Zaleplon

Pochodna pirazolopirymidyny, lek nasenny strukturalnie odmienny od benzodiazepin i innych leków nasennych; zaliczany do leków podobnych do benzodiazepin. Choć nie wykazuje pokrewieństwa strukturalnego z benzodiazepinami, działa poprzez selektywne wiązanie z receptorem benzodiazepinowym typu I (BZ1, ω1) w obrębie kompleksu receptora GABA-A. Charakterystyczne dla substancji jest selektywne wiązanie z podtypem receptora przy dużej specyficzności i małym powinowactwie do receptora benzodiazepinowego typu I. Właściwości uspokajające zbliżone do benzodiazepin, z szybkim początkiem i krótkim czasem działania. Skraca latencję snu przy niewielkim wpływie na czas trwania snu; w badaniach kontrolowanych nie zaburzał faz snu, mierzonych jako odsetek czasu snu przypadający na poszczególne fazy.

Bezsenność z trudnościami w zasypianiu; tylko w ciężkich zaburzeniach uniemożliwiających prowadzenie normalnego trybu życia lub powodujących poważny dyskomfort.

Dorośli: dawka 10 mg. Całkowita dawka dobowa nie powinna przekraczać 10 mg; nie należy przyjmować drugiej dawki w ciągu tej samej nocy. Leczenie możliwie najkrótsze, maksymalnie 2 tygodnie. Sposób podania: bezpośrednio przed położeniem się do łóżka lub po położeniu się do łóżka, w razie trudności z zaśnięciem. Przyjęcie po posiłku opóźnia osiągnięcie maksymalnego stężenia w osoczu o około 2 godziny, dlatego nie zaleca się podawania podczas posiłku lub bezpośrednio po nim. Dzieci i młodzież: stosowanie przeciwwskazane. Zaburzenia czynności nerek: w łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach nie jest konieczne dostosowanie dawki, ponieważ farmakokinetyka nie ulega zmianie. W ciężkich zaburzeniach czynności nerek stosowanie przeciwwskazane.

Bezwzględne przeciwwskazania: - zaburzenia czynności wątroby - ciężkie zaburzenia czynności nerek - zespół bezdechu sennego - miastenia - ciężka niewydolność oddechowa - wiek poniżej 18 lat Ostrożnie: - podeszły wiek (większa wrażliwość na leki nasenne) - uzależnienie od alkoholu lub leków w wywiadzie - przewlekła niewydolność oddechowa - umiarkowane zaburzenia czynności nerek - psychoza (nie zalecany do leczenia podstawowego) - depresja lub lęk związany z depresją (ryzyko nasilenia skłonności samobójczych i celowego przedawkowania) - jednoczesne stosowanie z opioidami (ryzyko uspokojenia, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu) - jednoczesne spożywanie alkoholu

