Zilukoplan

Grupa: leki immunosupresyjne, inhibitory dopełniacza; kod ATC L04AJ06. Syntetyczny makrocykliczny peptyd złożony z 15 aminokwasów, hamujący białko C5 układu dopełniacza poprzez podwójny mechanizm. Wiąże się swoiście z C5, blokując jego rozszczepienie przez konwertazę C5 na fragmenty C5a i C5b oraz zmniejszając tworzenie i aktywność cytolityczną kompleksu atakującego błonę (MAC). Dodatkowo wiązanie z fragmentem C5b sterycznie utrudnia połączenie C5b z C6, przez co hamuje dalsze powstawanie i aktywność MAC nawet po wytworzeniu cząsteczki C5b. Działanie farmakodynamiczne: oceniane poprzez zdolność hamowania indukowanej dopełniaczem lizy krwinek czerwonych owcy ex vivo. Wykazuje szybkie, pełne (>95%) i trwałe hamowanie dopełniacza.

Uogólniona miastenia (gMG) u dorosłych z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko receptorowi acetylocholiny (AChR) – jako terapia dodana.

Podanie podskórne. Zalecaną dawkę podaje się podskórnie raz na dobę, codziennie mniej więcej o tej samej porze. Całkowita dawka dobowa zależna od masy ciała. Nie więcej niż jedna dawka na dobę. Pominięcie dawki: podać tego samego dnia, następnie kontynuować normalne dawkowanie kolejnego dnia. Miejsca wstrzyknięcia: przednia część uda, brzuch, tylna część ramienia; miejsca zmieniać, unikać skóry tkliwej, zaczerwienionej, posiniaczonej, stwardniałej oraz blizn i rozstępów. Osoby w podeszłym wieku: dostosowanie dawki nie jest wymagane. Zaburzenia czynności nerek: dostosowanie dawki nie jest wymagane przy klirensie kreatyniny ≥ 15 ml/min. Brak danych u pacjentów wymagających dializ. Zaburzenia czynności wątroby: brak konieczności dostosowania dawki w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach (skala Childa-Pugha ≤ 9); w ciężkich zaburzeniach nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności i nie można zalecić określonej dawki. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności poniżej 18 lat – brak danych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - brak aktualnego szczepienia przeciwko Neisseria meningitidis - niewyleczone zakażenie Neisseria meningitidis Ostrożnie: - zwiększona podatność na zakażenia Neisseria meningitidis wynikająca z mechanizmu działania - podatność na zakażenia innymi bakteriami z gatunku Neisseria, w tym zakażenia gonokokowe

Nie badano interakcji w warunkach klinicznych. Badania in vitro wskazują, że zilukoplan nie hamuje ani nie indukuje w sposób istotny klinicznie enzymów metabolizujących leki (CYP i UGT) ani głównych transporterów. Ze względu na potencjalne hamowanie zależnej od dopełniacza cytotoksyczności rytuksymabu, zilukoplan może osłabiać spodziewane działanie farmakodynamiczne rytuksymabu.

Najczęstsze: odczyny w miejscu wstrzyknięcia oraz zakażenia górnych dróg oddechowych. Do reakcji w miejscu wstrzyknięcia należą zasinienie (13,9%) i ból (7,0%), a wśród zakażeń górnych dróg oddechowych – zapalenie nosogardzieli (5,2%), zakażenie górnych dróg oddechowych (3,5%) i zapalenie zatok (3,5%). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze – bardzo często: zakażenia górnych dróg oddechowych. Najczęściej zapalenie nosogardzieli, zakażenie górnych dróg oddechowych i zapalenie zatok. Ponad 95% przypadków o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, bez konieczności przerwania leczenia. Zaburzenia żołądka i jelit – często: biegunka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – często: twardzina ograniczona. Obserwowana po długotrwałym leczeniu, w większości przypadków ponad rok po jego rozpoczęciu, o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym, niewymagająca przerwania leczenia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania – bardzo często: odczyn w miejscu wstrzyknięcia. Najczęściej zasinienie, ból, guzek, świąd i krwiak w miejscu wstrzyknięcia. Wszystkie o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu, przy czym mniej niż 3% reakcji prowadziło do przerwania leczenia. Badania diagnostyczne – często: zwiększona aktywność lipazy oraz zwiększona aktywność amylazy. Zwiększenie aktywności lipazy (5,2%) i (lub) amylazy (6,1%) miało charakter przejściowy i rzadko prowadziło do przerwania leczenia; większość przypadków wystąpiła w ciągu 2 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, z normalizacją wartości w ciągu 2 miesięcy. Niezbyt często: zwiększenie stężenia eozynofili we krwi. Zwiększenie liczby eozynofilów było przejściowe i nie prowadziło do przerwania leczenia; większość przypadków wystąpiła w ciągu 2 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, a wartości wróciły do normy w ciągu 1 miesiąca.

