Zolbetuksymab

Chimeryczne (mysio-ludzkie) przeciwciało monoklonalne klasy IgG1 przeciw białku ścisłego połączenia CLDN18.2; inne przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał z lekami, kod ATC: L01FX31. Wiąże się selektywnie z liniami komórek transfekowanymi CLDN18.2 lub wykazującymi endogenną ekspresję CLDN18.2. Zmniejsza ilość komórek wykazujących obecność CLDN18.2 poprzez cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciała (ADCC) oraz cytotoksyczność zależną od dopełniacza (CDC). Cytotoksyczne produkty lecznicze zwiększają ekspresję CLDN18.2 na ludzkich komórkach nowotworowych oraz poprawiają indukowaną aktywność ADCC i CDC.

Miejscowo zaawansowany nieresekcyjny lub przerzutowy HER2-ujemny gruczolakorak żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego z obecnością klaudyny 18.2 – leczenie pierwszej linii u dorosłych, w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą pochodne fluoropirymidyny i platyny.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - ryzyko reakcji nadwrażliwości, w tym reakcji anafilaktycznych, podczas leczenia w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą fluoropirymidynę i platynę; konieczne monitorowanie w trakcie wlewu i przez co najmniej 2 godziny po nim pod kątem objawów sugerujących anafilaksję (pokrzywka, uporczywy kaszel, świszczący oddech, ucisk w gardle/zmiana głosu) - ryzyko reakcji związanych z wlewem, z objawami takimi jak nudności, wymioty, ból w jamie brzusznej, nadmierne wydzielanie śliny, gorączka, dyskomfort w klatce piersiowej, dreszcze, ból pleców, kaszel i nadciśnienie - ryzyko nudności i wymiotów jako najczęstszych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego; przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić ryzyko toksycznego działania na przewód pokarmowy, a proaktywna kontrola nudności i wymiotów ogranicza ryzyko skróconej ekspozycji na leczenie - całkowite lub częściowe zwężenie odźwiernika (pacjentów wykluczano z badań klinicznych) - zakażenie HIV oraz czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C (pacjentów wykluczano z badań klinicznych) - znacząca choroba sercowo-naczyniowa, w tym zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV wg NYHA, istotne komorowe zaburzenia rytmu w wywiadzie oraz wydłużenie QTc >450 ms u mężczyzn i >470 ms u kobiet (pacjentów wykluczano z badań klinicznych) - przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego w wywiadzie (pacjentów wykluczano z badań klinicznych)

Nie przeprowadzono formalnych badań farmakokinetycznych dotyczących interakcji z innymi lekami. Ze względu na eliminację z krążenia drogą katabolizmu nie przewiduje się metabolicznych interakcji lekowych.

Bardzo często: neutropenia; zmniejszenie liczby neutrofili; hipoalbuminemia; zmniejszony apetyt; wymioty; nudności; gorączka; obrzęk obwodowy; spadek masy ciała. Często: nadwrażliwość na lek; nadciśnienie; dyspepsja; nadmierne wydzielanie śliny; dreszcze; reakcja związana z wlewem. Niezbyt często: reakcja anafilaktyczna. Nudności i wymioty należą do najczęstszych działań, wszystkich stopni występowały z częstością odpowiednio 77,2% i 66,9%. Występowały częściej w trakcie pierwszego cyklu leczenia, ale częstość ich występowania zmniejszyła się w kolejnych cyklach. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 1 dzień dla obu tych reakcji. Mediana czasu trwania wynosiła odpowiednio 3 dni dla nudności i 1 dzień dla wymiotów. Ciężkie (stopnia 3.) nudności i wymioty występowały odpowiednio z częstością 11,6% i 13,6%. Reakcje nadwrażliwości mogą przybierać postać reakcji anafilaktycznej; reakcja anafilaktyczna i nadwrażliwość na lek występowały z częstością odpowiednio 0,5% i 1,6%. Ciężkie (stopnia 3.) reakcje anafilaktyczne i nadwrażliwości na lek występowały odpowiednio z częstością 0,5% i 0,2%. Reakcje związane z wlewem – wszystkich stopni z częstością 3,2%; ciężkie (stopnia 3.) z częstością 0,5%. Ciężkie działania niepożądane wystąpiły ogółem u 45% pacjentów, najczęściej wymioty (6,8%), nudności (4,9%) i zmniejszony apetyt (1,9%).

Brak danych o stosowaniu u kobiet w ciąży; w badaniach reprodukcyjnych i rozwojowych na zwierzętach nie stwierdzono działań szkodliwych po podaniu dożylnym ciężarnym myszom w okresie organogenezy. Podawanie w ciąży dopuszczalne wyłącznie, gdy korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. Kobiety w wieku rozrodczym: konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia. Laktacja: brak danych o przenikaniu do mleka kobiecego, o wpływie na karmione dziecko oraz na wytwarzanie mleka. Z uwagi na znane przenikanie przeciwciał do mleka oraz ryzyko ciężkich działań niepożądanych u dziecka karmienie piersią w trakcie leczenia nie jest zalecane. Płodność: nie oceniano wpływu w badaniach; wpływ na płodność mężczyzn i kobiet nieznany.

Nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Farmakokinetyka po podaniu dożylnym proporcjonalna do dawki w zakresie od 33 mg/m2 do 1000 mg/m2. Stan stacjonarny: przy dawce 800/600 mg/m2 co 3 tygodnie osiągany po 24 tygodniach, ze średnimi Cmax 453 µg/ml i AUCtau 4125 doba•µg/ml; przy dawce 800/400 mg/m2 co 2 tygodnie osiągany po 22 tygodniach, ze średnimi Cmax 359 µg/ml i AUCtau 2758 doba•µg/ml. Dystrybucja: średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ok. 5,5 l; podlega katabolizmowi do niewielkich peptydów i aminokwasów. Eliminacja: klirens malejący z czasem, z maksymalnym obniżeniem względem punktu początkowego o 57,6%, a średni populacyjny klirens w stanie stacjonarnym wynosi 0,0117 l/h. Okres półtrwania podczas leczenia od 7,6 do 15,2 dni. Wiek: w zakresie od 22 do 83 lat bez klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę. Płeć i rasa: brak klinicznie istotnych różnic farmakokinetyki w zależności od płci ani rasy. Nerki: brak klinicznie istotnych różnic farmakokinetyki u pacjentów z łagodnym upośledzeniem czynności nerek (CrCL ≥60). Wątroba: brak klinicznie istotnych różnic farmakokinetyki w łagodnym upośledzeniu czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤ ULN i AST > ULN lub TB >1 do 1,5 × ULN i dowolne AST). Ocena jedynie u ograniczonej liczby pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem (TB >1,5 do 3 × ULN); brak oceny w ciężkim upośledzeniu (TB >3 do 10 × ULN). Wpływ umiarkowanego lub ciężkiego upośledzenia czynności wątroby na farmakokinetykę nieznany.