczu po 1 godzinie; głównie w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Całkowita dostępność biologiczna po dawce doustnej wynosi 7%. Dystrybucja: wiązanie z białkami u ludzi 66%; objętość dystrybucji 246,7 ± 88,5 l, co wskazuje na znaczne wiązanie z tkankami. W badaniach ze związkiem znakowanym radioaktywnie u szczurów najwyższe stężenia oznaczano w wątrobie i przewodzie pokarmowym, a maksymalne stężenie w tkankach po 2–4 godzinach; stężenie substancji radioaktywnej w mózgu nie przekraczało wartości oznaczanych we krwi. Metabolizm: głównym metabolitem jest kwas apowinkaminowy (AVA), stanowiący u ludzi 25–30% metabolitów. Pole pod krzywą AVA po podaniu doustnym jest dwukrotnie większe niż po dożylnym, co świadczy o powstawaniu AVA podczas efektu pierwszego przejścia. Pozostałe metabolity to hydroksywinpocetyna, hydroksy-AVA, dihydroksy-AVA-glicynian oraz ich połączenia z glukuronianami i (lub) siarczanami. Klirens (66,7 l/godz.) jest wyższy niż klirens wątrobowy (50 l/godz.), co wskazuje na metabolizm pozawątrobowy. U wszystkich badanych gatunków zwierząt w postaci niezmienionej wydalano zaledwie kilka procent podanej dawki. Farmakokinetyka liniowa: przy wielokrotnym podawaniu dawek doustnych 5 mg i 10 mg stężenia w osoczu w stanie równowagi wynosiły odpowiednio 1,2 ± 0,27 ng/ml oraz 2,1 ± 0,33 ng/ml, co wskazuje na liniową farmakokinetykę. Eliminacja: okres półtrwania u ludzi 4,83 ± 1,29 godz. Wydalanie odbywa się głównie z moczem (60%) oraz z kałem (40%). U szczurów i psów większość dawki znakowanej radioaktywnie pochodziła z dróg żółciowych, jednak nie potwierdzono znacznego udziału krążenia jelitowo-wątrobowego. Kwas apowinkaminowy jest wydalany przez nerki drogą prostego przesączania kłębuszkowego, a jego okres półtrwania zmienia się zależnie od dawki i drogi podania winpocetyny. Zaburzenia czynności wątroby i nerek: brak konieczności dostosowania dawki, ponieważ ze względu na metabolizm związek nie ulega kumulacji; dotyczy to również długotrwałego stosowania. Pacjenci w podeszłym wieku: mimo obserwowanych w tej grupie zmian farmakokinetycznych (zmniejszone wchłanianie, zmiany w dystrybucji i metabolizmie, zmniejszone wydalanie) właściwości farmakokinetyczne nie różnią się istotnie od stwierdzanych u pacjentów młodszych i nie dochodzi do kumulacji.