Brak danych o stosowaniu w ciąży u ludzi; brak danych dotyczących stosowania u kobiet w okresie ciąży. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Stosowanie w ciąży rozważać tylko wtedy, gdy korzyści kliniczne przeważają nad ryzykiem. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy przenika do mleka ludzkiego ani czy wchłania się ogólnoustrojowo po spożyciu doustnym przez noworodki/niemowlęta. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu podawania podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność: wpływu na płodność u ludzi nie oceniano. W niektórych badaniach płodności i toksyczności u człekokształtnych naczelnych po wielokrotnym podaniu obserwowano zmiany w męskich i żeńskich narządach rozrodczych o niepewnej istotności klinicznej.

Brak wpływu lub wpływ nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu podskórnym maksymalne stężenie w osoczu osiągane na ogół pomiędzy 3 a 6 godzinami po podaniu dawki; minimalne stężenia w stanie stacjonarnym osiągane do 4 tygodnia i utrzymane do 12 tygodnia. Ekspozycja porównywalna niezależnie od miejsca wstrzyknięcia (brzuch, udo, ramię). Dystrybucja: zilukoplan, jego czynny (RA103488) oraz główny nieczynny metabolit (RA102758) silnie wiążą się z białkami osocza (>99%); średnia objętość dystrybucji (Vc/F) 3,51 L; nie jest substratem dla typowych transporterów leków. Metabolizm: nie jest substratem głównych enzymów CYP. W osoczu obecne 2 metabolity – czynny RA103488 i główny nieczynny RA102758; tworzenie RA103488 wynika głównie z aktywności CYP4F2. RA103488 wykazuje działanie farmakologiczne podobne do zilukoplanu, lecz w znacznie mniejszym stężeniu, przez co jego udział w aktywności farmakologicznej jest mały. Jako peptyd ulega rozkładowi na mniejsze peptydy i aminokwasy na drodze szlaków katabolicznych. In vitro hamuje MRP3 w stężeniach terapeutycznych, o nieznanym znaczeniu klinicznym. Eliminacja: średni końcowy okres półtrwania w osoczu ok. 172 godziny (7–8 dni); okres półtrwania metabolitów: 220 godzin (czynny RA103488) i 96 godzin (nieczynny RA102758). Wydalanie zilukoplanu i metabolitów z moczem i kałem nieistotne. Część pegylowana wydalana głównie przez nerki; rozpad części kwasów tłuszczowych na drodze β-oksydacji do acetylo-CoA. Liniowość: w zakresie dawek odpowiadających 0,05–0,6 mg/kg mc. farmakokinetyka charakteryzuje się zależnym od celu usuwaniem leku, z mniejszym niż proporcjonalny do dawki zwiększeniem ekspozycji. Immunogenność: obecność przeciwciał ADA i przeciwko PEG nie wpływa na stężenia zilukoplanu. Masa ciała: masa ciała znacząco wpływa na farmakokinetykę – dawkowanie zależy od kategorii masy ciała, bez potrzeby dalszego dostosowania. Podeszły wiek: wiek nie wpływa na farmakokinetykę; nie jest wymagane dostosowanie dawki. Zaburzenia czynności wątroby: przy umiarkowanym upośledzeniu ekspozycja ogólnoustrojowa na zilukoplan o 24% niższa niż u zdrowych, z wyższą ekspozycją na oba metabolity; ekspozycja szczytowa na zilukoplan i końcowy okres półtrwania porównywalne, bez znaczących różnic w poziomach dopełniacza ani hamowaniu jego aktywności. Nie jest konieczne dostosowanie dawki w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby. Rasa/płeć: brak różnic farmakokinetycznych między rasami; dostosowanie dawki niekonieczne; brak różnicy między płciami; nie jest konieczne dostosowanie dawki.