Zanubrutynib

Inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona (BTK); leki przeciwnowotworowe, kod ATC L01EL03. Tworzy wiązanie kowalencyjne z resztą cysteinową w miejscach aktywności BTK, prowadząc do zahamowania jej aktywności. BTK jest cząsteczką sygnałową receptora antygenowego limfocytów B (BCR) oraz szlaków receptora cytokinowego. W limfocytach B sygnał BTK wywołuje aktywację szlaków niezbędnych do proliferacji, migracji, chemotaksji i adhezji limfocytów B. Działanie farmakodynamiczne: mediana zajęcia BTK w stanie stacjonarnym w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej utrzymywała się na poziomie 100% przez 24 godziny u pacjentów z nowotworami z limfocytów B przy całkowitej dawce dobowej 320 mg, a w węzłach chłonnych wynosiła od 94% do 100% przy zalecanej dawce. Wpływ na serce: w zalecanych dawkach (320 mg raz na dobę lub 160 mg dwa razy na dobę) nie wpływa w klinicznie istotny sposób na odstęp QTc. Pojedyncza dawka stanowiąca 1,5-krotność maksymalnej zalecanej dawki (480 mg) nie powoduje klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT (tj. ≥10 ms).

Makroglobulinemia Waldenströma u dorosłych – w monoterapii, po co najmniej jednej wcześniejszej metodzie leczenia lub w pierwszej linii u chorych niekwalifikujących się do chemioimmunoterapii. Chłoniak strefy brzeżnej (MZL) u dorosłych – w monoterapii, po wcześniejszym zastosowaniu co najmniej jednej terapii z przeciwciałem anty-CD20. Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) u dorosłych – w monoterapii. Oporny lub nawrotowy chłoniak grudkowy (FL) u dorosłych – w skojarzeniu z obinutuzumabem, po co najmniej dwóch wcześniejszych terapiach ogólnoustrojowych.

Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dorośli: zalecana całkowita dawka dobowa zanubrutynibu wynosi 320 mg; można ją przyjmować raz na dobę albo w dwóch dawkach po 160 mg dwa razy na dobę. Leczenie kontynuuje się do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. W skojarzeniu z obinutuzumabem: zanubrutynib podaje się przed infuzją obinutuzumabu. Modyfikacja dawki przy działaniach niepożądanych (stopnia ≥3.): po pierwszym wystąpieniu – wstrzymać, a po ustąpieniu do stopnia ≤1. lub poziomu początkowego wznowić 320 mg raz na dobę albo 160 mg dwa razy na dobę; po drugim wystąpieniu – po ustąpieniu wznowić 160 mg raz na dobę albo 80 mg dwa razy na dobę; po trzecim wystąpieniu – wznowić 80 mg raz na dobę; po czwartym – trwałe odstawienie. Dotyczy m.in. toksyczności niehematologicznej stopnia ≥3., gorączki neutropenicznej stopnia ≥3., trombocytopenii stopnia 3. z istotnym krwawieniem, neutropenii stopnia 4. utrzymującej się >10 kolejnych dni oraz trombocytopenii stopnia 4. utrzymującej się >10 kolejnych dni. Bezobjawowej limfocytozy nie należy traktować jako działania niepożądanego – leczenie kontynuuje się. Modyfikacja dawki przy leczeniu skojarzonym z inhibitorami/induktorami CYP3A: z silnym inhibitorem CYP3A – 80 mg raz na dobę; z umiarkowanym inhibitorem CYP3A – 160 mg raz na dobę lub 80 mg dwa razy na dobę; z silnym lub umiarkowanym induktorem CYP3A – unikać jednoczesnego stosowania, rozważyć alternatywne leki o słabszym działaniu indukującym CYP3A. Pominięcie dawki: nie stosować dawki podwójnej; kolejną dawkę przyjąć zgodnie z normalnym schematem. Podeszły wiek: nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki u pacjentów ≥65 lat. Zaburzenia czynności nerek: nie zaleca się modyfikacji dawki przy łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach (CrCl ≥30 ml/min wg wzoru Cockcrofta-Gaulta). Dane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami i schyłkową niewydolnością nerek są ograniczone. Zaburzenia czynności wątroby: przy zaburzeniach od łagodnych (stopień A wg Childa-Pugha) do umiarkowanych (stopień B) nie ma konieczności modyfikacji dawki. przy ciężkich zaburzeniach (stopień C) zalecana dawka to 80 mg dwa razy na dobę doustnie; bezpieczeństwo w tej grupie nie było oceniane, wskazane uważne monitorowanie działań niepożądanych. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności poniżej 18. rż.; brak danych. Sposób podawania: podanie doustne, z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Postać tabletek powlekanych: połykać popijając wodą, nie rozgryzać ani nie kruszyć; w razie konieczności dostosowania dawki tabletkę można podzielić na pół. Postać kapsułek twardych: połykać w całości, popijając wodą; nie otwierać, nie przełamywać ani nie rozgryzać.