Worykonazol

Triazolowy lek przeciwgrzybiczy działający ogólnie. Mechanizm polega na hamowaniu zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu – kluczowego etapu biosyntezy ergosterolu u grzybów; nagromadzenie 14-alfa-metylosteroli koreluje z postępującą utratą ergosterolu w błonie komórkowej grzyba i może odpowiadać za działanie przeciwgrzybicze. Efektem hamowania enzymów zależnych od cytochromu P450 w komórce grzyba jest upośledzenie syntezy ergosterolu w błonie komórkowej. Działanie jest bardziej selektywne wobec cytochromów P450 grzybów niż cytochromów P450 ssaków. Spektrum: szerokie działanie przeciwgrzybicze in vitro – silne wobec gatunków Candida (w tym opornych na flukonazol C. krusei oraz opornych szczepów C. glabrata i C. albicans), działanie grzybobójcze wobec wszystkich przebadanych gatunków Aspergillus, a także wobec nowo pojawiających się patogenów, w tym Scedosporium i Fusarium o ograniczonej wrażliwości na inne leki przeciwgrzybicze.

Przeciwgrzybiczy triazol o szerokim spektrum, stosowany u dorosłych i dzieci w wieku 2 lat i starszych. Zakażenia: inwazyjna aspergiloza; kandydemia u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii; ciężkie, oporne na flukonazol zakażenia inwazyjne Candida (w tym C. krusei); ciężkie zakażenia grzybicze wywołane przez Scedosporium spp. i Fusarium spp. Stosowany przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami. Profilaktyka: inwazyjne zakażenia grzybicze u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT).

Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia należy monitorować i w razie potrzeby korygować zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia. Dorośli. Terapię należy rozpocząć podaniem w określonym schemacie dawki nasycającej, podawanej dożylnie lub doustnie, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku (96%), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania leku, gdy jest to klinicznie wskazane. Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny): dożylnie 6 mg/kg mc. co 12 godzin; doustnie 400 mg co 12 godzin u pacjentów o masie ciała 40 kg i powyżej oraz 200 mg co 12 godzin u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg. Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach): dożylnie 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę; doustnie 200 mg dwa razy na dobę oraz 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów o mniejszej masie ciała. Schemat ten dotyczy również pacjentów w wieku 15 lat i starszych. Czas trwania. Powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej oraz być możliwie najkrótszy. W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem, przekraczającego 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Dostosowanie dawki u dorosłych. Jeśli pacjent nie toleruje dożylnej dawki 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę, dawkę należy zmniejszyć do 3 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Przy niewystarczającej odpowiedzi można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg dwa razy na dobę, a u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawka doustna może być zwiększona do 150 mg dwa razy na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę (lub 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg). Dzieci (w wieku od 2 lat) i młodzież. Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny): dożylnie 9 mg/kg mc. co 12 godzin; droga doustna niezalecana. Dawka podtrzymująca: dożylnie 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę; doustnie 9 mg/kg mc. dwa razy na dobę (maksymalna dawka 350 mg dwa razy na dobę). Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych. W pozostałych podgrupach młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i o masie ciała ≥50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała) worykonazol powinien być dawkowany jak u dorosłych. Dostosowanie dawki u dzieci. Przy niewystarczającej odpowiedzi dawkę dożylną można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę dożylną należy redukować stopniowo o 1 mg/kg mc. W przypadku postaci doustnej – zwiększanie stopniowo o 0,025 ml/kg mc. (1 mg/kg mc.) lub o 1,25 ml (50 mg) w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 8,75 ml (350 mg). Dzieci poniżej 2 lat. