Worasydenib

Lek przeciwnowotworowy; inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC L01XM04. Inhibitor zmutowanych enzymów IDH1 oraz IDH2. Podstawa mechanizmu: w gwiaździaku i skąpodrzewiaku mutacje IDH1 oraz IDH2 prowadzą do nadprodukcji onkogennego metabolitu 2-hydroksyglutaranu (2-HG), co upośledza różnicowanie komórek i przyczynia się do onkogenezy. Hamowanie zmutowanych białek IDH1 i IDH2 blokuje nieprawidłowe wytwarzanie 2-HG, prowadząc do różnicowania komórek nowotworowych i ograniczenia ich proliferacji. Działanie farmakodynamiczne: terapeutyczna dobowa dawka zmniejsza stężenie 2-HG w guzie u pacjentów z glejakiem z mutacją IDH1 lub IDH2.

Monoterapia gwiaździaka lub skąpodrzewiaka stopnia 2. z mutacją IDH1 R132 lub IDH2 R172, bez istotnego wzmocnienia kontrastowego; u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej, o masie ciała co najmniej 40 kg, u których przeprowadzono jedynie interwencję chirurgiczną i którzy nie wymagają natychmiastowej radioterapii ani chemioterapii.

Leczenie inicjuje i nadzoruje lekarz doświadczony w onkologii. Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Przed rozpoczęciem wymagane potwierdzenie mutacji: przed przyjęciem pacjenci muszą uzyskać potwierdzenie mutacji w genie kodującym dehydrogenazę izocytrynianu 1 (IDH1) R132 lub mutacji w genie kodującym dehydrogenazę izocytrynianu 2 (IDH2) R172 za pomocą odpowiedniego testu diagnostycznego. Dorośli i młodzież ≥12 lat o masie ≥40 kg: zalecana dawka u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej wynosi 40 mg raz na dobę – dla pacjentów ważących co najmniej 40 kg. Nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów ważących mniej niż 40 kg ze względu na brak danych klinicznych w tej populacji. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do momentu, gdy pacjent nie będzie dłużej tolerował leczenia. Pominięcie dawki: jeśli dawka była pominięta lub nie została przyjęta o zwykłej porze, należy ją przyjąć tak szybko jak to jest możliwe, w ciągu 6 godzin od pory przypadającej na przyjęcie pominiętej dawki; następną dawkę należy przyjmować regularnie o ustalonej porze. Jeżeli minęło więcej niż 6 godzin od pory przypadającej na przyjęcie pominiętej dawki, dawkę należy pominąć i przyjąć następną dawkę o zwykłej zaplanowanej porze. Wymioty: nie należy przyjmować kolejnych tabletek; tabletki należy przyjmować o zwykłej porze następnego dnia. Modyfikacja dawki w reakcji na toksyczność: może być konieczne przerwanie podawania dawki lub zmniejszenie dawki w zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji. Kolejne poziomy zmniejszenia: pierwszy – 20 mg raz na dobę, drugi – 10 mg raz na dobę. Dawka początkowa 40 mg raz na dobę; pierwsze zmniejszenie dawki 20 mg raz na dobę; drugie zmniejszenie dawki 10 mg raz na dobę. Hepatotoksyczność (AlAT/AspAT): stopień 1. (AlAT lub AspAT >GGN do 3×GGN bez jednoczesnego stężenia bilirubiny całkowitej >2×GGN) – kontynuować w aktualnej dawce z cotygodniowym monitorowaniem enzymów wątrobowych aż do powrotu wartości. Stopień 2. (AlAT lub AspAT >3 do 5×GGN bez bilirubiny >2×GGN), pierwsze wystąpienie – wstrzymać podawanie i monitorować enzymy wątrobowe dwa razy w tygodniu do powrotu do stopnia ≤1 lub stanu wyjściowego; powrót w ≤28 dni – wznowić w tej samej dawce; powrót w >28 dni – wznowić w zmniejszonej dawce; nawrót – wstrzymać, a po powrocie wznowić w zmniejszonej dawce. Stopień 3. (AlAT lub AspAT >5 do 20×GGN bez