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na substancję czynną Ostrożnie: - jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych lub przeciwzakrzepowych ze względu na zwiększone ryzyko krwotoku - jednoczesne podawanie warfaryny lub innych antagonistów witaminy K (przeciwwskazane skojarzenie) - okres okołooperacyjny, z rozważeniem przerwania podawania na 3 do 7 dni przed i po zabiegu - ryzyko ciężkich, w tym prowadzących do zgonu, zakażeń bakteryjnych, wirusowych, grzybiczych oraz oportunistycznych - nosicielstwo lub dodatni wynik serologiczny w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B ze względu na ryzyko reaktywacji HBV - ryzyko cytopenii, w tym neutropenii, trombocytopenii i niedokrwistości - ryzyko drugich pierwotnych nowotworów złośliwych, w tym raka skóry - kardiologiczne czynniki ryzyka, nadciśnienie tętnicze, ostre zakażenia oraz podeszły wiek (≥ 65 lat) z uwagi na ryzyko migotania i trzepotania przedsionków - ryzyko zespołu rozpadu guza nowotworowego, zwłaszcza przy dużej masie nowotworu lub podwyższonym stężeniu kwasu moczowego, szczególnie w przewlekłej białaczce limfocytowej - kobiety w wieku rozrodczym, u których konieczna jest wysoce skuteczna antykoncepcja

Metabolizm: zanubrutynib metabolizowany głównie przez CYP3A. Leki zwiększające stężenie zanubrutynibu: silne lub umiarkowane inhibitory CYP3A zwiększają ekspozycję na zanubrutynib. Silne inhibitory – itrakonazol powodował 2,6-krotne zwiększenie Cmax i 3,8-krotne zwiększenie AUC; worykonazol i klarytromycyna zwiększały ekspozycję odpowiednio 3,30- i 1,92-krotnie (AUC0-24h znormalizowane dla dawki) oraz 3,29- i 2,01-krotnie (Cmax znormalizowane dla dawki). Przy koniecznym skojarzeniu z silnym inhibitorem CYP3A (np. pozakonazol, worykonazol, ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, indynawir, lopinawir, rytonawir, telaprewir) dawkę należy zmniejszyć do 80 mg przez cały czas stosowania inhibitora. Umiarkowane inhibitory – flukonazol i diltiazem zwiększały ekspozycję odpowiednio 1,88- i 1,62-krotnie (AUC0-24h znormalizowane dla dawki) oraz 1,81- i 1,62-krotnie (Cmax znormalizowane dla dawki). Przy koniecznym skojarzeniu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A (np. erytromycyna, cyprofloksacyna, diltiazem, dronedaron, flukonazol, werapamil, aprepitant, imatynib, sok grejpfrutowy, pomarańcze sewilskie) dawkę należy zmniejszyć do 160 mg przez cały czas stosowania inhibitora. Słabe inhibitory – (np. cyklosporyna, fluwoksamina) mogą powodować mniej niż 1,5-krotne zwiększenie AUC zanubrutynibu. Modyfikacja dawki nie jest konieczna. Leki zmniejszające stężenie zanubrutynibu: silne albo umiarkowane induktory CYP3A mogą zmniejszać stężenia zanubrutynibu w osoczu. Ryfampicyna (silny induktor) zmniejszała Cmax o 92% i AUC o 93%; ryfabutyna (umiarkowany induktor) zmniejszała Cmax o 48% i AUC o 44%. Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A (np. karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego) oraz umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. bozentan, efawirenz, etrawiryna, modafinil, nafcylina). Łagodne induktory CYP3A można stosować z zachowaniem ostrożności. Leki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego: brak klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce zanubrutynibu przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów pompy protonowej i antagonistów receptora H2. Wpływ zanubrutynibu na inne leki: jest słabym induktorem CYP3A i CYP2C19, przez co może zmniejszać stężenie w osoczu leków będących ich substratami. Substraty CYP3A – zmniejszał Cmax midazolamu o 30% i AUC o 47%; ostrożnie z substratami CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym (np. alfentanyl, cyklosporyna, dihydroergotamina, ergotamina, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus, takrolimus), ponieważ zanubrutynib może zmniejszać ich ekspozycję w osoczu. Substraty CYP2C19 – zmniejszał Cmax omeprazolu o 20% i AUC o 36%; ostrożnie z substratami CYP2C19 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. S-mefenytoina), ponieważ zanubrutynib może zmniejszać ich ekspozycję w osoczu. Transportery: zwiększał Cmax digoksyny (substrat glikoproteiny P) o 34% i AUC o 11%; brak klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki rozuwastatyny (substrat BCRP). Ostrożnie z doustnymi substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym (np. digoksyna), gdyż zanubrutynib może zwiększać ich stężenie.