Nasilenie ośrodkowego działania uspokajającego: jednoczesne stosowanie z lekami przeciwpsychotycznymi (neuroleptykami), nasennymi, przeciwlękowymi lub uspokajającymi, przeciwdepresyjnymi, opioidowymi przeciwbólowymi, przeciwpadaczkowymi, środkami znieczulającymi i przeciwhistaminowymi działającymi uspokajająco; może zwiększyć ryzyko wystąpienia senności, w tym ograniczonej zdolności prowadzenia pojazdów następnego dnia. Opioidy: skojarzenie z opioidami zwiększa ryzyko uspokojenia, depresji oddechowej, śpiączki i śmierci z powodu nasilenia depresyjnego działania na ośrodkowy układ nerwowy; dawka i czas jednoczesnego stosowania powinny być ograniczone. Ponadto w przypadku opioidowych leków przeciwbólowych może wystąpić nasilenie działania euforyzującego prowadzące do zwiększenia uzależnienia fizycznego. Inhibitory metabolizmu: zaleplon jest metabolizowany głównie przez oksydazę aldehydową, dlatego inhibitory tego enzymu, takie jak cymetydyna, mogą zwiększać stężenia zaleplonu w osoczu; jest też częściowo metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450, wobec czego zaleca się ostrożność przy równoczesnym podaniu z substratami lub silnymi inhibitorami tego izoenzymu. Cymetydyna jest również inhibitorem CYP3A4, przez co hamuje zarówno pierwotny, jak i wtórny szlak metaboliczny zaleplonu. Jako nieswoisty, umiarkowanie silny inhibitor kilku enzymów wątrobowych, w tym oksydazy aldehydowej i CYP3A4, zwiększa stężenie zaleplonu w osoczu o 85%; wymaga to ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu. Erytromycyna – silny, selektywny inhibitor CYP3A4, w dawce pojedynczej 800 mg zwiększała stężenie zaleplonu w osoczu o 34%; rutynowa modyfikacja dawki nie jest konieczna, lecz pacjentów należy poinformować o możliwości nasilenia działania uspokajającego. Induktory enzymatyczne: ryfampicyna, silny induktor kilku enzymów wątrobowych, w tym CYP3A4, może powodować czterokrotne zmniejszenie stężenia zaleplonu w osoczu; induktory CYP3A4 – ryfampicyna, karbamazepina i fenobarbital – mogą zmniejszać skuteczność zaleplonu. Difenhydramina: brak wykazanych interakcji farmakokinetycznych po podaniu pojedynczych dawek (odpowiednio 10 mg i 50 mg), jednak ze względu na wpływ obu związków na ośrodkowy układ nerwowy możliwy jest addycyjny efekt farmakodynamiczny. Brak istotnych interakcji: z wenlafaksyną o przedłużonym uwalnianiu (75 lub 150 mg/dobę) – bez wpływu na procesy pamięciowe (natychmiastowe i opóźnione przypominanie słów) i funkcje psychomotoryczne oraz bez interakcji farmakokinetycznych; z digoksyną i warfaryną, lekami o wąskim indeksie terapeutycznym – bez wpływu na ich profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny; z ibuprofenem, przykładem leku zmieniającego wydalanie nerkowe – bez interakcji.

Najczęstsze reakcje niepożądane to amnezja, parestezje, senność oraz bolesne miesiączkowanie. Ze strony układu nerwowego bardzo często opisywano amnezję, parestezje i senność; do objawów występujących często należą bezład lub brak koordynacji ruchów, zawroty głowy, zmniejszona koncentracja, omamy węchowe, zaburzenia mowy (dyzartria, mowa zamazana) oraz niedoczulica. Amnezja ma charakter następczy – może wystąpić przy stosowaniu w zaleconych dawkach terapeutycznych, a ryzyko jej wystąpienia zwiększa się po większych dawkach; jej wystąpienie może być powiązane z niewłaściwym zachowaniem. Zaburzenia psychiczne występujące często obejmują depersonalizację, omamy, depresję, splątanie oraz apatię; rzadko notowano somnambulizm. Charakterystyczne dla tej klasy są reakcje psychiczne i paradoksalne: niepokój, pobudzenie, drażliwość, obniżone hamowanie, agresywność, brak zdolności logicznego myślenia, urojenia, wybuchy gniewu, koszmary senne, psychozy, nieadekwatne zachowanie oraz ekstrawersja pozostająca w niezgodności z charakterem osoby, przy czym są one bardziej prawdopodobne u osób w podeszłym wieku. Ponadto podczas stosowania benzodiazepin lub leków o działaniu do nich podobnym mogą ujawnić się istniejące u pacjenta zaburzenia depresyjne. Ze strony narządu wzroku często opisywano zaburzenia widzenia i podwójne widzenie, a ze strony ucha i błędnika – przeczulicę słuchową. Często występują też nudności oraz – w obrębie metabolizmu i odżywiania – jadłowstręt. Ze strony skóry często notowano reakcje nadwrażliwości na światło, a rzadko obrzęk naczynioruchowy. Często obserwowano także astenię i złe samopoczucie oraz – w zakresie układu rozrodczego – bolesne miesiączkowanie. Niezbyt często pojawiają się reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne. Z częstością nieznaną opisywano hepatotoksyczność (głównie jako podwyższoną aktywność aminotransferaz). Stosowanie substancji, nawet w dawkach terapeutycznych, może prowadzić do uzależnienia fizycznego, a przerwanie leczenia może spowodować objawy zespołu abstynencji lub efekty z odbicia; pojawić się może również uzależnienie psychiczne. Odnotowano także przypadki nadużywania benzodiazepin i leków o podobnym działaniu.

