Ziprazydon

Atypowy lek przeciwpsychotyczny, pochodna indolu. Wykazuje duże powinowactwo do receptorów dopaminergicznych D2 oraz wyraźnie większe do receptorów serotoninergicznych 5HT2A; działa także na receptory 5HT2C, 5HT1D i 5HT1A, przy czym powinowactwo do tych miejsc jest równe lub większe od powinowactwa do receptora D2. Umiarkowane powinowactwo do neuronalnych transporterów serotoniny i noradrenaliny oraz do receptorów histaminowych H1 i receptorów alfa1. Brak istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych M1. 12 h po pojedynczej dawce 40 mg blokada receptorów oceniana metodą PET przekraczała 80% dla 5HT2A i 50% dla D2. Działa antagonistycznie wobec receptorów 5HT2A i D2 – skojarzenie tych aktywności częściowo tłumaczy efekt przeciwpsychotyczny; jest też silnym antagonistą receptorów 5HT2C, 5HT1D i 5HT1A oraz hamuje synaptyczny wychwyt zwrotny serotoniny i noradrenaliny.

Schizofrenia u dorosłych. Leczenie schizofrenii u dorosłych. Leczenie epizodów maniakalnych i mieszanych o umiarkowanym nasileniu w chorobie afektywnej dwubiegunowej u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku 10–17 lat.

Podanie doustne, w trakcie posiłku. Dorośli: w leczeniu fazy zaostrzenia schizofrenii i epizodu manii w zaburzeniu dwubiegunowym zalecana dawka wynosi 40 mg dwa razy na dobę w trakcie posiłku. Dawka może być zwiększona zależnie od stanu klinicznego pacjenta, maksymalnie do 80 mg dwa razy na dobę. Jeżeli jest to wskazane, maksymalną zalecaną dawkę można stosować już od 3. dnia leczenia. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki, gdyż profil bezpieczeństwa powyżej 160 mg/dobę nie został potwierdzony, a przyjmowanie wiąże się z proporcjonalnym do dawki wydłużeniem odstępu QT. W leczeniu podtrzymującym pacjentów ze schizofrenią należy stosować najmniejsze skuteczne dawki; w wielu przypadkach dawka 20 mg dwa razy na dobę może okazać się wystarczająca. Podeszły wiek: mniejsza dawka początkowa nie jest zwykle wskazana, ale należy ją rozważyć u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, jeśli istnieje uzasadnienie kliniczne. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z niewydolnością wątroby należy rozważyć zmniejszenie dawki. Dzieci i młodzież (10–17 lat), stany ostre w chorobie afektywnej dwubiegunowej: zalecana dawka to 20 mg przyjęte w pojedynczej dawce dobowej podczas posiłku w pierwszym dniu leczenia. W kolejnych dniach podawanie podczas posiłków w dwóch dawkach podzielonych, przy czym dawkę dobową należy stopniowo zwiększać przez okres 1-2 tygodni, aż do osiągnięcia wartości docelowych w granicach 120-160 mg/dobę u pacjentów o masie ciała ≥45 kg lub 60-80 mg/dobę u pacjentów o mniejszej masie ciała. Sposób podania: kapsułki połykać w całości, bez uprzedniego żucia, kruszenia lub otwierania, ponieważ może to wpływać na wchłanianie.

Bezwzględne przeciwwskazania: - stwierdzone wydłużenie odstępu QT - wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT - świeży zawał mięśnia sercowego - niewyrównana niewydolność serca - zaburzenia rytmu serca leczone lekami przeciwarytmicznymi z grupy IA i III - jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT (leki przeciwarytmiczne z grupy IA i III, trójtlenek arsenu, halofantryna, octan lewometadylu, mesorydazyna, tiorydazyna, pimozyd, sparfloksacyna, gatifloksacyna, moksyfloksacyna, metylosulfonian dolasetronu, meflokina, sertindol, cyzapryd) - rzadka dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy Ostrożnie: - znaczna bradykardia - zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia, hipomagnezemia) wymagające wyrównania przed leczeniem - stabilna choroba serca (rozważyć EKG przed rozpoczęciem) - napady drgawkowe w wywiadzie - ciężka niewydolność wątroby - pacjenci z czynnikami ryzyka udaru mózgu - pacjenci w podeszłym wieku z otępieniem (zwiększone ryzyko zdarzeń mózgowo-naczyniowych i zgonu) - psychozy w przebiegu otępienia (brak rejestracji w tym wskazaniu) - pacjenci z grupy ryzyka upadków, w tym w podeszłym wieku lub osłabieni - stany zwiększonego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej - dzieci i młodzież (brak ustalonego bezpieczeństwa i skuteczności)