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności worykonazolu u dzieci w wieku poniżej 2 lat; dostępne dane nie pozwalają na sformułowanie żadnych zaleceń dotyczących dawkowania. Profilaktyka (dorośli i dzieci). Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego, określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu. Zalecany schemat dawkowania podczas stosowania profilaktycznego jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Podczas profilaktyki nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem; w przypadku ich wystąpienia należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych. Dostosowanie przy jednoczesnym stosowaniu. Ryfabutyna lub fenytoina mogą być stosowane jednocześnie z worykonazolem, gdy dożylna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Dla postaci doustnej: fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem, gdy doustną dawkę podtrzymującą zwiększy się z 200 mg do 400 mg dwa razy na dobę (ze 100 mg do 200 mg doustnie, dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg). Jeśli jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny; jednak jeśli jest to bezwzględnie konieczne, doustną dawkę podtrzymującą można zwiększyć z 200 mg do 350 mg dwa razy na dobę (ze 100 mg do 200 mg doustnie, dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg). Efawirenz może być stosowany jednocześnie z worykonazolem, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg co 12 godzin, a dawka efawirenzu zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę; po zakończeniu leczenia worykonazolem należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu. Osoby w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek. Farmakokinetyka worykonazolu po podaniu doustnym nie zmienia się u osób z zaburzeniami czynności nerek, więc nie ma potrzeby dostosowania doustnego dawkowania u pacjentów z łagodną do ciężkiej niewydolnością nerek. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min; czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby potrzebne było dostosowanie dawki leku. Zaburzenia czynności wątroby. U pacjentów z miernie lub umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (Child-Pugh A i B) zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej, natomiast dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć o połowę. Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child-Pugh C). U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby lek należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przeważa potencjalne ryzyko, z monitorowaniem toksyczności. Sposób podawania. Postać dożylna wymaga rekonstytucji oraz rozcieńczenia przed podaniem w postaci infuzji dożylnej; nie wstrzykiwać w formie bolusa. Zaleca się podawanie z maksymalną szybkością 3 mg/kg mc./godzinę przez 1 do 3 godzin. Zawiesina doustna powinna być przyjmowana co najmniej godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku. Tabletki powlekane należy przyjmować co najmniej godzinę przed posiłkiem lub godzinę po posiłku, połykać w całości i nie dzielić.

Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne podawanie z lekami silnie metabolizowanymi przez CYP3A4, których zwiększone stężenie grozi ciężkimi lub zagrażającymi życiu reakcjami: terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, lurazydonem, chinidyną, iwabradyną - alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina) ze względu na ryzyko zatrucia sporyszem - syrolimus z powodu znacznego wzrostu jego stężenia w osoczu - naloksegol, którego zwiększone stężenie może wywołać objawy odstawienia opioidów - tolwaptan, którego stężenie znacząco wzrasta - finerenon - eplerenon - woklosporyna - wenetoklaks na początku jego stosowania i w fazie dostosowywania dawki, ze względu na ryzyko zespołu rozpadu guza - jednoczesne stosowanie z lekami silnie indukującymi CYP3A4, które znacząco zmniejszają stężenie worykonazolu: ryfampicyną, karbamazepiną, długo działającymi barbituranami (fenobarbitalem) oraz zielem dziurawca - efawirenz w dawce 400 mg raz