Wismodegib

Lek przeciwnowotworowy; kod ATC L01XJ01. Drobnocząsteczkowy, doustny inhibitor szlaku sygnałowego Hedgehog. Przekazywanie sygnału tym szlakiem odbywa się za pośrednictwem białka SMO (Smoothened) i prowadzi do aktywacji oraz jądrowej lokalizacji czynników transkrypcyjnych GLI, a następnie indukcji genów docelowych szlaku Hedgehog, z których wiele uczestniczy w proliferacji, przeżyciu i różnicowaniu komórek. Mechanizm: wiązanie z białkiem SMO i zahamowanie jego funkcji, co blokuje transdukcję sygnału szlaku Hedgehog.

Dorośli. Rak podstawnokomórkowy z przerzutami, objawowy; rak podstawnokomórkowy miejscowo zaawansowany, niekwalifikujący się do leczenia chirurgicznego ani radioterapii.

Podawany doustnie. Zalecana dawka: 150 mg raz na dobę. Kapsułki połykać w całości, popijając wodą, w trakcie posiłku lub niezależnie od posiłku; nie otwierać kapsułek. Pominięta dawka: nie przyjmować pominiętej dawki, kolejną dawkę przyjąć zgodnie z harmonogramem. Czas leczenia: kontynuacja do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności; możliwe przerwanie leczenia na okres do 4 tygodni, zależnie od indywidualnej tolerancji. Optymalny czas leczenia zmienny osobniczo, wymaga regularnej oceny korzyści z dalszej terapii. Populacje szczególne: Podeszły wiek: u pacjentów ≥ 65 lat nie jest konieczne dostosowanie dawki. Zaburzenia czynności nerek: łagodne i umiarkowane nie wpływają na eliminację wismodegibu i nie wymagają korekty dawki. W ciężkich zaburzeniach dane bardzo ograniczone – konieczne staranne monitorowanie w kierunku działań niepożądanych. Zaburzenia czynności wątroby: nie jest konieczne dostosowanie dawki przy zaburzeniu w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim (wg kryteriów NCI-ODWG).

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciąża oraz karmienie piersią - kobiety w wieku rozrodczym nieprzestrzegające zaleceń Programu zapobiegania ciąży - jednoczesne stosowanie dziurawca zwyczajnego Ostrożnie: - jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP (ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina) z ryzykiem obniżenia stężenia w osoczu i osłabienia skuteczności - u dzieci i młodzieży ryzyko przedwczesnego zamknięcia płytki nasadowej i przedwczesnego dojrzewania, mogące wystąpić lub postępować także po zakończeniu leczenia z uwagi na długi okres półtrwania - ciężkie skórne działania niepożądane (SJS/TEN, DRESS, AGEP) zagrażające życiu – po ich wystąpieniu nie wolno wznawiać leczenia - rzadkie dziedziczne zaburzenia tolerancji galaktozy, całkowity niedobór laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Induktory CYP (ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, dziurawiec): jednoczesne stosowanie może zmniejszać ekspozycję na wismodegib. Wpływ na antykoncepcję hormonalną: ekspozycja układowa etynyloestradiolu i noretyndronu nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu z wismodegibem. Jednak badanie trwało tylko 7 dni i nie można wykluczyć, że przy dłuższym stosowaniu wismodegib działa jako induktor enzymów metabolizujących steroidy antykoncepcyjne; indukcja może prowadzić do zmniejszenia ogólnoustrojowej ekspozycji na steroidy antykoncepcyjne, a zatem do osłabienia skuteczności antykoncepcji. Substraty BCRP: in vitro wismodegib może hamować białko oporności raka piersi (BCRP); dane in vivo nie są dostępne, ale nie można wykluczyć zwiększenia stężenia leków transportowanych przez to białko, takich jak rozuwastatyna, topotekan i sulfasalazyna. Jednoczesne podanie wymaga ostrożności; może być konieczne dostosowanie dawki. Substraty OATP1B1: in vitro wismodegib jest inhibitorem OATP1B1, więc nie można wykluczyć zwiększenia ekspozycji na jego substraty, np. bozentan, ezetymib, glibenklamid, repaglinid, walsartan i statyny. Szczególnej ostrożności wymaga jednoczesne stosowanie z jakąkolwiek statyną. Bez klinicznie istotnego wpływu: substancje podwyższające pH – po 7 dniach stosowania rabeprazolu 20 mg (inhibitor pompy protonowej) stężenie niezwiązanego wismodegibu zmniejszyło się o 33%, bez oczekiwanego znaczenia klinicznego. Inhibitory CYP450 – flukonazol 400 mg/dobę (umiarkowany inhibitor CYP2C9) zwiększał stężenie niezwiązanego wismodegibu o 57% po 7 dniach, bez oczekiwanego znaczenia klinicznego. Itrakonazol 200 mg/dobę (silny inhibitor CYP3A4) nie wpływał na AUC0-24h wismodegibu. Inhibitory P-gp – itrakonazol (silny inhibitor glikoproteiny P) nie powodował istotnych klinicznie interakcji. Substraty CYP450 – mimo że in vitro CYP2C8 był izoformą najwrażliwszą na hamujące działanie wismodegibu, ekspozycja na rozyglitazon (substrat CYP2C8) nie ulegała zmianie, co pozwala wykluczyć inhibicję enzymów CYP in vivo.

