Żelaza(III) wodorotlenek sacharoza

Grupa farmakoterapeutyczna: żelazo do stosowania pozajelitowego, lek przeciwniedokrwiczny; kod ATC B03AC. Substancją czynną jest cukrzan żelaza – kompleks wielojądrowych rdzeni wodorotlenku żelaza (III) otoczonych licznymi, niezwiązanymi kowalencyjnie cząsteczkami sacharozy. Masa cząsteczkowa kompleksu wynosi ok. 43 kDa. Wielojądrowy rdzeń żelaza ma budowę zbliżoną do rdzenia ferrytyny – naturalnego białka magazynującego żelazo. Mechanizm: kompleks w kontrolowany sposób dostarcza żelazo białkom transportującym i magazynującym (odpowiednio transferrynie i ferrytynie). Po podaniu dożylnym wielojądrowy rdzeń wychwytywany jest głównie przez układ siateczkowo-śródbłonkowy wątroby, śledziony i szpiku kostnego. Następnie żelazo zostaje włączone w syntezę hemoglobiny, mioglobiny i innych enzymów zawierających żelazo lub magazynowane – głównie w wątrobie w połączeniu z ferrytyną.

Leczenie niedoboru żelaza, gdy konieczne jest szybkie uzupełnienie ogólnoustrojowych zapasów żelaza; u pacjentów nietolerujących doustnych preparatów żelaza lub gdy podanie doustne jest niemożliwe; przy nieskuteczności doustnych preparatów żelaza (np. czynna choroba zapalna jelit). Stosowanie tylko po potwierdzeniu wskazania właściwymi badaniami.

Droga podania: wyłącznie dożylnie poprzez wlew kroplowy, powolne wstrzyknięcie lub bezpośrednio poprzez wstrzyknięcie do linii żylnej aparatu do dializy. Zasada ogólna: skumulowana dawka musi zostać obliczona indywidualnie dla każdego pacjenta i nie może zostać przekroczona. Całkowita skumulowana dawka, równoważna całkowitemu niedoborowi żelaza (mg), zależy od stężenia hemoglobiny oraz masy ciała; wyliczana wg wzoru Ganzoniego: całkowity niedobór żelaza [mg] = masa ciała [kg] × (docelowe – obecne stężenie Hb) [g/dl] × 2,4 + tkankowy zapas żelaza [mg]. Przy masie ciała poniżej 35 kg: docelowe stężenie Hb = 13 g/dl, tkankowy zapas żelaza = 15 mg/kg mc.; przy masie ciała 35 kg lub wyższej: docelowe Hb = 15 g/dl, tkankowy zapas = 500 mg. Niedobór żelaza z utraty krwi / wspomaganie transfuzji autologicznej: gdy znana objętość utraconej krwi, podanie 200 mg żelaza (10 ml) daje wzrost Hb odpowiadający w przybliżeniu przetoczeniu 1 jednostki krwi (400 ml o Hb = 15 g/dl). Potrzebna ilość żelaza [mg] = liczba utraconych jednostek krwi × 200 mg. Gdy stężenie Hb jest niższe niż zakładane (bez uzupełniania rezerw tkankowych): potrzebna ilość żelaza [mg] = masa ciała [kg] × 2,4 × (docelowe – obecne Hb) [g/dl]. Postępowanie przy dużym zapotrzebowaniu: jeżeli całkowita dawka przekracza maksymalną dozwoloną dawkę pojedynczą, podawanie należy rozłożyć w czasie. Brak poprawy wskaźników hematologicznych po 1–2 tygodniach nakazuje weryfikację pierwotnego rozpoznania. Dawkowanie standardowe – dorośli: 100–200 mg żelaza (5–10 ml) od 1 do 3 razy w tygodniu. Dzieci i młodzież: dane ograniczone; gdy klinicznie niezbędne, zaleca się nie przekraczać 3 mg żelaza/kg mc. (0,15 ml/kg mc.), nie częściej niż 3 razy w tygodniu. Maksymalne dawki tolerowane – dorośli: we wstrzyknięciu (nie częściej niż 3 razy w tygodniu) do 200 mg żelaza (10 ml) w ciągu co najmniej 10 minut; we wlewie (nie częściej niż 1 raz w tygodniu): przy mc. powyżej 70 kg – 500 mg żelaza (25 ml) w ciągu co najmniej 3½ godziny, przy mc. 70 kg i mniej – 7 mg żelaza/kg mc. w ciągu co najmniej 3½ godziny. Sposób podania: przed wlewem kroplowym rozcieńczyć w sterylnym 0,9% roztworze NaCl bezpośrednio przed użyciem, wg schematu: 100 mg (5 ml) w maks. 100 ml, min. 15 min; 200 mg (10 ml) w maks. 200 ml, min. 30 min; 300 mg (15 ml) w maks. 300 ml, min. 1,5 h; 400 mg (20 ml) w maks. 400 ml, min. 2,5 h; 500 mg (25 ml) w maks. 500 ml, min. 3,5 h. Powolne wstrzyknięcie dożylne: z prędkością 1 ml nierozcieńczonego roztworu na minutę, nie przekraczając 10 ml (200 mg żelaza) na wstrzyknięcie. Podczas hemodializy można podawać bezpośrednio do linii żylnej aparatu, zgodnie z zaleceniami dla wstrzyknięcia dożylnego. Nadzór: obserwacja pacjenta pod kątem działań niepożądanych przez co najmniej 30 minut po każdym podaniu.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężka nadwrażliwość na inne pozajelitowe produkty żelaza - niedokrwistość niezwiązana z niedoborem żelaza - przeciążenie organizmu żelazem lub dziedziczne zaburzenia jego metabolizmu Ostrożnie: - rozpoznane alergie, w tym alergia na leki, ciężka astma, wyprysk lub inna alergia atopowa (zwiększone ryzyko nadwrażliwości) - choroby immunologiczne lub zapalne, np. toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów - niewydolność wątroby (podanie wyłącznie po ocenie stosunku ryzyka do korzyści) - zaburzenia czynności wątroby wynikające z przeładowania żelazem - ostre lub przewlekłe zakażenie - bakteriemia (zaleca się zaprzestanie podawania)