na dobę lub większej - rytonawir w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej) Ostrożnie: - pacjenci z nadwrażliwością na inne azole - wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc - kardiomiopatia, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca - bradykardia zatokowa - objawowe arytmie - jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QTc - obecność czynników ryzyka torsades de pointes, takich jak wcześniejsza chemioterapia lekami kardiotoksycznymi i hipokaliemia - zaburzenia elektrolitowe: hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia (wymagają monitorowania i korekty) - chorzy z ciężkimi chorobami współistniejącymi, zwłaszcza z nowotworami układu krwiotwórczego, ze względu na ryzyko hepatotoksyczności - jednoczesne stosowanie leków fotouczulających, np. metotreksatu, z uwagi na ryzyko fototoksyczności - pacjenci otrzymujący kortykosteroidy lub azole, z uwagi na ryzyko niedoczynności nadnerczy - ciężko chorzy oraz jednoczesne leczenie lekami nefrotoksycznymi, z uwagi na ryzyko ostrego uszkodzenia nerek - pacjenci, zwłaszcza dzieci, z czynnikami ryzyka ostrego zapalenia trzustki (niedawna chemioterapia, przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych) - dzieci w wieku poniżej 2 lat (nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności) - jednoczesne stosowanie z fenytoiną (unikać, o ile korzyści nie przeważają nad ryzykiem) - jednoczesne stosowanie z ryfabutyną (unikać, o ile korzyści nie przeważają nad ryzykiem) - jednoczesne stosowanie z rytonawirem w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę) - jednoczesne stosowanie z ewerolimusem (niezalecane) - pacjenci z cukrzycą (postać zawierająca sacharozę) - pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharozy-izomaltazy - pacjenci z dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy (postać zawierająca laktozę) - dzieci poniżej 2 lat oraz pacjenci z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek, z uwagi na ryzyko kumulacji cyklodekstryn (postać dożylna)

Metabolizm i podłoże interakcji: worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450 (CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4), przez które jest metabolizowany; inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu, a sam worykonazol – jako silny inhibitor CYP3A4 – może zwiększać w osoczu stężenia leków metabolizowanych przez te izoenzymy, choć wzrost wartości AUC zależy od substratu. Przeciwwskazania z powodu wydłużenia QTc i ryzyka torsades de pointes: jednoczesne stosowanie zabronione z lekami, których stężenie worykonazol zwiększa, powodując wydłużenie odstępu QTc i ryzyko wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes – chinidyną (zwiększone stężenie w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadkich przypadków torsades de pointes), astemizolem, terfenadyną, pimozydem, iwabradyną oraz cyzaprydem. Przeciwwskazane jest również skojarzenie z lurazydonem, którego stężenie worykonazol może znacząco zwiększać w osoczu. Inne przeciwwskazane skojarzenia: alkaloidy sporyszu (m.in. ergotamina, dihydroergotamina) – worykonazol może zwiększać ich stężenie w osoczu i prowadzić do ergotyzmu; syrolimus – worykonazol znacząco zwiększa jego stężenie, a jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane oraz woklosporyna, której stężenie worykonazol może znacząco zwiększać – jednoczesne stosowanie przeciwwskazane; finerenon i eplerenon – worykonazol może znacząco zwiększać ich stężenie w osoczu; tolwaptan, którego stężenie worykonazol może znacząco zwiększać; naloksegol, którego stężenie worykonazol może znacząco zwiększać. Przeciwwskazane są także skojarzenia z silnymi induktorami CYP450, które znacząco obniżają stężenie worykonazolu: ryfampicyna; karbamazepina i długo działające barbiturany (fenobarbital, mefobarbital); ziele dziurawca zwyczajnego. Ponadto przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie z dużymi dawkami rytonawiru (400 mg i więcej BID), a efawirenzu w dawce 400 mg QD lub większej ze standardowymi dawkami worykonazolu. W przypadku wenetoklaksu jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane na początku