Metabolizm zyprazydonu odbywa się z udziałem izoenzymu CYP3A4, co stwarza możliwość interakcji z lekami indukującymi, hamującymi lub będącymi substratem tego enzymu. Wydłużenie odstępu QT: nie przeprowadzono farmakokinetycznych i farmakodynamicznych badań interakcji zyprazydonu z lekami wydłużającymi odstęp QT; nie można wykluczyć działania addycyjnego, dlatego zyprazydon nie powinien być stosowany z lekami wydłużającymi odstęp QT, takimi jak: leki przeciwarytmiczne z grupy IA i III, trójtlenek arsenu, halofantryna, octan lewometadylu, mezorydazyna, tiorydazyna, pimozyd, sparfloksacyna, gatifloksacyna, moksyfloksacyna, metylosulfonian dolasetronu, meflokina, sertindol, cyzapryd. Skojarzenie z tego typu lekami jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko zaburzeń rytmu. Leki działające na OUN i alkohol: ze względu na podstawowy wpływ zyprazydonu należy zachować ostrożność w razie stosowania w połączeniu z innymi lekami działającymi ośrodkowo oraz z alkoholem. Wpływ zyprazydonu na inne leki: badania in vivo z dekstrometorfanem nie wykazały istotnego zahamowania CYP2D6 w osoczu, gdy stężenia zyprazydonu były o 50% mniejsze od tych osiąganych podczas dawki 40 mg dwa razy na dobę; dane in vitro wskazywały na możliwość niewielkiego zahamowania CYP2D6 i CYP3A4, nie wydaje się jednak prawdopodobne, aby zyprazydon wpływał na farmakokinetykę leków metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450 w sposób klinicznie istotny. Stosowanie zyprazydonu nie wpływa znacząco na farmakokinetykę składnika estrogenowego doustnych leków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol, substrat CYP3A4) ani progesteronu. Lit: jednoczesne podawanie zyprazydonu nie miało wpływu na farmakokinetykę związków litu. ponieważ oba leki kojarzone są ze zmianami w układzie przewodzącym serca, ich łączne podanie może stwarzać ryzyko interakcji farmakodynamicznych, w tym arytmii, jednak w kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano, by połączenie zyprazydonu i litu zwiększało ryzyko kliniczne w porównaniu z samym litem. Leki stabilizujące nastrój: interakcja farmakokinetyczna z walproinianem jest mało prawdopodobna ze względu na brak wspólnego szlaku metabolicznego, a w kontrolowanych badaniach klinicznych średnie stężenie walproinianu pozostawało w zakresie stężeń terapeutycznych. Inhibitory CYP3A4: ketokonazol (400 mg/dobę), będący również inhibitorem glikoproteiny P, zwiększa stężenie zyprazydonu w surowicy o <40%, bez dodatkowego wydłużenia odstępu QTc; zmiany w farmakokinetyce zyprazydonu związane z jednoczesnym podawaniem silnych inhibitorów CYP3A4 nie mają prawdopodobnie znaczenia klinicznego, dlatego dostosowanie dawki nie jest konieczne. Induktory CYP3A4 i p-gp: zyprazydon może być substratem glikoproteiny P, a ponieważ jest substratem CYP3A4 i możliwa jest indukcja CYP3A4 oraz p-gp, jednoczesne podawanie z induktorami, takimi jak karbamazepina, ryfampicyna, ziele dziurawca, mogłoby zmniejszać stężenie zyprazydonu. leczenie karbamazepiną w dawce 200 mg b.i.d. przez okres 21 dni skutkowało zmniejszeniem całkowitego wpływu zyprazydonu na organizm o około 35%. Leki zobojętniające kwas żołądkowy: wielokrotne dawki leków zobojętniających zawierających glin i magnez lub cymetydyna, podane po posiłku, nie wpływają w stopniu istotnym klinicznie na farmakokinetykę zyprazydonu. Leki serotonergiczne: obserwowano pojedyncze przypadki zespołu serotoninowego wiązanego ze stosowaniem zyprazydonu w połączeniu z innymi lekami serotonergicznymi, takimi jak selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI); do objawów zespołu serotoninowego mogą należeć: poczucie zagubienia, niepokój, gorączka, nadmierne pocenie się, ataksja, hiperrefleksja, drgawki kloniczne mięśni oraz biegunka. Wiązanie z białkami osocza: zyprazydon intensywnie wiąże się z białkami osocza, a w warunkach in vitro nie zmieniały tego warfaryna ani propranolol, ani sam zyprazydon nie wpływał na wiązanie tych leków w osoczu człowieka, dlatego interakcje wynikające z wypierania są mało prawdopodobne.

