Wortioksetyna

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwdepresyjne (psychoanaleptyki); kod ATC N06AX26. Mechanizm działania wortioksetyny wiąże się z bezpośrednią modulacją aktywności receptorów serotoninergicznych i hamowaniem transportera serotoniny (5-HT). Profil receptorowy: antagonista receptorów 5-HT3, 5-HT7 i 5-HT1D, częściowy agonista receptora 5-HT1B, agonista receptora 5-HT1A oraz inhibitor transportera 5-HT, co prowadzi do modulacji neuroprzekaźnictwa w kilku układach – głównie serotoniny, ale prawdopodobnie także noradrenaliny, dopaminy, histaminy, acetylocholiny, GABA i glutaminianu. Ta wieloraka aktywność jest uważana za odpowiedzialną za działanie przeciwdepresyjne i anksjolityczne oraz za poprawę funkcji poznawczych, uczenia się i pamięci obserwowaną w badaniach na zwierzętach. Zajęcie transportera 5-HT (badania PET, jądra szwu): ok. 50% po dawce 5 mg/dobę, 65% po dawce 10 mg/dobę i ponad 80% po dawce 20 mg/dobę.

Duże epizody depresyjne u dorosłych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne stosowanie nieselektywnych inhibitorów MAO lub selektywnych inhibitorów MAO-A Ostrożnie: - u dzieci i młodzieży w wieku 7–17 lat z dużym zaburzeniem depresyjnym (brak wykazanej skuteczności) - u pacjentów ze zdarzeniami samobójczymi w wywiadzie lub z nasilonymi myślami samobójczymi oraz u pacjentów poniżej 25 lat (zwiększone ryzyko zachowań samobójczych) - u pacjentów z napadami drgawkowymi w wywiadzie lub z niestabilną padaczką - przy jednoczesnym stosowaniu leków serotoninergicznych, w tym opioidów, tryptanów i MAOI, oraz leków przeciwpsychotycznych i antagonistów dopaminy (ryzyko zespołu serotoninowego i złośliwego zespołu neuroleptycznego) - u pacjentów z manią lub stanami hipomaniakalnymi w wywiadzie - u pacjentów przyjmujących leki przeciwkrzepliwe lub wpływające na czynność płytek krwi oraz ze skłonnością do krwawień i zaburzeniami krzepnięcia - u pacjentów z ryzykiem hiponatremii, w tym osób w podeszłym wieku, z marskością wątroby lub przyjmujących leki wywołujące hiponatremię - u pacjentów ze zwiększonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub ryzykiem ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania - u pacjentów w wieku ≥65 lat przy dawkach większych niż 10 mg na dobę - u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby

Metabolizm i wpływ innych leków: wortioksetyna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie, głównie przez oksydację z udziałem CYP2D6, a w mniejszym stopniu przez CYP3A4/5 i CYP2C9. Inhibitory MAO: skojarzenia z nieodwracalnymi, nieselektywnymi MAOI są przeciwwskazane z uwagi na ryzyko zespołu serotoninowego. Leczenia nie należy rozpoczynać wcześniej niż po co najmniej 14 dniach od zakończenia stosowania nieodwracalnego, nieselektywnego MAOI, a wortioksetynę należy odstawić na co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem takiego leczenia. Przeciwwskazane jest również połączenie z odwracalnym, selektywnym inhibitorem MAO-A (moklobemid). Przeciwwskazane jest łączenie ze słabym odwracalnym, nieselektywnym inhibitorem MAO, jakim jest antybiotyk linezolid. Przy inhibitorach MAO-B (selegilina, razagilina) ryzyko zespołu serotoninowego jest mniejsze niż przy MAO-A, jednak zaleca się ostrożność i staranną obserwację pacjenta. Leki serotoninergiczne: jednoczesne stosowanie substancji serotoninergicznych – np. opioidów (w tym tramadolu) i tryptanów (w tym sumatryptanu) – może prowadzić do zespołu serotoninowego. Łączenie z preparatami ziela dziurawca (Hypericum perforatum) może zwiększać częstość działań niepożądanych, w tym zespołu serotoninowego. Lit w stanie stacjonarnym nie zmieniał istotnie działania wortioksetyny, jednak z uwagi na doniesienia o nasilonych efektach leków serotoninergicznych łączonych z litem lub tryptofanem zaleca się ostrożność. Leki obniżające próg drgawkowy: substancje serotoninergiczne mogą obniżać próg drgawkowy, dlatego zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu innych leków o tym działaniu – trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, SSRI, SNRI, neuroleptyków (pochodnych fenotiazyny, tioksantenu, butyrofenonu), meflochiny, bupropionu i tramadolu. Inhibitory CYP2D6: jednoczesne podawanie bupropionu (silnego inhibitora CYP2D6) zwiększało ekspozycję (AUC) na wortioksetynę 2,3-krotnie. Przy dołączaniu silnego inhibitora CYP2D6 (np. bupropion, chinidyna, fluoksetyna, paroksetyna) można rozważyć zmniejszenie dawki wortioksetyny, zależnie od odpowiedzi pacjenta. Inhibitory CYP3A4, CYP2C9 i CYP2C19: ketokonazol zwiększał AUC wortioksetyny 1,3-krotnie, a flukonazol 1,5-krotnie, jednak modyfikacja dawki nie jest konieczna. Pojedyncza dawka omeprazolu (inhibitora CYP2C19) nie wpływała na farmakokinetykę wortioksetyny. U osób słabo metabolizujących z udziałem CYP2D6 jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP3A4 lub CYP2C9 może wyraźniej zwiększać ekspozycję, dlatego można rozważyć mniejszą dawkę. Induktory CYP450: ryfampicyna (induktor wielu izoenzymów CYP) zmniejszała AUC wortioksetyny o 72%. Przy dołączeniu induktora wielu izoenzymów (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina) można rozważyć dostosowanie dawki wortioksetyny. Leki przeciwkrzepliwe i przeciwpłytkowe: wortioksetyna nie wpływała istotnie na INR, aktywność protrombiny ani stężenia R-/S-warfaryny. Mimo to zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu doustnych leków przeciwkrzepliwych lub przeciwpłytkowych oraz leków przeciwbólowych (kwas acetylosalicylowy, NLPZ) z uwagi na potencjalnie zwiększone ryzyko krwawień w wyniku interakcji farmakodynamicznych. Brak istotnego wpływu na inne leki: wortioksetyna nie hamuje ani nie pobudza istotnie izoenzymów CYP450 – nie stwierdzono hamowania CYP2C19, CYP3A4/5, CYP2B6, CYP2C9, CYP1A2 ani CYP2D6. Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenie hormonów płciowych przy jednoczesnym stosowaniu złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego. Wielokrotne dawki kwasu acetylosalicylowego nie wpływały na farmakokinetykę wortioksetyny. Terapia elektrowstrząsami: brak doświadczenia klinicznego z jednoczesnym stosowaniem, dlatego zaleca się ostrożność. Wpływ na badania laboratoryjne: opisywano fałszywie dodatnie wyniki testów immunoenzymatycznych na obecność metadonu w moczu, dlatego dodatnie wyniki badań przesiewowych na narkotyki należy potwierdzać inną techniką analityczną.