leczenia i w fazie stopniowego zwiększania dawki, a podczas stałego dobowego dawkowania konieczne jest zmniejszenie dawki wenetoklaksu. Skojarzenia obniżające skuteczność worykonazolu: flukloksacylina znacznie zmniejsza stężenie worykonazolu – konieczne monitorowanie skuteczności i ewentualne zwiększenie dawki worykonazolu; letermowir obniża jego stężenie, co wymaga monitorowania pod kątem utraty skuteczności. Interakcje dwustronne: ryfabutyna silnie obniża stężenie worykonazolu, a worykonazol zwiększa stężenie ryfabutyny – należy unikać skojarzenia, ewentualnie zwiększyć dawkę podtrzymującą worykonazolu oraz kontrolować pełną morfologię krwi i monitorować działania niepożądane ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej oka). Podobnie fenytoina obniża stężenie worykonazolu, natomiast worykonazol zwiększa stężenie fenytoiny – należy unikać skojarzenia lub zwiększyć dawkę podtrzymującą worykonazolu przy uważnym monitorowaniu stężenia fenytoiny. Skojarzeń z małymi dawkami rytonawiru (100 mg BID) należy w miarę możliwości unikać, chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie worykonazolu. Substraty CYP, których stężenie worykonazol zwiększa: warfaryna – maksymalne wydłużenie czasu protrombinowego w przybliżeniu dwukrotne; również inne kumaryny (fenprokumon, acenokumarol) – worykonazol może zwiększać ich stężenie w osoczu, co może powodować wydłużenie czasu protrombinowego, wymaga to ścisłego monitorowania czasu protrombinowego lub innych badań krzepliwości i w razie potrzeby dostosowania dawki leków przeciwzakrzepowych. Pochodne sulfonylomocznika (tolbutamid, glipizyd, gliburyd) – worykonazol może zwiększać ich stężenie i powodować hipoglikemię; zaleca się uważne monitorowanie glikemii i rozważenie zmniejszenia dawki. Alkaloidy barwinka różyczkowego (winkrystyna, winblastyna) – worykonazol może zwiększać ich stężenie, powodując neurotoksyczność. Statyny metabolizowane przez CYP3A4 (np. lowastatyna) – ryzyko rabdomiolizy. Benzodiazepiny metabolizowane przez CYP3A4 (midazolam, triazolam, alprazolam) – wzrost stężenia i wydłużenie działania uspokajającego. NLPZ będące substratami CYP2C9 (ibuprofen, diklofenak) – wzrost ekspozycji. Opioidy: oksykodon i inne długo działające opiaty metabolizowane przez CYP3A4; metadon – wzrost stężenia z ryzykiem wydłużenia QTc; alfentanyl, fentanyl i inne krótko działające opiaty – ryzyko depresji oddechowej. Immunosupresanty: cyklosporyna (wzrost AUC, ryzyko nefrotoksyczności – przy rozpoczynaniu leczenia zmniejszyć dawkę o połowę i monitorować stężenie) oraz takrolimus (znaczny wzrost stężenia, nefrotoksyczność – zmniejszyć dawkę do jednej trzeciej i monitorować); ewerolimus – worykonazol może znacząco zwiększać jego stężenie, dlatego skojarzenia nie zaleca się. Ponadto worykonazol zwiększa stężenie glasdegibu (ryzyko wydłużenia QTc – zaleca się częste EKG), tretynoiny (ryzyko rzekomego guza mózgu i hiperkalcemii), inhibitorów kinazy tyrozynowej metabolizowanych przez CYP3A4 oraz iwakaftoru (należy zmniejszyć jego dawkę). Worykonazol zwiększa ekspozycję na etynyloestradiol i noretysteron z doustnych środków antykoncepcyjnych, przy jednoczesnym wzroście stężenia samego worykonazolu. Przy długotrwałym leczeniu skojarzonym z kortykosteroidami (w tym wziewnymi, np. budezonidem, i donosowymi) wskazane jest monitorowanie czynności kory nadnerczy. Interakcje o mniejszym znaczeniu klinicznym: omeprazol – obustronny wzrost stężenia; przy dawkach omeprazolu 40 mg lub większych zaleca się jego zmniejszenie o połowę. Nie wymagają korekty dawki skojarzenia z cymetydyną, ranitydyną, digoksyną, makrolidami (azytromycyna, erytromycyna), indynawirem i kwasem mykofenolowym. Natomiast inne inhibitory proteazy HIV (sakwinawir, amprenawir, nelfinawir) mogą wchodzić w interakcje dwukierunkowe z worykonazolem – zaleca się monitorowanie toksyczności lub utraty skuteczności i ewentualne dostosowanie dawki. Podobnie pozostałe NNRTI (delawirdyna, newirapina) mogą hamować metabolizm worykonazolu, a worykonazol – metabolizm NNRTI, przy czym NNRTI mogą też indukować metabolizm worykonazolu; zaleca się monitorowanie i ewentualne dostosowanie dawki.