bilirubiny >2×GGN), pierwsze wystąpienie – wstrzymać i monitorować dwa razy w tygodniu; powrót w ≤28 dni – wznowić w zmniejszonej dawce; brak powrotu w ≤28 dni – trwale zaprzestać; nawrót – trwale zaprzestać. Stopień 2. lub 3. z dowolną aktywnością AlAT lub AspAT >3 do 20×GGN i jednoczesnym stężeniem bilirubiny całkowitej >2×GGN, przy braku jasnego alternatywnego wyjaśnienia – trwale zaprzestać stosowania i monitorować enzymy do powrotu. Stopień 4. (dowolna aktywność AlAT lub AspAT >20×GGN) – trwale zaprzestać stosowania. Inne działania niepożądane: stopień 3., pierwsze wystąpienie – wstrzymać do powrotu do stopnia ≤1 lub stanu wyjściowego, wznowić w zmniejszonej dawce; nawrót – trwale zaprzestać. Stopień 4. – trwale zaprzestać stosowania. Szczególne grupy: u pacjentów w wieku ≥65 lat nie zaleca się modyfikacji dawki. Nerki: nie zaleca się modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z eGFR >40 ml/min/1,73 m² pc. nie należy stosować worasydenibu u pacjentów z eGFR ≤40 ml/min/1,73 m² pc. lub wymagających dializy. Wątroba: nie zaleca się modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha). u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stosować ostrożnie, z dokładnym monitorowaniem. Brak dostępnych danych klinicznych dla dzieci w wieku od 12 lat do mniej niż 18 lat. Monitorowanie: przed rozpoczęciem, co dwa tygodnie przez pierwsze 2 miesiące, następnie raz w miesiącu przez pierwsze 2 lata, a później jeśli wskazane klinicznie – pełna morfologia i badanie parametrów chemicznych krwi, w tym aktywność enzymów wątrobowych. Sposób podania: doustnie. Tabletki należy przyjmować raz na dobę o mniej więcej tej samej porze każdego dnia. Nie należy nic jeść przynajmniej przez 2 godziny przed przyjęciem i przez 1 godzinę po przyjęciu. Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody; nie należy ich dzielić, kruszyć ani żuć.

Bezwzględne przeciwwskazania: - zaburzenia czynności nerek z eGFR ≤ 40 ml/min/1,73 m² lub wymagające dializy Ostrożnie: - ryzyko polekowego uszkodzenia wątroby, w tym ciężkiej niewydolności, martwicy i ostrego zapalenia wątroby - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha) z nieustalonym bezpieczeństwem i skutecznością oraz koniecznością dokładnego monitorowania - potencjalne ryzyko rakotwórczości sugerowane w badaniach na zwierzętach, którego nie można wykluczyć u ludzi - ciąża ze względu na możliwość uszkodzenia płodu - u kobiet w wieku rozrodczym konieczność wykonania testu ciążowego przed leczeniem oraz stosowania skutecznej antykoncepcji w trakcie i przez co najmniej 2 miesiące po ostatniej dawce - możliwość osłabienia działania hormonalnych metod antykoncepcji, wymagająca dodatkowej metody mechanicznej w trakcie leczenia i przez co najmniej 2 miesiące po ostatniej dawce - u mężczyzn z partnerkami w wieku rozrodczym konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 2 miesiące po ostatniej dawce - dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Worasydenib silnie indukuje ekspresję enzymów i transporterów za pośrednictwem receptora pregnanu X (PXR), co może zmieniać ekspozycję osoczową jednocześnie stosowanych leków metabolizowanych lub transportowanych przez enzymy albo transportery zależne od PXR. Wpływ na worasydenib. Silne inhibitory CYP1A2 – fluwoksamina, cyprofloksacyna – mogą zwiększać jego stężenie w osoczu; jednoczesne podanie 20 mg worasydenibu z cyprofloksacyną 500 mg dwa razy na dobę przez 14 