Profil bezpieczeństwa oceniono w monoterapii u 1550 pacjentów z nowotworami złośliwymi z limfocytów B, w tym z przewlekłą białaczką limfocytową, makroglobulinemią Waldenströma, chłoniakiem z komórek płaszcza, chłoniakiem strefy brzeżnej, chłoniakiem pęcherzykowym i innymi typami nowotworów złośliwych z limfocytów B, z medianą czasu trwania ekspozycji wynoszącą 34,41 miesiąca, oraz w skojarzeniu z obinutuzumabem na podstawie danych z badania ROSEWOOD z udziałem 143 pacjentów z FL, przy medianie czasu trwania ekspozycji wynoszącej 12,35 miesiąca. Monoterapia. Do najczęstszych (≥20%) należą: zakażenia górnych dróg oddechowych (36%), zasinienie (32%), krwotok/krwiak (30%), neutropenia (30%), bóle mięśniowo-szkieletowe (27%), wysypka (25%), zapalenie płuc (24%), biegunka (21%) i kaszel (21%). W stopniu 3. lub wyższym (>3%) najczęściej występują neutropenia (21%), zapalenie płuc (14%), nadciśnienie tętnicze (8%), małopłytkowość (6%), niedokrwistość (6%) i krwotok/krwiak (4%). Bardzo często (monoterapia): zakażenie górnych dróg oddechowych (36%); zapalenie płuc (24%); neutropenia (30%); małopłytkowość (18%); niedokrwistość (16%); zawroty głowy (12%); zasinienie (32%); kaszel (21%); biegunka (21%); zaparcie (14%); wysypka (25%); bóle mięśniowo-szkieletowe (27%); ból stawów (15%); zmęczenie (18%). W badaniach laboratoryjnych bardzo często: zmniejszenie liczby neutrofili (52%), zmniejszenie liczby płytek krwi (39%) i zmniejszenie stężenia hemoglobiny (26%). Często (monoterapia): zakażenie dolnych dróg oddechowych (5%); gorączka neutropeniczna (2%); wybroczyny (7%); astenia (4%). Niezbyt często: zespół rozpadu guza nowotworowego. Skojarzenie z obinutuzumabem. Do najczęstszych (≥20%) należą małopłytkowość (37%), neutropenia (31%) i zmęczenie (27%). W stopniu 3. lub wyższym (>3%) najczęstsze są neutropenia (25%), małopłytkowość (16%), zapalenie płuc (15%) i niedokrwistość (5%). Bardzo często (skojarzenie): zakażenie górnych dróg oddechowych (14%); zapalenie płuc (20%); małopłytkowość (37%); neutropenia (31%); niedokrwistość (12%); krwotok/krwiak (16%); stłuczenie (8%); kaszel (13%); biegunka (19%); zaparcie (13%); wysypka (10%); bóle mięśniowo-szkieletowe (18%); ból pleców (11%); zmęczenie (27%). Laboratoryjnie bardzo często: zmniejszenie liczby płytek krwi u 65% (wszystkie stopnie) i 12% (stopień 3. lub 4.); zmniejszenie liczby neutrofili (48%) i zmniejszenie stężenia hemoglobiny (31%). Często (skojarzenie): zakażenie dolnych dróg oddechowych (4%); zakażenie dróg moczowych (10%); zapalenie oskrzeli (2%); zawroty głowy (4%); migotanie i trzepotanie przedsionków (3%); krwawienie z nosa (5%); krwiomocz; wybroczyny (6%); plamica (2%); krwawy wylew podskórny (1%); nadciśnienie tętnicze (4%); świąd (7%); astenia (12%). Częstość nieznana: uogólnione złuszczające zapalenie skóry. Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych dotyczyło 4,8% chorych w monoterapii, najczęściej z powodu zapalenia płuc (2,6%); zmniejszenie dawki wystąpiło u 5,0% pacjentów. W skojarzeniu z obinutuzumabem leczenie przerwało 4,9% chorych, najczęściej z powodu zapalenia płuc (4,2%), a zmniejszenie dawki wystąpiło u 7,0% pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku. Działania niepożądane stopnia 3. albo wyższego występowały nieznacznie częściej u pacjentów w podeszłym wieku leczonych zanubrutynibem (69,6% pacjentów w wieku ≥65 lat).