Do najczęstszych działań należą: skurcze mięśni (74,6%), łysienie (65,9%), zaburzenia smaku (58,7%), zmniejszenie masy ciała (50,0%), zmęczenie (47,1%), nudności (34,8%) i biegunka (33,3%). Bardzo często: zmniejszenie apetytu; zaburzenia smaku, brak smaku; nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, niestrawność; łysienie, świąd, wysypka; skurcze mięśni, bóle stawów, bóle kończyn; brak miesiączki (amenorrhea); zmniejszenie masy ciała, uczucie zmęczenia, ból. Brak miesiączki obserwowano u kobiet w wieku rozrodczym – wśród 138 pacjentów z zaawansowanym BCC było 10 kobiet w wieku rozrodczym, a brak miesiączki obserwowano u 3 z nich (30%). Często: odwodnienie; zmniejszone odczuwanie smaku; ból nadbrzusza, ból brzucha; zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; utrata rzęs i brwi, nieprawidłowy wzrost włosów; bóle pleców, bóle w klatce piersiowej pochodzenia mięśniowo-szkieletowego, bóle mięśni, bóle bocznej części tułowia, bóle mięśniowo-szkieletowe, wzrost aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi; osłabienie. W ramach zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, aminotransferazy asparaginianowej oraz fosfatazy zasadowej. Częstość nieznana: przedwczesne dojrzewanie; uszkodzenie wątroby indukowane lekiem; przedwczesne zamknięcie płytki nasadowej. Indywidualne przypadki zgłaszano u pacjentów z rdzeniakiem po wprowadzeniu produktu do obrotu; po wprowadzeniu do obrotu raportowano też przypadki uszkodzenia wątroby indukowanego lekiem. Ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR): zespół Stevensa-Johnsona (SJS)/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), reakcja na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) oraz ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP), raportowane po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Bezwzględnie przeciwwskazany w ciąży; może wywołać obumarcie zarodka lub płodu bądź poważne wady rozwojowe u kobiety ciężarnej. Jako inhibitor szlaku „hedgehog” działa embriotoksycznie i (lub) teratogennie u wielu gatunków zwierząt, powodując ciężkie zniekształcenia – nieprawidłowości budowy twarzoczaszki, wady linii pośrodkowej ciała i wady kończyn. W razie zajścia w ciążę w trakcie terapii należy natychmiast przerwać leczenie. Kobiety w wieku rozrodczym: z uwagi na ryzyko obumarcia zarodka lub płodu oraz ciężkich wad rozwojowych, nie mogą być w ciąży ani zachodzić w ciążę w okresie leczenia oraz przez 24 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Wymagane dwie metody antykoncepcji: jedna wysoce skuteczna oraz metoda barierowa, przez cały okres leczenia i przez 24 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Do metod wysoce skutecznych zaliczają się zastrzyki hormonalne w postaci depot, podwiązanie jajowodów, wazektomia oraz wkładka wewnątrzmaciczna. Mężczyźni: wismodegib przenika do nasienia; w celu uniknięcia ekspozycji płodu mężczyzna musi zawsze stosować prezerwatywę (z substancją plemnikobójczą, jeśli dostępna), nawet po wcześniejszej wazektomii, przez cały okres leczenia oraz przez 2 miesiące po jego zakończeniu. Laktacja: przeciwwskazany – ilość wismodegibu wydzielanego do mleka kobiecego nie jest znana. Z powodu potencjalnego ryzyka ciężkich wad rozwojowych karmienie piersią jest zakazane w okresie leczenia oraz przez 24 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność: możliwy niekorzystny wpływ na płodność kobiet; nie wiadomo, czy efekt ten jest przemijający. W badaniach klinicznych z udziałem kobiet w wieku rozrodczym obserwowano brak miesiączki. Przed rozpoczęciem terapii należy omówić z kobietami w wieku rozrodczym możliwe strategie zachowania płodności. Niekorzystny wpływ na płodność mężczyzn jest mało prawdopodobny.

