Woklosporyna

Immunosupresyjny inhibitor kalcyneuryny; analog cyklosporyny. Hamuje kalcyneurynę w sposób zależny od dawki, do dawki maksymalnej 1,0 mg/kg mc. Aktywacji limfocytów towarzyszy wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia; kalcyneuryna to fosfataza zależna od wapnia/kalmoduliny, konieczna do indukcji produkcji i proliferacji limfocytów T. Efekt immunosupresyjny: hamowanie proliferacji limfocytów, wytwarzania cytokin T oraz ekspresji antygenów powierzchniowych aktywacji komórek T.

Czynna nefropatia toczniowa klasy III, IV lub V (w tym postaci mieszane III/V i IV/V) u dorosłych – w skojarzeniu z mykofenolanem mofetylu.

Leczenie inicjowane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu nefropatii toczniowej. Dorośli: zalecana dawka 23,7 mg (trzy kapsułki miękkie po 7,9 mg) dwa razy na dobę. Schemat dawkowania maksymalnie zbliżony do 12-godzinnego, z minimalnym odstępem między dawkami wynoszącym 8 godzin. Dawkę pominiętą można przyjąć w ciągu 4 godzin od pominięcia; po upływie ponad 4 godzin – kolejna dawka o zwykłej porze. Bez podwajania dawki. Skojarzenie: stosowana łącznie z mofetylu mykofenolanem. Monitorowanie skuteczności: ocena co najmniej co 24 tygodnie wraz z analizą stosunku ryzyka do korzyści dla kontynuacji terapii. Dostosowanie wg eGFR: przed rozpoczęciem ustalić początkowe eGFR, następnie oceniać co dwa tygodnie w pierwszym miesiącu, a potem co cztery tygodnie. Dostosowanie wymagane przy potwierdzonym (w dwóch kolejnych ocenach w ciągu 48 godzin) obniżeniu eGFR poniżej 60 mL/min/1,73 m² pc.; przy eGFR ≥ 60 mL/min/1,73 m² pc. dostosowanie nie jest wymagane. - Zmniejszenie eGFR o ≥ 30% od wartości początkowej: przerwać podawanie; po poprawie wznowić dawką 7,9 mg (1 kapsułka) dwa razy na dobę i zwiększać zgodnie z tolerancją na podstawie oceny czynności nerek. - Zmniejszenie o > 20%: powtórzyć test w ciągu dwóch tygodni; przy braku poprawy zmniejszyć dawkę o dalsze 7,9 mg (jedna kapsułka) dwa razy na dobę. - Zmniejszenie o ≤ 20%: kontynuować bieżącą dawkę i obserwację. Pacjentów wymagających zmniejszenia dawki ponownie ocenić w ciągu dwóch tygodni pod kątem poprawy eGFR. Po zmniejszeniu dawki z powodu spadku eGFR rozważyć zwiększenie o 7,9 mg dwa razy na dobę przy każdym pomiarze eGFR ≥ 80% wartości początkowej; nie przekraczać dawki początkowej. Umiarkowane inhibitory CYP3A4: przy jednoczesnym stosowaniu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. werapamil, flukonazol, diltiazem) dawkę dobową zmniejszyć do 15,8 mg rano i 7,9 mg wieczorem. Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach (klasa A i B wg Childa-Pugha) zalecana dawka początkowa 15,8 mg dwa razy na dobę. W ciężkich zaburzeniach (klasa C wg Childa-Pugha) nie zaleca się stosowania. Zaburzenia czynności nerek: zalecane dokładne monitorowanie czynności nerek. Osoby w podeszłym wieku: nie zaleca się stosowania u pacjentów w wieku > 75 lat. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku od 5 do 18 lat – brak danych. Nie stosowana u dzieci w wieku poniżej 5 lat w leczeniu nefropatii toczniowej. Sposób podania: doustnie; kapsułki połykać w całości, z posiłkiem lub bez posiłku. Nie zaleca się przyjmowania z grejpfrutem ani sokiem grejpfrutowym.

Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, itrakonazolem, klarytromycyną) - przebyte reakcje anafilaktyczne na soję lub orzeszki ziemne Ostrożnie: - zwiększone ryzyko chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry - ryzyko ciężkich lub śmiertelnych zakażeń bakteryjnych, wirusowych, grzybiczych i pierwotniakowych, w tym oportunistycznych, wymagające ścisłej obserwacji - ostre pogorszenie czynności nerek lub zmniejszenie eGFR, z hemodynamicznym obniżeniem eGFR w pierwszych czterech tygodniach leczenia - hiperkaliemia, mogąca być ciężka i wymagać leczenia - nadciśnienie tętnicze układowe (może być wywołane lub nasilone) - jednoczesne stosowanie z innymi lekami wydłużającymi odstęp QT - bradykardia, hipokaliemia lub hipomagnezemia oraz wrodzone wydłużenie odstępu QT (ryzyko torsade de pointes i nagłej śmierci) - zwiększone ryzyko neurotoksyczności, w tym napadów padaczkowych, drżenia oraz zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa i Pugha) – stosowanie niezalecane - osłabiona odpowiedź na szczepienia; należy unikać żywych szczepionek atenuowanych - jednoczesne stosowanie z umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A4 – niezalecane - skojarzenie z cyklofosfamidem (nieokreślone bezpieczeństwo i skuteczność) - czysta aplazja czerwonokrwinkowa (PRCA), zwłaszcza przy zakażeniu parwowirusem B19 lub jednoczesnym stosowaniu leków związanych z PRCA

Metabolizowana przez CYP3A4, przez co inhibitory i induktory tego izoenzymu istotnie zmieniają jej stężenie we krwi. Silne inhibitory CYP3A4 są przeciwwskazane – ketokonazol zwiększał narażenie na woklosporynę 18,6-krotnie; dotyczy to też itrakonazolu i klarytromycyny. Umiarkowane inhibitory CYP3A4 wymagają redukcji dawki do 15,8 mg rano i 7,9 mg wieczorem – werapamil zwiększał narażenie 2,71-krotnie; podobnie flukonazol, erytromycyna, diltiazem oraz grejpfrut i sok grejpfrutowy. Łagodne inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać narażenie, lecz bez konieczności dostosowania dawki; przy ich włączeniu zaleca się dodatkowe monitorowanie eGFR. Induktory CYP3A4 zmniejszają narażenie – ryfampicyna redukowała je o 87%, a Cmax o 68%; istotnego klinicznie spadku oczekuje się także przy induktorach umiarkowanych. Jednoczesne stosowanie silnych i umiarkowanych induktorów CYP3A4 (karbamazepina, fenobarbital, ryfampicyna, ziele dziurawca, efawirenz) nie jest zalecane. Induktory łagodne również mogą zmniejszać narażenie i osłabiać działanie, o nieznanym znaczeniu klinicznym. Jako inhibitor P-gp, OATP1B1/OATP1B3 i BCRP wpływa na losy współpodawanych substratów tych transporterów. Zwiększa ekspozycję na substraty P-gp – digoksyna wykazywała wzrost Cmax 1,51-krotnie i AUC 1,25-krotnie. Ostrożnie z wrażliwymi substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym (digoksyna, eteksylan dabigatranu, feksofenadyna), z odpowiednim monitorowaniem. Hamuje OATP1B1/OATP1B3 – w skojarzeniu zwiększała Cmax i AUC kwasu symwastatyny (metabolitu symwastatyny) odpowiednio 3,1-krotnie i 1,8-krotnie. Ekspozycja na macierzystą symwastatynę (substrat BCRP) nie zmieniła się pod względem AUC, a jej Cmax wzrósł 1,6-krotnie, co można wiązać z hamowaniem jelitowego BCRP. Przy jednoczesnym stosowaniu substratów OATP1B1/OATP1B3 (symwastatyna, atorwastatyna, prawastatyna, rozuwastatyna) należy monitorować w kierunku miopatii i rabdomiolizy. Hamuje BCRP in vitro i może zwiększać stężenie jego substratów in vivo; przy substratach, w których niewielki wzrost stężenia grozi poważną toksycznością (rozuwastatyna), konieczne jest monitorowanie. Skojarzenie z mykofenolanem mofetylu nie wpływało istotnie klinicznie na stężenie kwasu mykofenolowego. Wielokrotne podanie doustne nie wpływało istotnie klinicznie na farmakokinetykę midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A4).

Bardzo często: zmniejszenie filtracji kłębuszkowej (eGFR) – najczęściej zgłaszane działania niepożądane to zmniejszenie wartości eGFR (26,2%) i nadciśnienie (19,1%); w pierwszych 4 tygodniach leczenia często występuje hemodynamiczne zmniejszenie eGFR, które następnie ulega stabilizacji, nawet jeśli leczenie jest kontynuowane. Ponadto bardzo często: zakażenia górnych dróg oddechowych; niedokrwistość; ból głowy; nadciśnienie tętnicze; kaszel; biegunka; ból brzucha. Często: zapalenie płuc; grypa; półpasiec; nieżyt żołądka i jelit; zakażenia dróg moczowych; hiperkaliemia; zmniejszone łaknienie; drgawki; drżenie; nudności; rozrost dziąseł; niestrawność; owrzodzenia jamy ustnej; łysienie; nadmierne owłosienie; zmęczenie; a także w obrębie nerek: ostra choroba nerek; ostre uszkodzenie nerek. Częstość nieznana: nadwrażliwość. Zakażenia: ogólna częstość zakażeń wynosiła 62,2% w grupie woklosporyny wobec 54,9% w grupie placebo; zakażenia występujące u co najmniej 5% pacjentów i co najmniej o 1% częściej niż w grupie placebo to zakażenia dróg moczowych, wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych, półpasiec i zapalenie żołądka i jelit. Poważne zakażenia wystąpiły u 10,1% pacjentów, najczęściej zapalenie płuc (4,1%), zapalenie żołądka i jelit (1,5%) oraz zakażenie dróg moczowych (1,1%). Poważne zakażenia oportunistyczne wystąpiły u 1,1% pacjentów. Zakażenia zakończone zgonem wystąpiły u 0,7% pacjentów przyjmujących woklosporynę. Toksyczność nerkowa: działania sugerujące toksyczność nerek, występujące z częstością ≥ 1% większą niż w grupie placebo, obejmowały zmniejszenie eGFR (26,2% wobec 9,4%), zaburzenia czynności nerek (5,6% wobec 2,6%), ostre uszkodzenie nerek (3,4% wobec 0,8%) oraz hiperkaliemię (1,9% wobec 0,8%). Mediana czasu do poprawy po zmniejszeniu eGFR o ≥ 20% wynosiła 49 dni, a po zmniejszeniu o ≥ 30% – 102 dni. Nadciśnienie tętnicze: odnotowano u 19,1% pacjentów wobec 8,6% w grupie placebo; częstość była największa w pierwszych 4 tygodniach leczenia, a następnie uległa zmniejszeniu. Poważne nadciśnienie wystąpiło u 1,9% pacjentów przyjmujących woklosporynę. Ciężkie działania niepożądane: najczęściej zgłaszane ciężkie działania to zakażenia (10,1%), ostre uszkodzenie nerek (3%) i nadciśnienie tętnicze (1,9%). Przy przedłużonym narażeniu (do 36 miesięcy): profil działań niepożądanych był zgodny z obserwowanym w pierwszym roku leczenia, jednak w kolejnych latach odnotowano mniej przypadków większości zdarzeń niepożądanych.

Dane dotyczące stosowania w ciąży są ograniczone lub niedostępne – obejmują mniej niż 300 kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Laktacja: ograniczone – w badaniu z udziałem 12 karmiących kobiet najwyższa szacowana dawka przyjęta przez niemowlę karmione wyłącznie piersią wynosiła 1,4% dawki dostosowanej do masy ciała matki. Wpływ na noworodki/dzieci pozostaje nieznany. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu leczenia należy podjąć, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach obserwowano zmiany w męskim układzie rozrodczym.

Nie wywiera wpływu lub wpływ nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.