W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono działania teratogennego ani embriotoksycznego, brak jednak wystarczających danych klinicznych do oceny bezpieczeństwa stosowania w ciąży i w okresie karmienia piersią. Stosowanie w czasie ciąży nie jest zalecane. Kobietę w wieku rozrodczym należy poinformować, aby w razie planowania lub podejrzenia ciąży skonsultowała z lekarzem przerwanie leczenia. Podanie dużych dawek w końcowej fazie ciąży lub podczas porodu może – wskutek farmakologicznego działania substancji czynnej – powodować u noworodka hipotermię, hipotonię oraz umiarkowaną depresję oddechową. Długotrwałe przyjmowanie benzodiazepin i substancji o podobnym mechanizmie w zaawansowanej ciąży grozi rozwojem uzależnienia fizycznego u niemowlęcia oraz wystąpieniem objawów odstawienia w okresie pourodzeniowym. Laktacja: przeciwwskazany – zaleplon przenika do mleka kobiecego, dlatego nie powinien być stosowany u matek karmiących piersią.

Silny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Sedacja, niepamięć, osłabienie koncentracji oraz zaburzenia czynności mięśni mogą upośledzać kierowanie pojazdami i obsługę urządzeń mechanicznych następnego dnia, przy czym niedostateczna ilość snu zwiększa ryzyko zaburzeń czujności. Ryzyko to nasila się przy jednoczesnym spożyciu alkoholu oraz stosowaniu innych leków działających depresyjnie na OUN. Ostrożność zalecana zwłaszcza przy zadaniach wymagających znacznej sprawności psychofizycznej; do czasu ustalenia braku upośledzenia sprawności należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie szybkie i niemal całkowite po podaniu doustnym – co najmniej 71% dawki ulega wchłonięciu; maksymalne stężenie w osoczu po około 1 godzinie. Ciężki lub tłusty posiłek opóźnia wchłanianie i zmniejsza stężenia szczytowe. Nasilony metabolizm przedukładowy – bezwzględna dostępność biologiczna ok. 30%. Lipofilny; objętość dystrybucji po podaniu dożylnym ok. 1,4 ± 0,3 l/kg. Wiązanie z białkami osocza ok. 60% in vitro, co sugeruje niewielkie ryzyko interakcji na tym tle. Metabolizm: głównie przez oksydazę aldehydową do 5-oksy-zaleplonu, w mniejszym stopniu przez CYP3A4 do deetylozaleplonu, który następnie przekształcany jest przez oksydazę aldehydową do 5-oksy-deetylozaleplonu. Metabolity utleniania podlegają dalej sprzęganiu z kwasem glukuronowym. Żaden metabolit nie wykazywał aktywności ani w zwierzęcych modelach behawioralnych, ani w testach in vitro. Stężenia w osoczu rosną liniowo z dawką, bez kumulacji przy dawkach do 30 mg/dobę. Eliminacja: okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 1 godziny. Wydalanie w postaci nieaktywnych metabolitów, głównie z moczem (71%) i z kałem (17%); w moczu przeważa 5-oksy-zaleplon i jego glukuronid (57%), dodatkowo 9% jako 5-oksy-deetylozaleplon i jego glukuronid. W kale dominuje 5-oksy-zaleplon. W moczu <1% wydalane w postaci niezmienionej. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem oraz dializowanych stężenie maksymalne mniejsze o ok. 23% względem zdrowych, przy podobnym zakresie ekspozycji we wszystkich grupach. Modyfikacja dawki u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek nie jest konieczna. Brak odpowiednich badań w ciężkim zaburzeniu czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: metabolizm głównie wątrobowy z istotnym metabolizmem przedukładowym; u chorych z wyrównaną i niewyrównaną marskością klirens zmniejszony odpowiednio o 70% i 87%, z 4- i 7-krotnym wzrostem Cmax i AUC względem osób zdrowych. Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg w łagodnym i umiarkowanym zaburzeniu czynności wątroby; stosowanie nie jest zalecane w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby.