Zolpidem

Imidazopirydyna o działaniu nasennym zbliżonym do benzodiazepin. Właściwości anksjolityczne, miorelaksacyjne i przeciwdrgawkowe są minimalne. Działanie uspokajające ujawnia się w dawkach mniejszych niż wymagane do wywołania efektu przeciwdrgawkowego, miorelaksacyjnego czy uspokajającego. Mechanizm: wiązanie z benzodiazepinowym komponentem kompleksu receptora GABA. Cechą wyróżniającą jest selektywność receptorowa – wybiórcze powinowactwo do podtypu receptorów benzodiazepinowych przeważających w móżdżku (BZ1 lub ω1), w odróżnieniu od receptorów częstszych w rdzeniu kręgowym (BZ2 lub ω2) oraz w tkankach obwodowych (BZ3 lub ω3). Podtyp omega-1 (benzodiazepinowy-1) stanowi jednostkę alfa-1 kompleksu receptora GABA-A, podczas gdy benzodiazepiny wiążą się nieselektywnie z oboma podtypami omega-1 i omega-2. Modulowanie kanału dla anionów chlorkowych za pośrednictwem tego receptora prowadzi do szczególnych działań uspokajających. Działanie to jest odwracalne przez flumazenil będący antagonistą benzodiazepin. Wpływ na sen: szybki początek i krótki czas działania nasennego, a w zwykłych dawkach skrócenie czasu zasypiania i wydłużenie snu przy niewielkim wpływie na jego fazy. Skraca czas zasypiania, zmniejsza liczbę przebudzeń nocnych, wydłuża całkowity czas snu i poprawia jego jakość. W zalecanej dawce nie wpływa na czas trwania snu paradoksalnego (REM). Efekty te wiążą się z charakterystycznym profilem EEG, innym niż dla benzodiazepin, przy ogólnym zachowaniu poszczególnych faz snu. Zachowanie snu głębokiego (etapy 3 i 4 – sen wolnofalowy) można tłumaczyć selektywnym wiązaniem receptorów omega-1. U zwierząt selektywne wiązanie z receptorami omega-1 może tłumaczyć rzeczywisty brak – przy dawkach nasennych – działania miorelaksacyjnego i przeciwdrgawkowego, które zwykle wykazują benzodiazepiny nieselektywne wobec tych receptorów. Odnotowuje się także pewien stopień amnezji.

Krótkotrwałe leczenie bezsenności u dorosłych. Zolpidem jest wskazany w krótkotrwałym leczeniu bezsenności u dorosłych. Benzodiazepiny lub leki o działaniu podobnym do benzodiazepin są wskazane tylko w leczeniu ciężkiej bezsenności, zaburzającej prawidłowe funkcjonowanie lub niezwykle uciążliwej dla pacjenta.

Podanie doustne. Zolpidem działa szybko, dlatego przyjmuje się go bezpośrednio przed snem lub w łóżku. Popija się odpowiednią ilością płynu (np. 1 szklanka wody). Przyjmuje się w pojedynczej dawce; nie należy przyjmować kolejnej dawki tej samej nocy. Po przyjęciu zaleca się co najmniej 7–8 godzin snu. Dorośli (poniżej 65 lat): zalecana dawka 10 mg na dobę, bezpośrednio przed snem. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę dobową i nie przekraczać 10 mg. Osoby w podeszłym wieku (65 lat lub powyżej) lub osłabione: szczególnie wrażliwe na działanie zolpidemu – zalecana dawka 5 mg. Dawkę można zwiększyć do 10 mg, jeżeli odpowiedź kliniczna jest niewystarczająca, a lek jest dobrze tolerowany. U żadnego pacjenta całkowita dawka nie powinna przekraczać 10 mg. Zaburzenia czynności wątroby: z powodu zmniejszonego klirensu i metabolizmu zolpidemu dawka początkowa powinna wynosić 5 mg, ze szczególną ostrożnością u pacjentów w podeszłym wieku. U dorosłych poniżej 65 lat dawkę można zwiększyć do 10 mg w razie niewystarczającej skuteczności klinicznej i dobrej tolerancji. Ciężka niewydolność wątroby stanowi przeciwwskazanie. Zaburzenia czynności nerek: nie ma konieczności dostosowania dawki, jednak należy zachować ostrożność. Przewlekła niewydolność oddechowa: zaleca się stosowanie mniejszej dawki. Dzieci i młodzież: zolpidem nie jest wskazany u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat ze względu na brak danych potwierdzających bezpieczeństwo stosowania w tej grupie wiekowej. Czas leczenia: powinien być tak krótki, jak to możliwe – zwykle od kilku dni do 2 tygodni, maksymalnie 4 tygodnie, wliczając okres odstawiania leku. Schemat odstawiania ustala się indywidualnie dla każdego pacjenta. W pewnych przypadkach może być konieczne wydłużenie maksymalnego czasu leczenia, jednak nie bez ponownej oceny stanu pacjenta, ponieważ wraz z czasem trwania leczenia zwiększa się ryzyko nadużywania i rozwoju uzależnienia.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężka niewydolność wątroby - ostra i (lub) ciężka niewydolność oddechowa - miastenia - zespół bezdechu sennego - wcześniejsze złożone zachowania podczas snu po przyjęciu zolpidemu - dzieci i młodzież poniżej 18 lat Ostrożnie: - niewydolność oddechowa, ze względu na hamowanie ośrodka oddechowego - niewydolność nerek - osoby w podeszłym wieku lub osłabione, ze względu na zwiększoną wrażliwość i ryzyko upadków - objawy depresji z możliwymi tendencjami samobójczymi - nadużywanie alkoholu lub leków, obecnie lub w wywiadzie - ryzyko nadużywania oraz uzależnienia fizycznego lub psychicznego, rosnące z dawką i czasem leczenia - jednoczesne stosowanie opioidów, ze względu na uspokojenie, depresję oddechową, śpiączkę i zgon - rozpoznany wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT - choroby psychiczne w leczeniu początkowym

Leki hamujące OUN: jednoczesne stosowanie z lekami przeciwpsychotycznymi (neuroleptykami), nasennymi, przeciwlękowymi i (lub) uspokajającymi, ośrodkowo działającymi lekami zwiotczającymi mięśnie, przeciwdepresyjnymi, narkotycznymi przeciwbólowymi, przeciwpadaczkowymi, znieczulającymi oraz przeciwhistaminowymi o działaniu uspokajającym nasila hamujące działanie na OUN, zwiększając senność i zaburzenia psychoruchowe dnia następnego, w tym upośledzenie zdolności prowadzenia pojazdów. Opioidy: skojarzenie z opioidami zwiększa ryzyko uspokojenia, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu wskutek addytywnego hamowania OUN, dlatego dawka i czas jednoczesnego stosowania powinny być jak najmniejsze i jak najkrótsze. Ponadto opioidowe leki przeciwbólowe mogą w skojarzeniu z zolpidemem nasilać euforię i sprzyjać uzależnieniu psychicznemu. Leki przeciwdepresyjne: odnotowano pojedyncze przypadki omamów wzrokowych u pacjentów przyjmujących zolpidem z lekami przeciwdepresyjnymi, w tym bupropionem, dezypraminą, fluoksetyną, sertraliną oraz wenlafaksyną. zolpidem wydaje się wchodzić w interakcję z sertraliną, która może powodować zwiększoną senność, obserwowano też pojedyncze przypadki omamów wzrokowych. Induktory CYP3A4: zolpidem jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450, głównie CYP3A4, ale również z udziałem CYP1A2. ryfampicyna (induktor CYP3A4) indukuje metabolizm zolpidemu, powodując około 60% zmniejszenie maksymalnego stężenia zolpidemu w osoczu i przypuszczalnie osłabienie skuteczności. podobnego działania należy oczekiwać po innych induktorach CYP3A4, takich jak karbamazepina i fenytoina. W przypadku dziurawca zwyczajnego wykazano interakcję farmakokinetyczną – średnie Cmax i AUC zolpidemu zmniejszały się (odpowiednio o 33,7% i 30,0%) w porównaniu z monoterapią, a jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. po nagłym przerwaniu stosowania induktora CYP stężenia zolpidemu ponownie się zwiększają, co może prowadzić do objawów przedawkowania. Inhibitory CYP: substancje hamujące enzymy wątrobowe, zwłaszcza CYP3A4, takie jak sok grejpfrutowy, mogą zwiększać stężenie zolpidemu w osoczu i nasilać jego działanie. jednoczesne