Zolmitryptan

Selektywny agonista receptorów serotoninowych 5HT1; selektywnie pobudza naczyniowe receptory 5HT1B/1D odpowiedzialne za skurcz naczyń. Wysokie powinowactwo do rekombinowanych receptorów 5HT1B i 5HT1D, umiarkowane do 5HT1A. Brak istotnego powinowactwa i aktywności farmakologicznej wobec innych podtypów receptorów 5HT (5HT2, 5HT3, 5HT4) oraz wobec receptorów adrenergicznych, histaminowych, muskarynowych i dopaminergicznych. Działanie farmakodynamiczne: w badaniach na zwierzętach powodował skurcz naczyń tętniczych w obrębie krążenia tętnicy szyjnej. Dodatkowo wyniki badań na zwierzętach wskazują na hamowanie ośrodkowej i obwodowej czynności nerwu trójdzielnego poprzez zmniejszenie uwalniania neuropeptydu CGRP, naczynioaktywnego peptydu jelitowego (VIP) oraz substancji P. Metabolit czynny: metabolizm wątrobowy prowadzi głównie do pochodnej indolooctowej oraz analogów N-tlenkowego i N-demetylowego, przy czym metabolit N-demetylowy w badaniach na zwierzętach był aktywniejszy od związku macierzystego i przypuszczalnie współodpowiada za działanie terapeutyczne.

Doraźne leczenie bólu migrenowego, z aurą lub bez aury; u dorosłych w wieku 18 lat i starszych.

Droga podania: doustna. Zalecana dawka w leczeniu napadu bólu migrenowego wynosi 2,5 mg; przyjęcie jak najszybciej po wystąpieniu migrenowego bólu głowy, choć skuteczne również przy późniejszym zastosowaniu. Przy braku ulgi po dawce 2,5 mg kolejne napady można leczyć dawką 5 mg. Nawrót objawów: w razie nawrotu w ciągu 24 godzin od dawki początkowej można zastosować drugą dawkę. Drugiej dawki nie stosować wcześniej niż po dwóch godzinach od pierwszej. Przy braku odpowiedzi na pierwszą dawkę kolejna dawka w tym samym napadzie jest mało prawdopodobnie skuteczna. Dawki maksymalne: całkowita dawka dobowa nie powinna przekraczać 10 mg; w ciągu 24 godzin nie więcej niż 2 dawki. Zaburzenia czynności wątroby: przy umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach zalecana dawka maksymalna 5 mg/24 h; przy łagodnych zaburzeniach dostosowanie dawki nie jest konieczne. Zaburzenia czynności nerek: nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 15 ml/min. Dawkowanie przy interakcjach: u leczonych inhibitorami MAO-A dawka maksymalna 5 mg/dobę; przy jednoczesnym stosowaniu cymetydyny dawka maksymalna 5 mg/dobę; u leczonych inhibitorami CYP1A2, takimi jak fluwoksamina i antybiotyki chinolonowe (np. cyprofloksacyna), dawka maksymalna 5 mg/dobę. Populacje szczególne: nie zaleca się stosowania u dzieci z powodu braku danych; nie zaleca się stosowania u młodzieży; nie zaleca się stosowania u osób w podeszłym wieku. Postać ulegająca rozpadowi w jamie ustnej: tabletkę umieszcza się na języku, gdzie ulega rozpadowi i jest połykana ze śliną; nie ma potrzeby przyjmowania z płynem. Postać przydatna, gdy płyny są niedostępne lub w celu uniknięcia nudności i wymiotów towarzyszących przyjmowaniu tabletek z płynem; możliwe jednak spowolnienie wchłaniania, co może opóźnić początek działania.

Bezwzględne przeciwwskazania: - umiarkowane lub ciężkie nadciśnienie tętnicze oraz łagodne, niekontrolowane lekami nadciśnienie tętnicze - przebyty zawał mięśnia sercowego lub choroba niedokrwienna serca, skurcz naczyń wieńcowych (dławica Prinzmetala), choroba naczyń obwodowych oraz objawy przedmiotowe i podmiotowe choroby niedokrwiennej serca - incydent naczyniowo-mózgowy (CVA) lub przemijające napady niedokrwienia mózgu (TIA) w wywiadzie - objawowy zespół Wolffa-Parkinsona-White'a lub zaburzenia rytmu serca związane z dodatkowymi drogami przewodzenia w mięśniu sercowym - klirens kreatyniny poniżej 15 ml/min - jednoczesne stosowanie z ergotaminą i jej pochodnymi (w tym metysergidem), z sumatryptanem, naratryptanem oraz innymi agonistami receptorów 5HT1B/1D Ostrożnie: - niejednoznaczne rozpoznanie migreny oraz nietypowy przebieg bólu – konieczność wykluczenia innych ciężkich schorzeń neurologicznych - migrena hemiplegiczna, podstawna lub oftalmoplegiczna - czynniki ryzyka choroby niedokrwiennej serca (palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, obciążenie dziedziczne) bez uprzedniego wykluczenia chorób układu krążenia - kobiety po menopauzie i mężczyźni powyżej 40. roku życia z czynnikami ryzyka - jednoczesne stosowanie z lekami serotoninergicznymi (SSRI, SNRI) ze względu na ryzyko zespołu serotoninowego - długotrwałe lub regularne stosowanie leków przeciwbólowych z powodu ryzyka bólów głowy z nadużycia leków

Ergotamina i dihydroergotamina: mimo braku istotnych zmian farmakokinetycznych nie zachodzą znaczące farmakokinetycznie lub klinicznie interakcje pomiędzy zolmitryptanem i ergotaminą, jednak teoretycznie możliwe jest ryzyko skurczu naczyń wieńcowych po jednoczesnym zastosowaniu, dlatego jednoczesne stosowanie tych produktów leczniczych jest przeciwwskazane. Wymagany odstęp: przed podaniem zolmitryptanu należy odczekać co najmniej 24 godziny po zastosowaniu leków zawierających ergotaminę, a od podania zolmitryptanu do zażycia leków zawierających ergotaminę zachować co najmniej 6-godzinną przerwę. Inhibitory MAO-A (moklobemid): niewielkie zwiększenie (o 26%) AUC zolmitryptanu i 3-krotne zwiększenie AUC czynnego metabolitu. Konieczne ograniczenie dawki – u pacjentów jednocześnie przyjmujących inhibitory MAO-A zalecana maksymalna dawka to 5 mg na dobę. Ponadto nie należy jednocześnie stosować zolmitryptanu i moklobemidu, jeżeli dawki moklobemidu są większe niż 150 mg 2 razy na dobę. Cymetydyna (inhibitor CYP450): okres półtrwania zolmitryptanu zwiększa się o 44%, a AUC o 48%; okres półtrwania i AUC czynnego N-desmetylowanego metabolitu ulegają podwojeniu. Stąd u pacjentów stosujących jednocześnie cymetydynę zalecana maksymalna dawka to 5 mg na dobę. Inhibitory CYP1A2: nie można wykluczyć interakcji ze specyficznymi inhibitorami izoenzymu CYP1A2, dlatego to samo zmniejszenie dawki jest zalecane w przypadku związków tego typu, takich jak fluwoksamina i antybiotyki z grupy chinolonów (np. cyprofloksacyna). Leki serotoninergiczne: selegilina (inhibitor MAO-B) i fluoksetyna (SSRI) nie wchodzą w interakcję farmakokinetyczną z zolmitryptanem. Mimo to opisywano przypadki objawów charakterystycznych dla zespołu serotoninowego (zaburzenia stanu psychicznego, zaburzenia układu autonomicznego i zaburzenia nerwowo-mięśniowe) po jednoczesnym przyjęciu inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub noradrenaliny (SNRI) i tryptanów. Także działania niepożądane mogą występować częściej podczas jednoczesnego stosowania tryptanów i preparatów roślinnych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum). Inni agoniści 5HT1B/1D: należy unikać jednoczesnego stosowania innych agonistów 5HT1B/1D w ciągu 24 godzin od przyjęcia zolmitryptanu oraz przyjmowania zolmitryptanu w ciągu 24 godzin od podania innego agonisty 5HT1B/1D. Wchłanianie leków współpodawanych: podobnie jak inni agoniści receptora 5HT1B/1D, zolmitryptan może opóźniać wchłanianie innych produktów leczniczych. Bez istotnych klinicznie interakcji: jednoczesne stosowanie z kofeiną, paracetamolem, metoklopramidem, pizotyfenem, ryfampicyną i propranololem nie powodowało klinicznie znaczących różnic w farmakokinetyce zolmitryptanu lub jego czynnych metabolitów.

Profil działań niepożądanych zbliżony do sumatryptanu. Zolmitryptanu należy dodatkowo unikać u osób z zespołem Wolffa-Parkinsona-White'a oraz z zaburzeniami rytmu związanymi z obecnością dodatkowych dróg przewodzenia w sercu. Opisano również związek z bólem głowy z nadużywania leków. W pojedynczym przypadku zgłoszono uszkodzenie rdzenia kręgowego, którego obraz kliniczny sugerował zawał niedokrwienny. Objawy mają zwykle charakter przemijający, pojawiają się w ciągu czterech godzin od zażycia, ich częstość nie zmienia się po kolejnych dawkach i ustępują samoistnie bez dodatkowego leczenia.

Ciąża: bezpieczeństwo stosowania w okresie ciąży nie zostało ustalone. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono bezpośredniego działania teratogennego, jednak część badań embriotoksyczności na zwierzętach wskazywała na zmniejszenie żywotności zarodka. Stosowanie w ciąży dopuszczalne tylko gdy spodziewane korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Laktacja: ograniczone – w badaniach na zwierzętach wykazano przenikanie zolmitryptanu do mleka samic w okresie laktacji. Brak danych o przenikaniu do mleka kobiecego. Zalecana szczególna ostrożność u kobiet karmiących piersią. Ekspozycję niemowlęcia można ograniczyć przez przerwanie karmienia piersią na 24 h po podaniu.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W badaniu na małej grupie zdrowych osób nie wykazano istotnego zaburzenia sprawności psychomotorycznej po dawkach do 20 mg. Zaleca się jednak ostrożność przy czynnościach wymagających uwagi, ponieważ w trakcie napadu migreny może pojawić się senność lub inne objawy.

Wchłanianie: po podaniu doustnym zolmitryptan wchłania się szybko i dobrze – co najmniej w 64%. Bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym i donosowym wynosi ok. 40%. Maksymalne stężenie w osoczu: po podaniu doustnym osiągane w ok. 1,5–3 h zależnie od postaci, a przy podaniu donosowym w ok. 3 h. U zdrowych ochotników w ciągu jednej godziny osiągane jest 75% stężenia maksymalnego, które następnie utrzymuje się w osoczu aż do 4–5 h po podaniu. Posiłek nie wpływa na wchłanianie. Brak akumulacji po podaniu wielokrotnym. Stężenia zolmitryptanu i jego metabolitów w osoczu w pierwszych 4 h są mniejsze podczas napadu migreny niż poza nim, prawdopodobnie z powodu opóźnionego opróżniania żołądka. Dystrybucja: objętość dystrybucji po podaniu dożylnym 2,4 l/kg. Wiązanie zolmitryptanu i metabolitu N-demetylowego z białkami osocza jest niskie (ok. 25%). Metabolizm: eliminowany głównie w wyniku biotransformacji w wątrobie. Metabolizm zolmitryptanu zależy od CYP1A2, natomiast dalszy metabolizm czynnego metabolitu N-desmetylozolmitryptanu odbywa się za pośrednictwem monoaminooksydazy A (MAO-A). Trzy główne metabolity: kwas indolilooctowy (główny w surowicy i moczu) oraz pochodne N-tlenkowa i N-demetylowa; jedynym czynnym metabolitem jest pochodna N-demetylowa. Metabolit N-demetylowy jest agonistą receptora 5HT1B/1D i w modelach zwierzęcych jest 2–6-krotnie silniejszy niż zolmitryptan; jego stężenie w surowicy osiąga połowę wartości związku wyjściowego, co wskazuje na udział w skuteczności. Eliminacja: ponad 60% pojedynczej dawki doustnej wydalane w moczu (głównie jako kwas indolilooctowy), a ok. 30% z kałem, głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym średni całkowity klirens osoczowy 10 ml/min/kg, z czego jedną czwartą stanowi klirens nerkowy; ponieważ klirens nerkowy przewyższa filtrację kłębuszkową, wydalanie następuje również w wyniku wydzielania kanalikowego. Średni okres półtrwania w surowicy 2,5–3 h, wydłużony w chorobach wątroby. Okresy półtrwania metabolitów są podobne, co sugeruje, że ich eliminacja jest ograniczana szybkością syntezy ze związku wyjściowego. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z umiarkowaną i zaawansowaną niewydolnością nerek klirens nerkowy zolmitryptanu i jego metabolitów jest 7–8-krotnie mniejszy niż u zdrowych, jednak AUC związku wyjściowego i czynnego metabolitu były tylko nieznacznie zwiększone (odpowiednio o 16% i 35%), a okres półtrwania wydłuża się o godzinę, do 3–3,5 h. Wynikający efekt uznano za mało istotny klinicznie, a dostosowanie dawki w niewydolności nerek za zbędne. Zaburzenia czynności wątroby: AUC i Cmax wzrastają odpowiednio o 94% i 50% w umiarkowanych oraz o 226% i 47% w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby względem osób zdrowych. Narażenie na metabolity, w tym czynny, było zmniejszone – dla N-desmetylozolmitryptanu AUC i Cmax spadły o 33% i 44% w umiarkowanych oraz o 82% i 90% w ciężkich zaburzeniach. Zalecana ostrożność w umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Nie ma potrzeby zmniejszania dawki początkowej, jednak w ciężkich zaburzeniach może dojść do kumulacji po dawkach powtarzanych i całkowitą dawkę dobową należy zmniejszyć. W umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach zalecana maksymalna dawka doustna to 5 mg/24 h. Osoby w podeszłym wieku: farmakokinetyka podobna do obserwowanej u zdrowych młodych ochotników.