Najczęściej obserwowane: zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zespół zaburzeń oddechowych i ból brzucha; nasilenie tych reakcji zwykle łagodne do umiarkowanego. Bardzo często: obrzęk obwodowy; ból głowy; upośledzenie widzenia; zespół zaburzeń oddechowych (w tym duszność i duszność wysiłkowa); biegunka, wymioty, bóle brzucha, nudności; nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby; wysypka; gorączka. Często: zapalenie zatok; rak kolczystokomórkowy skóry (w tym rak kolczystokomórkowy skóry in situ lub choroba Bowena); agranulocytoza (w tym gorączka neutropeniczna i neutropenia), pancytopenia, małopłytkowość (w tym immunologiczna plamica małopłytkowa), leukopenia, niedokrwistość; hipoglikemia, hipokaliemia, hiponatremia; depresja, omamy, lęk, bezsenność, pobudzenie, uczucie splątania; drgawki, omdlenie, drżenie, wzmożone napięcie mięśniowe (w tym sztywność karku i tężyczka), parestezje, senność, zawroty głowy; krwotok do siatkówki; arytmia nadkomorowa, tachykardia, bradykardia; niedociśnienie, zapalenie żył; ostry zespół zaburzeń oddechowych, obrzęk płuc; zapalenie warg, niestrawność, zaparcia, zapalenie dziąseł; żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby (w tym polekowe uszkodzenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby i hepatotoksyczność); złuszczające zapalenie skóry, łysienie, wysypka plamisto-grudkowa, świąd, rumień, zapalenie skóry fototoksyczne; ból pleców; ostra niewydolność nerek, krwiomocz; ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy (w tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęk warg i obrzęk jamy ustnej), osłabienie, dreszcze; zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Niezbyt często: rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy; niewydolność szpiku kostnego, limfadenopatia, eozynofilia; nadwrażliwość; niedoczynność nadnerczy, niedoczynność tarczycy; obrzęk mózgu, encefalopatia (w tym encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna i metaboliczna), zaburzenia pozapiramidowe (w tym akatyzja i parkinsonizm), neuropatia obwodowa, ataksja, niedoczulica, zaburzenia smaku; choroby nerwu wzrokowego, tarcza zastoinowa, napady przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznych, diplopia, zapalenie twardówki, zapalenie brzegów powiek; niedosłuch, zawroty głowy, szum w uszach; migotanie komór, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardia komorowa, wydłużenie odstępu QTc w EKG, tachykardia nadkomorowa; zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie naczyń limfatycznych; zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki, opuchnięty język, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie języka; niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa; zespół Stevensa-Johnsona, plamica, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, wysypka grudkowa, wysypka plamista, egzema; zapalenie stawów, zapalenie okostnej; martwica cewek nerkowych, białkomocz, zapalenie nerek; zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi. Rzadko: rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe; reakcja anafilaktyczna; nadczynność tarczycy; encefalopatia wątrobowa, zespół Guillaina-Barrégo, oczopląs; torsades de pointes, całkowity blok przedsionkowo-komorowy, blok odnogi pęczka Hisa, rytm węzłowy; toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), obrzęk naczynioruchowy, rogowacenie słoneczne, pseudoporfiria, rumień wielopostaciowy, łuszczyca, wysypka polekowa. Zanik nerwu wzrokowego i zmętnienie rogówki – częstość nieznana. Częstość nieznana: toczeń rumieniowaty skórny, piegi, plamy soczewicowate. Zaburzenia widzenia: bardzo częste; obejmują m.in. nieostre widzenie, światłowstręt, chromatopsję, brak widzenia barw, ślepotę nocną, migoczące mroczki, zmniejszenie ostrości widzenia, ubytek pola widzenia oraz męty w ciele szklistym. Są przemijające i w pełni odwracalne, w większości ustępują samoistnie w ciągu 60 minut, bez istotnych klinicznie, długoterminowych zaburzeń widzenia; nasilenie objawów maleje z podaniem kolejnych dawek; mają zwykle charakter łagodny, rzadko powodowały przerwanie terapii i nie wiązały się z długotrwałymi następstwami; mogą być związane z dużymi stężeniami w osoczu i (lub) większymi dawkami. Mechanizm nieznany, miejsce działania najprawdopodobniej w siatkówce – worykonazol powodował spadek amplitudy fali elektroretinogramu (ERG); zmiany ERG nie pogłębiały się podczas 29-dniowego leczenia i były w pełni odwracalne po odstawieniu. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przedłużone zaburzenia widzenia. Reakcje skórne: bardzo częste, głównie u pacjentów z inną ciężką chorobą podstawową otrzymujących równocześnie liczne dodatkowe leki; wysypka w większości łagodna lub umiarkowana. Ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR): zespół Stevensa-Johnsona (niezbyt często), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (rzadko), osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi – DRESS (rzadko) oraz rumień wielopostaciowy (rzadko). Obserwowano także reakcje nadwrażliwości na światło, takie jak piegi, plamy soczewicowate i rogowacenie słoneczne, zwłaszcza podczas długotrwałej terapii. Zgłaszano przypadki raka kolczystokomórkowego skóry u pacjentów leczonych przez długi czas. Wątroba: zwiększenie aktywności aminotransferaz >3× GGN występowało u 18,0% dorosłych oraz 25,8% dzieci i młodzieży; nieprawidłowości mogą być związane ze zwiększonym stężeniem leku w osoczu i (lub) dużymi dawkami; większość ustępowała podczas terapii, częściowo bez dostosowania dawki, w innych przypadkach po jej zmniejszeniu aż do odstawienia leku. Stosowanie u pacjentów z inną, ciężką chorobą podstawową wiązało się z poważnym uszkodzeniem wątroby – przypadki żółtaczki, zapalenia wątroby i niewydolności wątroby prowadzącej do śmierci. Reakcje związane z infuzją dożylną: u zdrowych osób podczas podawania postaci dożylnej występowały reakcje typu anafilaktoidalnego – uderzenia gorąca, gorączka, pocenie się, tachykardia, uczucie ucisku w klatce piersiowej, duszność, omdlenia, nudności, świąd i wysypka; objawy pojawiały się bezpośrednio po rozpoczęciu wlewu. Zaburzenia smaku: wg zbiorczych danych z trzech badań biorównoważności proszku do sporządzania zawiesiny doustnej wystąpiły u 14% pacjentów. Ponadto zgłaszano rzadkie przypadki rumienia wielopostaciowego, zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka; reakcje fototoksyczne, bardziej prawdopodobne podczas długotrwałego leczenia. Opisano bradykardię z wydłużeniem odstępu QT oraz bezobjawowe epizody torsades de pointes.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży; badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję, a potencjalne ryzyko u ludzi nie jest ustalone. Nie wolno stosować w ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia. Laktacja: przeciwwskazany – nie badano przenikania worykonazolu do mleka ludzkiego. Karmienie piersią należy przerwać w chwili rozpoczęcia terapii. Płodność: w badaniach na samcach i samicach szczurów nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność.

Umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Może powodować przejściowe i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym niewyraźne widzenie, zmienioną lub zwiększoną percepcję wzrokową oraz światłowstręt. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów należy unikać wykonywania potencjalnie ryzykownych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.

Farmakokinetyka nieliniowa – z powodu wysycania metabolizmu; wraz ze zwiększaniem dawki obserwuje się większe od proporcjonalnego zwiększenie ekspozycji. Zwiększenie dawki doustnej z 200 mg do 300 mg dwa razy na dobę prowadzi do 2,5-krotnego wzrostu ekspozycji (AUCτ). Wchłanianie: szybkie i niemal całkowite po podaniu doustnym, z maksymalnym stężeniem w osoczu (Cmax) po 1–2 h. Całkowita biodostępność doustna wynosi 96%. Posiłek wysokotłuszczowy zmniejsza Cmax i AUC odpowiednio o 34% i 24%. Zmiany pH żołądkowego nie wpływają na wchłanianie. Dystrybucja: objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 4,6 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. Wiązanie z białkami osocza 58%. Przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego – w badaniu u ośmiu pacjentów stwierdzono wykrywalne stężenia we wszystkich przypadkach. Stan stacjonarny: po zastosowaniu zalecanych dożylnych