Najczęściej obserwowane w schizofrenii: bezsenność, senność, ból głowy oraz pobudzenie. Bardzo często: bezsenność; senność, ból głowy; sztywność mięśni; gorączka, ból, astenia, zmęczenie; zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała; zaburzenia seksualne u mężczyzn. Często: zapalenie błony śluzowej nosa; mania, pobudzenie, niepokój ruchowy; dystonia, zaburzenia pozapiramidowe, parkinsonizm, dyskinezy późne, dyskinezy, wzmożone napięcie mięśni, akatyzja, drżenie, zawroty głowy, sedacja; niewyraźne widzenie, zaburzenie widzenia; tachykardia; nadciśnienie; wymioty, biegunka, nudności, zaparcia, nadmierne wydzielanie śliny, suchość błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność; wysypka; dyskomfort mięśniowo-szkieletowy, skurcz mięśni, ból kończyn, sztywność stawów; nietrzymanie moczu, dyzuria; dyskomfort w klatce piersiowej, pragnienie; wydłużenie odstępu QT widoczne w EKG, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby. Niezbyt często: nadwrażliwość; hiperprolaktynemia; zwiększone łaknienie; napady paniki, koszmary senne, nerwowość, objawy depresyjne, zmniejszone libido; omdlenie, napady pierwotnie uogólnione, ataksja, akinezja, zespół niespokojnych nóg, zaburzenia chodu, ślinienie się, parestezja, niedoczulica, zaburzenia mowy, zaburzenia koncentracji, nadmierna potrzeba snu, letarg; napad przymusowego patrzenia w górę z rotacją gałek ocznych, światłowstręt, suchość błony śluzowej oczu; zawroty głowy, szum uszny, ból ucha; kołatanie serca; przełom nadciśnieniowy, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie; uczucie ucisku w gardle, duszność, ból gardła; dysfagia, zapalenie błony śluzowej żołądka, refluks żołądkowo-przełykowy, dyskomfort w obrębie przewodu pokarmowego, obrzęk języka, wzdęcia z oddawaniem wiatrów; pokrzywka, wysypka plamisto-grudkowa, trądzik, łysienie; szczękościsk; zatrzymanie moczu, mimowolne oddawanie moczu; mlekotok, ginekomastia, brak miesiączki; uczucie gorąca; zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej; noworodkowy zespół odstawienny. Rzadko: reakcja anafilaktyczna; limfopenia, zwiększenie liczby eozynofilów; hipokalcemia; hipomania, spowolnienie umysłowe, anorgazmia, spłycenie afektu; złośliwy zespół neuroleptyczny, zespół serotoninowy, opadanie twarzy, niedowład; niedowidzenie, świąd oka; torsade de pointes; nadciśnienie skurczowe, nadciśnienie rozkurczowe, wahania ciśnienia tętniczego; skurcz krtani, czkawka; luźne stolce; osutka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), łuszczyca, obrzęk naczynioruchowy, alergiczne zapalenie skóry, obrzęk twarzy, wysypka grudkowa, podrażnienie skóry; priapizm, wzmożone erekcje, zaburzenia erekcji; żylna choroba zakrzepowo-zatorowa. Wydłużenie QT i ryzyko sercowe: łagodne do umiarkowanego wydłużenie odstępu QT, proporcjonalne do wielkości dawki. Ekstrapiramidowe objawy pojawiają się rzadziej niż przy klasycznych neuroleptykach; objawy pozapiramidowe mogą wystąpić, a przy długotrwałym stosowaniu może rozwinąć się dyskineza późna. Napady toniczno-kloniczne i niedociśnienie: w krótkoterminowych i długoterminowych badaniach klinicznych leczenia schizofrenii i epizodów manii występowanie napadów toniczno-klonicznych oraz niedociśnienia było niezbyt częste; występowały u mniej niż 1% pacjentów. Prolaktyna: w długoterminowym podtrzymującym leczeniu schizofrenii stężenia prolaktyny bywały zwiększone, ale u większości pacjentów wracały do normy bez przerywania leczenia. Zyprazydon może zwiększać stężenie prolaktyny; obserwowano też przyrost masy ciała. Możliwe objawy kliniczne, np. ginekomastia i powiększenie piersi, były rzadkie. Metaboliczne: hiperglikemia występuje rzadko. Niezbyt często lub rzadko opisywano żółtaczkę cholestatyczną, zapalenie wątroby, drgawki, dyskrazje krwi (w tym leukopenię i małopłytkowość) oraz hiperlipidemię. Dzieci i młodzież: w chorobie afektywnej dwubiegunowej (wiek 10–17 lat) najczęstsze (&gt;10%) były nadmierne uspokojenie (sedacja), senność, ból głowy, zmęczenie, nudności, zawroty głowy, wymioty, obniżenie apetytu oraz objawy pozapiramidowe. W schizofrenii (wiek 13–17 lat) najczęstsze (&gt;10%) były senność i objawy pozapiramidowe. W badaniach pediatrycznych obserwowano wysoką częstość sedacji i senności.

Brak badań u kobiet w ciąży; z uwagi na ograniczone dane i doświadczenie nie zaleca się podawania w ciąży, o ile spodziewana korzyść dla matki nie przewyższa potencjalnego zagrożenia dla płodu. Stosowanie w ciąży dopuszczalne wyłącznie w razie wyraźnej konieczności. W badaniach na zwierzętach stwierdzono niepożądany wpływ na reprodukcję, lecz jedynie po dawkach toksycznych dla matki i (lub) wywołujących uspokojenie polekowe, bez działania teratogennego. Narażenie w III trymestrze: u noworodków matek przyjmujących leki przeciwpsychotyczne, w tym zyprazydon, w trzecim trymestrze możliwe poporodowe działania niepożądane o różnym nasileniu i czasie trwania, w tym objawy pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienia. Opisywano pobudzenie, wzmożone lub obniżone napięcie mięśniowe, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych oraz zaburzenia związane z karmieniem – noworodki wymagają uważnego monitorowania. W razie konieczności przerwania leczenia w ciąży nie należy odstawiać leku w sposób nagły. Laktacja: przeciwwskazany – brak odpowiednich i kontrolowanych badań u kobiet karmiących; w jednym przypadku zyprazydon był wykrywalny w mleku matki. Karmienie piersią w trakcie stosowania przeciwwskazane, a jeśli terapia jest konieczna – karmienie należy przerwać. Płodność: brak odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet i mężczyzn narażonych na zyprazydon. Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie skutecznej antykoncepcji.

Zyprazydon może powodować senność i upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługi maszyn; osoby wykonujące te czynności należy uprzedzić o takim ryzyku.

Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego; po doustnym podaniu wielokrotnym w trakcie posiłku maksymalne stężenie we krwi osiągane jest po 6–8 h. Bezwzględna biodostępność dawki 20 mg przyjętej po posiłku wynosi 60%; obecność pokarmu zwiększa biodostępność nawet o 100%. Po wstrzyknięciu domięśniowym maksymalne stężenia w osoczu osiągane są w ciągu 1 h. Dystrybucja: objętość dystrybucji ok. 1,1 l/kg; wiązanie z białkami osocza ponad 99%. Metabolizm i eliminacja: intensywnie metabolizowany przez oksydazę aldehydową (ok. 66% dawki) oraz izoenzym CYP3A4 cytochromu P450. Średni okres półtrwania po podaniu doustnym wynosi 6,6 h; stan stacjonarny osiągany po 1–3 dniach. Po podaniu domięśniowym średni końcowy okres półtrwania wynosi ok. 2–5 h. Średni klirens po podaniu dożylnym wynosi 5 ml/min/kg. Kinetyka liniowa przy dawkach leczniczych 40–80 mg dwa razy na dobę przyjmowanych z pokarmem. Ok. 20% dawki wydalane z moczem, ok. 66% z kałem; w postaci niezmienionej pojawia się mniej niż 5% dawki. Niewydolność wątroby: w łagodnej do umiarkowanej niewydolności (stopień A lub B wg Child-Pugh) spowodowanej marskością stężenia w surowicy po podaniu doustnym były o 30% większe, a okresy półtrwania ok. 2 h dłuższe niż u osób bez niewydolności wątroby; wpływ na stężenia metabolitów w surowicy nie jest znany. Niewydolność nerek: postać domięśniowa jest formułowana z cyklodekstryną usuwaną drogą filtracji nerkowej, dlatego zaleca się ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.