Najczęstsze były nudności – zwykle łagodne lub umiarkowane, pojawiające się w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia; na ogół przemijające, rzadko powodujące przerwanie terapii. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, m.in. nudności, częstsze u kobiet niż u mężczyzn. Bardzo często: nudności. Często: biegunka, zaparcie, wymioty, dyspepsja; dziwne sny; zawroty głowy; świąd, w tym świąd uogólniony, nadmierne pocenie się. Niezbyt często: drżenie; nieostre widzenie; zaczerwienienie twarzy; poty nocne. Rzadko: rozszerzenie źrenic, mogące prowadzić do ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania. Częstość nieznana (zgłoszenia po wprowadzeniu do obrotu): reakcja anafilaktyczna; hiperprolaktynemia, w części przypadków z mlekotokiem; hiponatremia; bezsenność; pobudzenie, agresja; zespół serotoninowy, ból głowy, akatyzja, bruksizm, szczękościsk, zespół niespokojnych nóg; krwawienia (wylew podskórny, wybroczyny, krwawienie z nosa, z przewodu pokarmowego lub z dróg rodnych); obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, wysypka; zespół odstawienia. U osób w podeszłym wieku: przy dawkach ≥10 mg raz na dobę większa częstość wycofywania pacjentów z badania w wieku ≥65 lat; przy dawce 20 mg raz na dobę większa częstość nudności i zaparć u pacjentów w wieku ≥65 lat (odpowiednio 42% i 15%).

Ciąża: dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży ograniczone; w badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję. Ekspozycja na leki serotoninergiczne w późnym okresie ciąży może wywołać u noworodka objawy będące skutkiem efektu odstawienia lub nadmiernego działania serotoninergicznego: niewydolność oddechową, sinicę, bezdech, drgawki, niestabilną temperaturę ciała, trudności w karmieniu, wymioty, hipoglikemię, hipertonię, hipotonię, wzmożenie odruchów, drżenia, roztrzęsienie, drażliwość, letarg, ciągły płacz, senność oraz trudności ze snem. Powikłania te w większości pojawiają się natychmiast lub w krótkim czasie. Laktacja: ograniczone – dane u zwierząt wskazują, że wortioksetyna i jej metabolity przenikają do mleka, w związku z czym należy oczekiwać przenikania również do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub rezygnacji z leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: badania na samcach i samicach szczura nie wykazały wpływu wortioksetyny na płodność, jakość nasienia ani zdolność parzenia się zwierząt. Pojedyncze doniesienia u ludzi dotyczące leków z pokrewnej klasy (SSRI) wskazywały na odwracalny wpływ na jakość nasienia. Dotychczas nie obserwowano wpływu wortioksetyny na płodność u ludzi.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Z uwagi na możliwość wystąpienia zawrotów głowy zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, zwłaszcza na początku leczenia oraz po zmianie dawki.