lub doustnych dawek nasycających stężenia zbliżone do stacjonarnych występują w ciągu 24 h. Bez dawki nasycającej kumulacja i stan stacjonarny osiągane są u większości osób w ciągu 6 dni. Metabolizm: wątrobowy, przez izoenzymy cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4. Kluczowy udział ma CYP2C19, wykazujący polimorfizm genetyczny. Osoby słabo metabolizujące stanowią ok. 15–20% populacji Azji oraz 3–5% rasy kaukaskiej i czarnej. Osobnicy słabo metabolizujący są narażeni na ok. 4-krotnie większą ekspozycję (AUCτ) niż homozygotyczni szybko metabolizujący, a heterozygotyczni szybko metabolizujący na ok. dwukrotnie większą. Zmienność międzyosobnicza jest bardzo duża. Metabolit: głównym metabolitem jest N-tlenek (72% krążących znakowanych metabolitów w osoczu), o śladowej aktywności grzybobójczej i bez znaczenia dla ogólnej skuteczności. Eliminacja: głównie na drodze metabolizmu wątrobowego; z moczem wydalane jest w postaci niezmienionej mniej niż 2%. Po podaniu znakowanego leku ok. 80% radioaktywności odzyskuje się w moczu po podaniu dożylnym i 83% po doustnym, przy czym ponad 94% jest wydalane w ciągu pierwszych 96 h. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji zależy od dawki i wynosi ok. 6 h po dawce doustnej 200 mg; ze względu na nieliniową farmakokinetykę nie jest on przydatny do przewidywania kumulacji ani eliminacji. Płeć: u zdrowych kobiet Cmax i AUCτ były większe odpowiednio o 83% i 113% niż u zdrowych mężczyzn (18–45 lat), natomiast u osób w podeszłym wieku (≥65 lat) różnic między płciami nie stwierdzono. Dostosowanie dawki ze względu na płeć nie jest konieczne. Wiek podeszły: u zdrowych mężczyzn ≥65 lat Cmax i AUCτ były większe odpowiednio o 61% i 86% niż u młodych mężczyzn (18–45 lat). Profil bezpieczeństwa był podobny u pacjentów młodych i w podeszłym wieku, dlatego dostosowanie dawki u osób starszych nie jest konieczne. Dzieci i młodzież: obserwowano większą zmienność międzyosobniczą niż u dorosłych. Większe dawki podtrzymujące u dzieci i młodzieży niż u dorosłych odzwierciedlają zwiększoną zdolność eliminacji, wynikającą z większego stosunku masy wątroby do masy ciała. W tej populacji dawka 8 mg/kg mc. dożylnie zapewnia ok. dwukrotnie większą ekspozycję niż 9 mg/kg mc. doustnie. Biodostępność doustna może być zmniejszona u dzieci z zaburzeniami wchłaniania i bardzo małą masą ciała względem wieku – wówczas zalecane jest podanie dożylne. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej młodzież w wieku 12–14 lat o masie ciała <50 kg powinna otrzymywać dawki jak dla dzieci. Zaburzenia czynności nerek: w badaniu z pojedynczą dawką doustną (200 mg) u pacjentów z prawidłową czynnością nerek oraz z łagodnymi (klirens kreatyniny 41–60 ml/min) do ciężkich (klirens kreatyniny <20 ml/min) zaburzeniami czynności nerek farmakokinetyka worykonazolu nie była znamiennie zmieniona, a stopień wiązania z białkami był podobny. Dotyczy to postaci doustnej; w postaci dożylnej istotny jest los nośnika hydroksypropylobetadeksu, który u pacjentów z prawidłową czynnością nerek ma krótki okres półtrwania wynoszący od 1 do 2 godzin i nie wykazuje żadnej akumulacji po kolejnych dziennych dawkach. U osób z łagodną, umiarkowaną i ostrą niewydolnością nerek długość okresu półtrwania wzrasta odpowiednio około dwa, cztery i sześć razy w porównaniu z wartością normalną. Kolejne infuzje mogą powodować akumulację hydroksypropylobetadeksu aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego. Hydroksypropylobetadeks jest usuwany przez hemodializę, z klirensem 37,5 ± 24 mL/min. Zaburzenia czynności wątroby: po pojedynczej dawce doustnej (200 mg) AUC było o 233% większe u pacjentów z łagodną do umiarkowanej marskością (Child-Pugh A i B) niż u osób z prawidłową czynnością wątroby, przy czym stopień wiązania z białkami nie zależał od upośledzenia czynności wątroby. W badaniu z wielokrotnymi dawkami doustnymi AUCτ u pacjentów z umiarkowaną marskością (Child-Pugh B) otrzymujących dawkę podtrzymującą 100 mg dwa razy na dobę było podobne jak u osób z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących 200 mg dwa razy na dobę. Brak danych farmakokinetycznych dla pacjentów z ciężką marskością (Child-Pugh C).