Brak wpływu lub wpływ nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Związek o dużej przenikalności i małej rozpuszczalności w wodzie (klasa 2 wg BCS). Wismodegib jest wysoce przenikalnym związkiem o małej rozpuszczalności w wodzie. Wchłanianie i biodostępność: średnia bezwzględna dostępność pojedynczej dawki wynosi 31,8%. Wchłanianie podlega nasyceniu – po podaniu pojedynczej dawki 270 mg i 540 mg nie obserwuje się proporcjonalnego do dawki wzrostu ekspozycji. W stanie stacjonarnym farmakokinetyka nie zależy od pokarmu, dlatego możliwe jest przyjmowanie bez względu na porę posiłków. Dystrybucja: mała objętość dystrybucji, w zakresie 16,4–26,6 l; in vitro w dużym stopniu (97%) wiąże się z białkami osocza. Wiąże się z albuminami surowicy i z kwaśną α1-glikoproteiną (AAG), przy czym wiązanie z AAG in vitro podlega nasyceniu w klinicznie istotnych stężeniach. Wiązanie z białkami osocza ex vivo wynosi >99%. Stężenie wismodegibu silnie koreluje ze stężeniami AAG, z równoległymi wahaniami stężenia AAG i całkowitego wismodegibu oraz niezmiennie małym stężeniem formy niezwiązanej. Metabolizm: powolna eliminacja w drodze metabolizmu i wydalania cząsteczki niezmienionej; w osoczu obecny głównie związek macierzysty, stanowiący ponad 98% wszystkich stężeń łącznie z metabolitami. Szlaki metaboliczne obejmują utlenienie, glukuronidację oraz rzadkie rozszczepienie pierścienia pirydynowego. W metabolizmie in vivo częściowo uczestniczy CYP2C9. In vitro hamuje UGT2B7 i nie można wykluczyć inhibicji in vivo w jelicie. Eliminacja: po doustnym podaniu radioznakowanej dawki większość wydalana z kałem (82% dawki), a 4,4% z moczem. Wismodegib i metabolity eliminowane są głównie przez wątrobę. W ciągłym podawaniu raz na dobę farmakokinetyka ma charakter nieliniowy z powodu nasycalnego wchłaniania i wiązania z białkiem. Okres półtrwania: po pojedynczej dawce doustnej końcowy okres półtrwania ok. 12 dni. W stanie stacjonarnym przy codziennym dawkowaniu pozorny okres półtrwania szacowany na 4 dni. Przy ciągłym codziennym podawaniu 3-krotna kumulacja całkowitych stężeń w osoczu. Zaburzenia czynności nerek: wydalanie nerkowe jest niewielkie, dlatego mało prawdopodobne, aby łagodne lub umiarkowane zaburzenie czynności nerek wpływało istotnie klinicznie na farmakokinetykę. Analiza populacyjna u pacjentów z zaburzeniem łagodnym (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) i umiarkowanym (30–50 ml/min) potwierdziła brak istotnego klinicznie wpływu. Dane dotyczące ciężkiego zaburzenia czynności nerek są bardzo ograniczone. Zaburzenia czynności wątroby: głównymi drogami eliminacji są metabolizm wątrobowy oraz wydalanie z żółcią/jelitowe. U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (ocena wg AspAT i bilirubiny całkowitej, kryteria NCI-ODWG) profil farmakokinetyczny po wielokrotnym podawaniu był porównywalny z obserwowanym u osób z prawidłową czynnością wątroby. Populacje szczególne: wiek nie ma klinicznie istotnego wpływu na stężenie stacjonarne. Brak wpływu płci na farmakokinetykę. Brak wystarczających danych farmakokinetycznych dotyczących dzieci i młodzieży.