Przeciwwskazany w ciąży; brak danych o stosowaniu u kobiet w ciąży, a w badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. W badaniach na zwierzętach stwierdzono ryzyko uszkodzenia płodu przy podaniu kobietom ciężarnym. Kobiety w wieku rozrodczym: konieczna wysoce skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po jego zakończeniu. Nie wiadomo, czy zanubrutynib osłabia skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego przy antykoncepcji hormonalnej zalecana dodatkowa metoda barierowa. Przed rozpoczęciem leczenia zalecany test ciążowy. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy zanubrutynib lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego, nie prowadzono badań nieklinicznych; nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią, dlatego w trakcie leczenia karmienie piersią należy przerwać. Płodność: w badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu na płodność samców i samic, jednak przy dawce 300 mg/kg/dobę obserwowano nieprawidłowości morfologiczne nasienia oraz zwiększoną utratę zarodków po zagnieżdżeniu.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano zmęczenie, zawroty głowy oraz astenię – należy je uwzględnić przy ocenie zdolności do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: mediana t max wynosi 2 godziny; posiłek wysokotłuszczowy nie zmienia w sposób klinicznie istotny AUC ani C max. Cmax i AUC rosną proporcjonalnie w zakresie dawki 40–320 mg; po wielokrotnym podawaniu przez 1 tydzień kumulacja ogólnoustrojowa jest ograniczona. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji (Vz/F) w stanie stacjonarnym w fazie końcowej ok. 522 L; wiązanie z białkami osocza ok. 94%, stosunek stężenia we krwi do osocza 0,7–0,8. Metabolizm: metabolizowany głównie przez cytochrom P450 (CYP) 3A. Słaby induktor CYP2B6 i CYP2C8; nie jest induktorem CYP1A2. Prawdopodobnie substrat glikoproteiny P; nie jest substratem ani inhibitorem OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 ani OATP1B3. Eliminacja: okres półtrwania ok. 2–4 h po pojedynczej dawce doustnej 160 mg lub 320 mg; pozorny klirens po podaniu doustnym (CL/F) w fazie końcowej ok. 128 l/h. Po pojedynczej dawce znakowanej radioaktywnie 320 mg ok. 87% odzyskano w kale (38% w postaci niezmienionej), a 8% w moczu (<1% w postaci niezmienionej). Zaburzenia czynności nerek: wydalanie nerkowe minimalne. Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek (CrCl ≥30 ml/min wg wzoru Cockcrofta-Gaulta) nie wpływają na ekspozycję na zanubrutynib. Zaburzenia czynności wątroby: całkowite AUC zwiększa się o 11% (stopień A wg Childa-Pugha), o 21% (stopień B) i o 60% (stopień C) w porównaniu z prawidłową czynnością wątroby. AUC niezwiązanego zanubrutynibu zwiększa się odpowiednio o 23% (stopień A), 43% (stopień B) i 194% (stopień C). Wykazano istotną korelację AUC niezwiązanego zanubrutynibu z wynikiem wg Childa-Pugha oraz z wyjściowym stężeniem albuminy, bilirubiny i czasem protrombinowym. Szczególne grupy: wiek (19–90 lat) nie ma klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę; płeć nie ma klinicznie znaczącego wpływu; rasa nie ma klinicznie znaczącego wpływu; masa ciała (36–149 kg) nie ma klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę.