Wonikog alfa

Rekombinowany ludzki czynnik von Willebranda (rVWF); grupa leków przeciwkrwotocznych – czynniki krzepnięcia krwi (kod ATC B02BD10). Odwzorowuje działanie endogennego czynnika von Willebranda. Korekta zaburzeń hemostazy w chorobie von Willebranda na dwóch poziomach: - Poziom płytkowy (natychmiastowy): przywraca adhezję płytek krwi do macierzy podśródbłonkowej w miejscu uszkodzenia naczynia, wiążąc się zarówno z macierzą śródbłonka (np. kolagenem), jak i z błoną płytki, co zapewnia pierwotną hemostazę i skrócenie czasu krwawienia. Efekt natychmiastowy, w dużym stopniu zależny od stopnia polimeryzacji białka. - Poziom czynnika VIII (opóźniony): powoduje opóźnioną korektę współistniejącego niedoboru czynnika VIII – po podaniu dożylnym wiąże endogenny czynnik VIII i stabilizuje go, zapobiegając jego szybkiej degradacji. Wtórnie przywraca stężenie FVIII:C do wartości prawidłowych; u większości pacjentów wzrost >40% w ciągu 6 h i wartość maksymalna w ciągu 24 h, zależnie od wyjściowego stężenia FVIII:C. Zawiera wyjątkowo duże multimery, obok wszystkich multimerów obecnych w osoczu, ponieważ w procesie wytwarzania nie podlega proteolizie przez ADAMTS13.

Choroba von Willebranda (VWD) – u dorosłych (≥18 lat) zapobieganie i leczenie krwotoków oraz krwawień okołozabiegowych (chirurgicznych), gdy monoterapia desmopresyną (DDAVP) jest nieskuteczna lub przeciwwskazana. U dzieci (<18 lat) leczenie krwotoków w chorobie von Willebranda, gdy monoterapia desmopresyną (DDAVP) jest nieskuteczna lub przeciwwskazana. Nie powinien być stosowany w leczeniu hemofilii A.

Dawkę i częstość podawania dobiera się indywidualnie zgodnie z osądem klinicznym, w zależności od masy ciała, rodzaju i ciężkości epizodów krwawienia lub interwencji chirurgicznej oraz na podstawie monitorowania parametrów klinicznych i laboratoryjnych; u pacjentów z niedowagą lub nadwagą może być konieczna korekta dawki opartej na masie ciała. Droga podania: dożylna. Podawanie na tyle powoli, aby zapewnić komfort pacjentowi, maksymalnie z szybkością 4 ml/min; w razie wystąpienia reakcji, np. tachykardii, związanej z podawaniem, szybkość infuzji należy zmniejszyć lub zatrzymać odpowiednio do stanu klinicznego pacjenta. Zależności: 1 j.m./kg mc. zwiększa stężenie VWF:RCo w osoczu o 0,02 j.m./ml (2%); hemostazy nie można zapewnić, dopóki aktywność koagulacyjna czynnika VIII (FVIII:C) nie wynosi przynajmniej 0,4 j.m./ml (≥40% aktywności prawidłowej). Pojedyncza infuzja zwiększa endogenną aktywność FVIII:C o ponad 40% w ciągu 6 godzin i podtrzymuje to stężenie maksymalnie przez 72 godziny po infuzji. Leczenie krwawień (dorośli): dawka i czas leczenia zależą od stanu klinicznego, rodzaju i ciężkości krwawienia oraz stężeń VWF:RCo i FVIII:C. Pierwsza dawka 40–80 j.m./kg mc., z docelowym uzyskaniem VWF:RCo >0,6 j.m./ml (60%) oraz FVIII:C >0,4 j.m./ml (40%). Kolejne dawki 40–60 j.m./kg mc. w infuzji co 8–24 godziny, tak długo, jak jest to klinicznie właściwe. W poważnych epizodach krwawienia należy utrzymywać minimalne stężenie VWF:RCo powyżej 50% tak długo, jak zostanie to uznane za konieczne. Krwawienia małe (np. krwawienie z nosa, krwawienie z ust, obfite miesiączkowanie): dawka początkowa 40–50 j.m./kg, kolejne 40–50 j.m./kg co 8 do 24 godzin (lub tak długo, jak zostanie to uznane za klinicznie niezbędne). Krwawienia poważne (np. ciężkie lub nawracające krwawienie z nosa, obfite miesiączkowanie, krwawienie z przewodu pokarmowego, uraz ośrodkowego układu nerwowego, wylew krwi do stawu lub krwotok pourazowy): dawka początkowa 50–80 j.m./kg, kolejne 40–60 j.m./kg mc. co 8 do 24 godzin przez około 2–3 doby (lub tak długo, jak zostanie to uznane za klinicznie niezbędne). Krwawienie uznaje się za poważne, jeżeli przetoczenie krwinek czerwonych jest wymagane lub potencjalnie wskazane bądź gdy następuje ono w miejscu anatomicznym o krytycznym znaczeniu (np. krwotok śródczaszkowy lub w przewodzie pokarmowym). Zabiegi chirurgiczne (dorośli) – przed zabiegiem: u pacjentów z odpowiednimi poziomami FVIII dawkę 40–60 j.m./kg mc. podaje się na 12–24 godziny przed rozpoczęciem planowanego zabiegu, aby uzyskać endogenne stężenie FVIII co najmniej 0,4 j.m./ml przy zabiegach małych i co najmniej 0,8 j.m./ml przy zabiegach poważnych. Stężenie FVIII:C ocenia się w ciągu 3 godzin przed rozpoczęciem zabiegu; jeśli jest zgodne z wartościami docelowymi (co najmniej 0,4 j.m./ml dla zabiegów małych oraz w obrębie jamy ustnej i co najmniej 0,8 j.m./ml dla poważnych), dawkę podaje się w ciągu 1 godziny przed zabiegiem. Jeśli stężenia FVIII:C nie osiągają zalecanych wartości docelowych, w ciągu 1 godziny przed zabiegiem oprócz wonikogu alfa podaje się rFVIII w celu zwiększenia stężeń VWF:RCo i FVIII:C. Docelowe stężenia szczytowe przed zabiegiem: zabieg mały – VWF:RCo 0,50–0,60 j.m./ml, FVIII:C 0,40–0,50 j.m./ml; zabieg poważny – VWF:RCo 1 j.m./ml, FVIII:C 0,80–1 j.m./ml. Dawkę czynnika rVWF do podania w ciągu 1 godziny przed zabiegiem oblicza się jako: ∆ VWF:RCo × masa ciała (kg)/IR, gdzie ∆ = szczytowe minus wyjściowe stężenie VWF:RCo w osoczu, a IR to odzysk przyrostowy zmierzony u pacjenta; jeżeli IR nie jest dostępny, przyjmuje się wartość 0,02 j.m./ml na j.m./kg mc. W trakcie i po zabiegu: monitorowanie stężeń VWF:RCo i FVIII:C w osoczu oraz indywidualizacja schematu substytucji zgodnie z wynikami farmakokinetycznymi, intensywnością i czasem trwania prowokacji hemostatycznej; częstotliwość dawkowania w substytucji pozabiegowej powinna wahać się od dwa razy na dobę do raz co 48 godzin. Minimalne docelowe stężenia dla dawek podtrzymujących – zabieg mały: VWF:RCo ≥0,30 j.m./ml i FVIII:C >0,40 j.m./ml, minimalny czas leczenia 48 godzin, co 12–24 godz./co drugi dzień; zabieg poważny: do 72 godzin od zabiegu VWF:RCo >0,50 j.m./ml i FVIII:C >0,50 j.m./ml, po 72 godzinach VWF:RCo >0,30 j.m./ml i FVIII:C >0,40 j.m./ml, minimalny czas leczenia 72 godziny, co 12–24 godz./co drugi dzień. Profilaktyka (dorośli): długoterminowe leczenie profilaktyczne krwawień w dawce 40–60 j.m./kg mc. dwa razy w tygodniu; zależnie od stanu i odpowiedzi klinicznej (np. występowania krwawień przebijających) można zwiększyć dawkę, nie przekraczając 80 j.m./kg mc., i/lub zwiększyć częstość podawania maksymalnie do trzech razy w tygodniu. Dzieci i młodzież: dawkowanie w leczeniu krwotoków opiera się na tych samych wytycznych co u dorosłych i zależy od stanu klinicznego oraz stężeń VWF:RCo i FVIII:C w osoczu; u młodszych pacjentów mogą być konieczne krótsze odstępy między dawkami lub większe dawki.

Bezwzględne przeciwwskazania: - stwierdzona reakcja alergiczna na białka myszy lub chomika Ostrożnie: - ryzyko reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji, z objawami takimi jak tachykardia, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, niewydolność oddechowa, niedociśnienie, pokrzywka, świąd, nieżyt nosa i spojówek, obrzęk naczynioruchowy, senność, nudności, wymioty, parestezje, niepokój, mogące przejść we wstrząs anafilaktyczny - pacjenci z reakcjami alergicznymi w wywiadzie - możliwość rozwoju nadwrażliwości na śladowe białka ssaków inne niż ludzkie - ryzyko zdarzeń zakrzepowych, zwłaszcza przy klinicznych lub laboratoryjnych czynnikach ryzyka zakrzepicy, w tym niskim stężeniu ADAMTS13 - konieczność monitorowania FVIII:C w osoczu przy częstym stosowaniu z rekombinowanym czynnikiem VIII, aby uniknąć nadmiernych stężeń zwiększających ryzyko zakrzepicy - łączenie wyłącznie z czystym czynnikiem VIII, gdyż preparaty zawierające VWF zwiększają ryzyko zdarzeń zakrzepowych - możliwość wytworzenia przeciwciał neutralizujących VWF (inhibitorów), zwłaszcza w VWD typu 3, z nieskutecznością terapii przy wysokich mianach

Nie są znane interakcje ludzkiego czynnika von Willebranda z innymi lekami.

Najczęściej opisywane: ból głowy (bardzo często). Często: zawroty głowy, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, nadciśnienie tętnicze, wymioty, nudności, świąd uogólniony. Niezbyt często: zaburzenia smaku, drżenie, tachykardia, zakrzepica żył głębokich, uderzenia gorąca, dyskomfort w klatce piersiowej, parestezja w miejscu infuzji, odwrócenie załamka T w elektrokardiogramie, przyspieszenie rytmu serca. Z częstością nieznaną: reakcja anafilaktyczna oraz reakcje związane z infuzją (w tym tachykardia, zaczerwienienie, wysypka, duszność, niewyraźne widzenie). Nadwrażliwość i reakcje alergiczne: mogą obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i kłucie w miejscu infuzji, dreszcze, zaczerwienienie, nieżyt nosa i spojówek, pokrzywkę uogólnioną, ból głowy, pokrzywkę, niedociśnienie tętnicze, senność, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech; w niektórych przypadkach mogą ulegać progresji do anafilaksji (łącznie ze wstrząsem). Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe: ryzyko zdarzeń zakrzepowych, zwłaszcza u pacjentów ze znanymi klinicznymi lub laboratoryjnymi czynnikami ryzyka, w tym niskimi stężeniami czynnika ADAMTS13. Formowanie inhibitorów: u pacjentów z VWD, zwłaszcza typu 3, bardzo rzadko może dojść do wytworzenia przeciwciał neutralizujących czynnik von Willebranda, co może objawiać się niewystarczającą odpowiedzią kliniczną. Przeciwciała te mogą pojawiać się w bliskim związku z reakcjami nadwrażliwości lub anafilaktycznymi. U dzieci: oczekuje się, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych będą takie same jak u dorosłych.

Brak danych dotyczących leczenia kobiet w ciąży lub karmiących piersią. Nie przeprowadzono badań wpływu na rozród u zwierząt. Stosowanie w ciąży tylko przy wyraźnym wskazaniu, z uwzględnieniem, że poród wiąże się u tych pacjentek ze zwiększonym ryzykiem zdarzeń krwotocznych. Laktacja: nie wiadomo, czy przenika do mleka ludzkiego. Stosowanie u karmiących z niedoborem czynnika von Willebranda tylko gdy wyraźnie wskazane, po rozważeniu potencjalnego ryzyka. Nie określono wpływu na płodność.

Brak wpływu lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Farmakokinetykę oceniano u dorosłych w trzech badaniach klinicznych, w oparciu o stężenia w osoczu VWF:RCo, antygenu czynnika von Willebranda (VWF:Ag) i aktywności wiązania kolagenu (VWF:CB), przy czym uczestników oceniano w stanie bez krwawienia. Utrzymujący się wzrost stężenia FVIII:C obserwowano sześć godzin po pojedynczej infuzji. Dorośli (VWF:RCo): po dawce 50 j.m./kg mc. okres półtrwania T1/2 ok. 19,3–22,6 godz., klirens ok. 0,02–0,04 dl/kg mc./godz.; po dawce 80 j.m./kg mc. T1/2 ok. 19,1 godz., klirens ok. 0,03 dl/kg mc./godz. Analiza łączonych danych wykazała, że średni czas przebywania w organizmie, końcowy okres półtrwania oraz AUC0-inf dla VWF:RCo były istotnie statystycznie dłuższe po podaniu VEYVONDI (50 j.m./kg mc.) oraz po skojarzonym podaniu z oktokogiem alfa niż po podaniu pdVWF i uzyskanego z osocza czynnika VIII (pdFVIII). Modelowanie farmakokinetyki populacyjnej (N=134, 6 badań) wykazało, że farmakokinetyka VWF:RCo jest niezależna od dawki (zakres 2,0–80 j.m./kg) i od czasu (maksymalnie 4,3 roku). Płeć, rasa i typ VWD nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę VWF:RCo; za istotne współzmienne uznano masę ciała i wiek. Dzieci i młodzież: farmakokinetykę oceniono u 24 pacjentów po pojedynczej infuzji 50 ± 5 j.m./kg rVWF:RCo w trzech grupach wiekowych (poniżej 6 lat, od 6 do poniżej 12 lat, od 12 do poniżej 18 lat). Okres półtrwania T1/2 wynosił ok. 12,4 godz. w grupie najmłodszej, ok. 14,5 godz. i ok. 15,1 godz. w starszych grupach (łącznie ok. 14,3 godz.); klirens ok. 0,082 dl/kg mc./godz. u najmłodszych i malejący z wiekiem do ok. 0,043 dl/kg mc./godz.