Doustne preparaty żelaza: nie zaleca się jednoczesnego podawania z doustnymi preparatami żelaza, ponieważ wchłanianie żelaza z preparatów doustnych może zostać ograniczone.

Najczęstsze są zaburzenia smaku, występujące u ok. 4,5 na 100 osób; najpoważniejszą ciężką reakcją jest reakcja nadwrażliwości, obserwowana u ok. 0,25 na 100 osób. Często: niedociśnienie, nadciśnienie; nudności; reakcja w miejscu wstrzyknięcia/infuzji (m.in. ból, wynaczynienie, podrażnienie, przebarwienie skóry, krwiak, świąd w miejscu podania). Niezbyt często: nadwrażliwość; ze strony układu nerwowego ból głowy, zawroty głowy, drętwienie, hipestezja; rumieniec, zapalenie żył; duszność; wymioty, ból brzucha, biegunka, zaparcia; świąd, wysypka; skurcze mięśni, ból mięśni, ból stawów, ból kończyn, ból pleców; dreszcze, obrzęk obwodowy, astenia, zmęczenie, ból; w badaniach zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej oraz gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie stężenia ferrytyny w surowicy. Rzadko: omdlenia, senność; kołatanie serca; zmiana barwy moczu; ból w klatce piersiowej, nadmierne pocenie się; zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej. Częstość nieznana (zgłoszenia po wprowadzeniu do obrotu): obrzęk naczynioruchowy, reakcje anafilaktoidalne; obniżony poziom świadomości, stan dezorientacji, utrata przytomności; ze strony serca bradykardia, tachykardia, zespół Kounisa; zapaść krążenia, zakrzepowe zapalenie żył; skurcz oskrzeli; pokrzywka, rumień; zimny pot, złe samopoczucie, bladość, objawy grypopodobne, które mogą wystąpić w ciągu kilku godzin do kilku dni.

Dane o stosowaniu w I trymestrze są nieliczne bądź niedostępne (mniej niż 300 kobiet w ciąży); dane z ograniczonej liczby zastosowań w II i III trymestrze (300–1000 kobiet w ciąży) nie wskazują na szkodliwe działanie na matkę ani noworodka. Stosowanie w ciąży wymaga starannej oceny bilansu korzyści i ryzyka, a podanie dożylne jest dopuszczalne tylko w razie zdecydowanej konieczności. Niedokrwistość z niedoboru żelaza w I trymestrze można leczyć doustnymi preparatami żelaza. Podanie dożylne należy ograniczyć do II lub III trymestru, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla matki i płodu. Po podaniu pozajelitowych preparatów żelaza może wystąpić bradykardia płodu – zwykle przemijająca, wynikająca z reakcji nadwrażliwości u matki; w trakcie dożylnego podawania kobietom w ciąży konieczna jest uważna obserwacja płodu. W badaniach na zwierzętach nie wykazano szkodliwego wpływu na reprodukcję. Laktacja: ograniczone – dane o przenikaniu żelaza do mleka kobiecego po podaniu dożylnym są ograniczone. W badaniu klinicznym u 10 karmiących kobiet z niedoborem żelaza, którym podano 100 mg żelaza w postaci cukrzanu żelaza, cztery dni po zakończeniu leczenia stężenie żelaza w mleku nie było zwiększone i odpowiadało wartościom grupy kontrolnej. Nie można wykluczyć ekspozycji noworodka/niemowlęcia na żelazo przez mleko matki, dlatego konieczna jest ocena stosunku ryzyka do korzyści. Dane przedkliniczne nie wskazują na bezpośrednie ani pośrednie działanie szkodliwe na dziecko karmione piersią. U szczurów w okresie laktacji leczonych cukrzanem żelaza znakowanym 59Fe wykazano niewielkie wydzielanie żelaza do mleka, a następnie do organizmów potomstwa. Przenikanie niezmetabolizowanego cukrzanu żelaza do mleka jest mało prawdopodobne. Płodność: u szczurów nie obserwowano wpływu cukrzanu żelaza na płodność, zdolność do reprodukcji i wczesny rozwój embrionalny.

Mało prawdopodobny istotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Przy wystąpieniu zawrotów głowy, dezorientacji lub oszołomienia – powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn do czasu ustąpienia objawów.

Dystrybucja: po dożylnym podaniu maksymalne stężenie żelaza w surowicy osiągane po ok. 10 min; po pojedynczej dawce 100 mg żelaza w postaci cukrzanu żelaza szczyt stężenia w surowicy wynosił 538 µmol/l. Objętość dystrybucji przedziału centralnego zbliżona do objętości osocza (ok. 3 l). Wychwyt tkankowy: w ciągu pierwszych 6–8 godzin żelazo wychwytywane przez wątrobę, śledzionę oraz szpik kostny; wychwyt przez bogatą w makrofagi śledzionę odzwierciedla wychwyt żelaza przez układ siateczkowo-śródbłonkowy. Metabolizm: po wstrzyknięciu większość cząsteczek sacharozy ulega dysocjacji, a wielojądrowy rdzeń żelazowy jest wychwytywany głównie przez układ siateczkowo-śródbłonkowy wątroby, śledziony i szpiku kostnego. W 4. tygodniu od podania wykorzystanie żelaza przez erytrocyty wynosi 59–97%. Eliminacja: masa molowa kompleksu sacharozy z żelazem ok. 43 kDa – wystarczająca, by zapobiec eliminacji nerkowej. W ciągu pierwszych 4 godzin po podaniu 100 mg żelaza wydalanie nerkowe żelaza stanowi <5% dawki. Po 24 godzinach stężenie żelaza w surowicy wraca do wartości sprzed podania, a ok. 75% dawki sacharozy jest wydalane przez nerki.