dni zwiększało C max o 29%, a AUC o 153%. Należy unikać silnych inhibitorów CYP1A2 i rozważyć terapie alternatywne. Umiarkowane induktory CYP1A2 – fenytoina, ryfampicyna – mogą zmniejszać stężenie worasydenibu; zaleca się terapie alternatywne lekami niebędącymi umiarkowanymi induktorami CYP1A2. Leki hamujące wydzielanie kwasu solnego: omeprazol nie powoduje klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki worasydenibu. Wpływ worasydenibu na inne leki. Może zmniejszać stężenia substratów CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (m.in. amitryptylina, alfentanyl, karbamazepina, cyklosporyna, dosulepina, ewerolimus, fentanyl, fosfenytoina, ifosfamid, imipramina, fenobarbital, fenytoina, pimozyd, chinidyna, syrolimus, takrolimus, tamoksyfen, trimipramina, kwas walproinowy, warfaryna); jednoczesnego stosowania takich substratów należy unikać. Może również zmniejszać stężenia wrażliwych substratów tych samych enzymów bez wąskiego indeksu terapeutycznego (m.in. bupropion, buspiron, celekoksyb, darunawir, ibrutynib, midazolam, repaglinid, sakwinawir, typranawir, triazolam); zaleca się terapie alternatywne. Transportery: in vitro worasydenib hamuje białko oporności raka piersi (BCRP), dlatego przy jednoczesnym stosowaniu substratów BCRP (m.in. rozuwastatyna) należy zachować ostrożność. Antykoncepcja hormonalna: worasydenib może zmniejszać stężenia hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki zaleca się dodatkowo mechaniczną metodę zapobiegania ciąży.

Dominuje hepatotoksyczność. Najczęściej: zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i GGT, zmęczenie oraz biegunka. Do najczęstszych działań stopnia ≥3 należą zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i GGT. Zaburzenia krwi i układu chłonnego – bardzo często: zmniejszenie liczby płytek krwi. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania – często: hiperglikemia, zmniejszenie apetytu, hipofosfatemia. Zaburzenia układu nerwowego – bardzo często: zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego. Zaburzenia układu oddechowego – często: duszność. Zaburzenia żołądka i jelit – bardzo często: biegunka, ból brzucha; często: choroba refluksowa przełyku. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych – bardzo często: zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i GGT; często: zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi; niezbyt często: niewydolność wątroby, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, martwica wątroby; z częstością nieznaną: uszkodzenie wątroby wywołane lekami oraz ostre zapalenie wątroby. Zaburzenia ogólne – bardzo często: zmęczenie. Charakter hepatotoksyczności: zwiększenie aktywności AlAT ≥3× GGN u 18,6% oraz AspAT ≥3× GGN u 8,4% pacjentów. U 1,2% pacjentów jednoczesne zwiększenie AlAT lub AspAT ≥3× GGN i bilirubiny całkowitej ≥2× GGN. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych oraz stężenia bilirubiny miało charakter przemijający i ustępowało samoistnie lub po modyfikacji dawki albo trwałym odstawieniu. Mediana czasu do pierwszego zwiększenia aktywności AspAT wynosiła 85 dni (zakres 14–451), a AlAT 57 dni (zakres 1–506). Poważne działania niepożądane w postaci niewydolności wątroby, autoimmunologicznego zapalenia wątroby i zwiększonej aktywności AlAT wystąpiły u 0,6% leczonych. Niewydolność wątroby, martwicę wątroby i autoimmunologiczne zapalenie wątroby zgłoszono po jednym przypadku w badaniu INDIGO.

Ciąża: brak lub jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania u kobiet ciężarnych; badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozwój zarodka i płodu. Przeciwwskazany w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyzn, których partnerki mogą zajść w ciążę, należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Antykoncepcja: przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym zalecany test ciążowy. Skuteczna antykoncepcja u kobiet w wieku rozrodczym oraz u mężczyzn z partnerkami w wieku rozrodczym w trakcie terapii i przez co najmniej 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Z uwagi na to, że nie badano wpływu na metabolizm i skuteczność układowych hormonalnych metod antykoncepcji, jako drugą formę zabezpieczenia zaleca się metody mechaniczne. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy substancja i jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia i przez co najmniej 2 miesiące po ostatniej dawce. Płodność: brak danych o wpływie na płodność u ludzi. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u zwierząt obu płci obserwowano zmiany w narządach rozrodczych, o nieustalonym znaczeniu klinicznym. Osobom planującym potomstwo zaleca się poradnictwo w zakresie reprodukcji, a mężczyznom – poradę dotyczącą kriokonserwacji nasienia przed leczeniem.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po pojedynczej dawce doustnej 40 mg mediana Tmax wynosi 2,0 h, średnia geometryczna Cmax 75,4 ng/ml, a AUC 2860 godz.*ng/ml. U większości pacjentów drugi szczyt stężenia w osoczu pojawia się w ciągu 24 h po podaniu, niższy niż Cmax obserwowana po 2 h. Wchłanianie oceniane jako umiarkowane do dużego dla tabletek powlekanych 40 mg; współczynniki kumulacji ok. 3,8 dla Cmax i 4,4 dla AUC. Stan stacjonarny osiągany po 2–3 tygodniach podawania raz na dobę. Wpływ pokarmu: posiłek bogatotłuszczowy zwiększa Cmax 3,1-krotnie i AUC 1,4-krotnie, a posiłek o małej zawartości tłuszczu zwiększa Cmax 2,3-krotnie i AUC 1,4-krotnie. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji ok. 3930 l. Wiązanie z białkami osocza wynosi 97% dla worasydenibu i 87% dla metabolitu AGI-69460, z preferencyjnym wiązaniem z albuminami surowicy w porównaniu z alfa-1-kwaśną glikoproteiną. Stosunek stężeń krew/osocze wynosi 0,87 dla worasydenibu i 1,38 dla AGI-69460; stosunek stężenia w guzie mózgu do osocza 1,6. Metabolizm: metabolizowany głównie przez CYP1A2, z nieistotnym lub niewielkim udziałem CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4/5. Szlaki niezwiązane z CYP mogą odpowiadać za nawet 30% metabolicznego klirensu wątrobowego. AGI-69460 jest dalszym, aktywnym metabolitem worasydenibu. Eliminacja: ok. 89% dawki radioaktywnej odzyskano w ciągu 44 dni – 85% w kale i 4,5% w moczu. W kale dominuje worasydenib w postaci niezmienionej (55%), w moczu nie wykryto postaci niezmienionej. Końcowy okres półtrwania wynosi 238 h, efektywny okres półtrwania 63,2 h, a pozorny klirens 14,0 l/godz. Liniowość: Cmax i AUC rosną proporcjonalnie w zakresie dawek 10–40 mg. Zaburzenia czynności nerek: niewydolność nerek z eGFR > 40 ml/min/1,73 m² nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę. Farmakokinetyka przy eGFR ≤ 40 ml/min/1,73 m² lub w niewydolności nerek wymagającej dializy pozostaje nieznana. Zaburzenia czynności wątroby: umiarkowane zaburzenia (klasa B wg Childa-Pugha) nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę worasydenibu i AGI-69460. Po pojedynczej dawce doustnej 20 mg u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami obserwowano podobne Cmax i wzrost AUC worasydenibu o 26,0%, przy zmniejszonej ekspozycji na AGI-69460. Farmakokinetyka w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha) jest nieznana. Szczególne grupy: brak klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę u pacjentów w podeszłym wieku do 75 lat. Wiek (16–75 lat), rasa, pochodzenie etniczne i masa ciała (43,5–168 kg) nie wpływają istotnie na farmakokinetykę. U kobiet ekspozycja jest 1,6 razy większa niż u mężczyzn. Ekspozycja u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej oczekiwana jest jako podobna.