stosowanie ketokonazolu (200 mg dwa razy na dobę), silnego inhibitora CYP3A4, zwiększało AUC zolpidemu 1,83-krotnie w porównaniu z monoterapią; standardowe dostosowanie dawki nie jest uważane za konieczne, ale należy uprzedzić pacjenta o możliwym nasileniu działania uspokajającego. po wprowadzeniu leczenia ketokonazolem można rozważyć zmniejszenie dawki zolpidemu. Natomiast jednoczesne podanie z itrakonazolem (inhibitorem CYP3A4) nie powodowało znaczących zmian farmakokinetyki i farmakodynamiki zolpidemu, a kliniczne znaczenie tych obserwacji nie jest znane. Fluwoksamina: jest silnym inhibitorem CYP1A2 oraz umiarkowanym do słabego inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4, może zwiększać stężenie zolpidemu we krwi, dlatego jednoczesnego stosowania nie zaleca się. Cyprofloksacyna: umiarkowany inhibitor CYP1A2 i CYP3A4, może zwiększać stężenie zolpidemu we krwi, jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Leki zwiotczające mięśnie: jednoczesne stosowanie może nasilać działanie zwiotczające mięśnie. Bez istotnych interakcji: nie obserwowano znaczących interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania zolpidemu z warfaryną, haloperydolem, digoksyną lub ranitydyną. jednoczesne podanie chlorpromazyny nie zmienia farmakokinetyki zolpidemu, jednak zolpidem powoduje zmniejszenie Cmax i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji chlorpromazyny.

Objawy pojawiają się głównie na początku leczenia i zwykle ustępują po kolejnych podaniach; nasilenie działań niepożądanych, zwłaszcza ze strony OUN, zależy od dawki, a częstość ich występowania jest większa u osób w podeszłym wieku. Zakażenia: często – zakażenia górnych i dolnych dróg oddechowych. Zaburzenia OUN: często – senność, zobojętnienie emocjonalne, ból głowy, zawroty głowy, zaburzenia poznawcze, takie jak niepamięć następcza; niezbyt często – parestezje, drżenie, zaburzenia uwagi, zaburzenia mowy; częstość nieznana – zmniejszona czujność, ataksja. Obniżony poziom świadomości występuje z częstością nieznaną. Niepamięć następcza może wystąpić w zaleconych dawkach terapeutycznych, a ryzyko jej wystąpienia rośnie wraz z dawką; niepamięć może wiązać się z nietypowym zachowaniem. Zaburzenia psychiczne: często – omamy, pobudzenie, koszmary senne, pogorszenie bezsenności, depresja, amnezja następcza; niezbyt często – stan splątania, drażliwość, pobudzenie, agresywność, somnambulizm (chodzenie we śnie i prowadzenie pojazdu we śnie), nastrój euforyczny; rzadko – zaburzenia libido; bardzo rzadko – urojenia, uzależnienie; częstość nieznana – reakcje paradoksalne, takie jak gniew, niewłaściwe zachowania i psychozy oraz nadużywanie. Stosowanie leków o działaniu podobnym do benzodiazepin może ujawnić wcześniej istniejącą depresję. Reakcje psychiczne i paradoksalne rzadko mogą mieć ciężki przebieg, a ich wystąpienie jest bardziej prawdopodobne u dzieci. W dawkach terapeutycznych opisywano reakcje psychotyczne, które mogą nie być następnie pamiętane, a także somnambulizm; takie zachowania są bardziej prawdopodobne przy jednoczesnym spożyciu alkoholu lub innych leków hamujących OUN albo przy dawkach przekraczających zalecane maksymalne. Stosowanie nawet w zalecanych dawkach może prowadzić do uzależnienia fizycznego – przerwanie leczenia może wywołać objawy odstawienia lub bezsenność z odbicia; może rozwinąć się uzależnienie psychiczne, a nadużywanie zgłaszano u osób uzależnionych od różnych leków. Opisywano nadużywanie zolpidemu, w tym paradoksalny efekt stymulujący po dużych dawkach, oraz rozwój tolerancji. Zaburzenia oka: niezbyt często – podwójne widzenie, niewyraźne widzenie; bardzo rzadko – zaburzenia widzenia. Zaburzenia układu immunologicznego: częstość nieznana – obrzęk naczynioruchowy (obrzęk Quinckego). Rzadko opisywano obrzęk naczynioruchowy obejmujący język, głośnię lub krtań po pierwszej lub kolejnych dawkach, u niektórych chorych z dodatkowymi objawami sugerującymi anafilaksję. Zaburzenia układu oddechowego: bardzo rzadko – depresja oddechowa. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: często – biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: niezbyt często – zaburzenia apetytu. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: częstość nieznana – zwiększona aktywność enzymów wątrobowych; rzadko – wątrobowokomórkowe, cholestatyczne lub mieszane uszkodzenie wątroby. Zaburzenia skóry: niezbyt często – wysypka, świąd, nadmierne pocenie się; rzadko – pokrzywka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: często – ból pleców; niezbyt często – artralgia, mialgia, skurcze mięśni, ból karku, osłabienie mięśni. Zaburzenia ogólne: często – zmęczenie; rzadko – zaburzenia chodu, upadki (przeważnie u pacjentów w podeszłym wieku oraz gdy zolpidem nie był stosowany zgodnie z zaleceniami); częstość nieznana – rozwój tolerancji na lek. W przypadku przedawkowania: najczęstszym objawem jest senność, a do objawów prawdopodobnie związanych z przedawkowaniem należą śpiączka i wymioty. Opisano zapalenie wątroby, które rozwinęło się dwukrotnie u 53-letniej kobiety stosującej zolpidem w bezsenności.

Nie zaleca się stosowania w ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego ani embriotoksycznego, jednak bezpieczeństwo stosowania w ciąży u ludzi nie zostało ustalone; brak dostatecznych danych klinicznych, aby ocenić bezpieczeństwo stosowania w ciąży i okresie karmienia piersią. Przenika przez łożysko. I trymestr: ograniczone – duża ilość danych z badań kohortowych (ponad 1000 kobiet w ciąży) nie wykazała dowodów na występowanie wad rozwojowych po ekspozycji na benzodiazepiny lub substancje podobne do benzodiazepin w pierwszym trymestrze; niektóre wczesne badania kliniczno-kontrolne wykazały jednak zwiększone ryzyko rozszczepu warg i podniebienia po zastosowaniu benzodiazepin u kobiet w ciąży. II i (lub) III trymestr: zgłaszano przypadki zmniejszenia aktywnych ruchów płodu oraz zmienności rytmu serca płodu po zastosowaniu benzodiazepin lub leków podobnych do benzodiazepin w drugim i (lub) trzecim trymestrze. Późny okres ciąży i poród: stosowanie w końcowym okresie ciąży lub w trakcie porodu wiązało się z wystąpieniem działań na płód, takich jak hipotermia, zmniejszenie ciśnienia tętniczego, problemy ze ssaniem („zespół wiotkiego dziecka”) oraz niewydolność oddechowa, związanych z farmakologicznym działaniem leku. Odnotowywano przypadki ciężkiej niewydolności oddechowej u noworodków. U noworodków urodzonych przez matki przyjmujące długotrwale leki uspokajające lub nasenne w końcowym okresie ciąży może występować uzależnienie fizyczne oraz ryzyko objawów zespołu odstawienia w okresie pourodzeniowym; zaleca się odpowiednie monitorowanie noworodka w tym okresie. Kobietę w wieku rozrodczym należy poinformować, że w przypadku podejrzenia zajścia w ciążę lub planowania ciąży powinna skontaktować się z lekarzem w celu zakończenia leczenia. Laktacja: przeciwwskazany – przenika w niewielkich ilościach do mleka matki, dlatego nie należy stosować u kobiet karmiących piersią, gdyż wpływ na dziecko nie był badany. Płodność: badania na zwierzętach nie wykazały niekorzystnego wpływu na płodność samców i samic; obserwowane efekty ograniczały się do nieregularnych cykli rui i wydłużonych odstępów między rujami przy dużej dawce.

Znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Możliwe: senność, wydłużenie czasu reakcji, zawroty głowy, ospałość, niewyraźne i (lub) podwójne widzenie, zmniejszona czujność oraz upośledzenie zdolności prowadzenia pojazdu rano następnego dnia po przyjęciu. Dla zmniejszenia ryzyka zalecany odstęp co najmniej 8 godzin między przyjęciem a prowadzeniem pojazdu, obsługą maszyn i pracą na wysokości. Zaburzenia zdolności prowadzenia oraz zachowania typu „zaśnięcie za kierownicą” obserwowano już podczas monoterapii w dawkach terapeutycznych. Jednoczesne stosowanie z alkoholem oraz innymi substancjami hamującymi ośrodkowy układ nerwowy nasila ryzyko takich zachowań. Wskazane unikanie alkoholu i innych substancji psychoaktywnych w trakcie terapii.

Wchłania się szybko z przewodu pokarmowego, a biodostępność po podaniu doustnym wynosi 70%; metabolizm pierwszego przejścia przez wątrobę sięga 35%. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 0,5–3 h. Kinetyka liniowa w zakresie dawek terapeutycznych; stężenie terapeutyczne w osoczu 80–200 ng/ml. Objętość dystrybucji u dorosłych 0,54 L/kg mc., zmniejsza się do 0,34 L/kg mc. u pacjentów w podeszłym wieku. Wiązanie z białkami osocza do 92%; wielokrotne podawanie nie zmienia stopnia wiązania – zolpidem i jego metabolity nie konkurują o miejsca wiązania z białkami. Metabolizm: niemal całkowicie metabolizowany w wątrobie przez CYP3A4. Wszystkie metabolity są nieaktywne i są wydalane z moczem (56%) i kałem (37%). Średni okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 2,4 h, a czas działania do 6 godzin. Przenika do mleka kobiecego. Nie jest usuwalny drogą dializy. Silne induktory CYP3A4 osłabiają działanie zolpidemu: ryfampicyna zmniejszała AUC o 73% i stężenie maksymalne o 58%, skracając okres półtrwania z 2,5 do 1,6 h; podobnych efektów można oczekiwać po innych silnych induktorach CYP3A4, takich jak karbamazepina i fenytoina. Odwrotnie, inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać ekspozycję – ketokonazol zwiększał stężenia w osoczu i nasilał, choć umiarkowanie, działanie sedatywne, natomiast flukonazol lub itrakonazol powodowały małe, nieistotne zmiany. Inhibitory proteazy HIV, np. rytonawir, mogą zwiększać stężenia zolpidemu, z ryzykiem skrajnej sedacji i depresji oddechowej. Niewydolność nerek: niezależnie od dializy występuje umiarkowane zmniejszenie klirensu, a okres półtrwania jest wydłużony (około 10 godzin); pozostałe parametry farmakokinetyczne nie ulegają zmianie. Osoby w podeszłym wieku i niewydolność wątroby: zwiększona biodostępność, zmniejszony klirens i wydłużony okres półtrwania (około 10 godzin). U pacjentów w podeszłym wieku klirens jest zmniejszony, a stężenie maksymalne zwiększa się o około 50% bez istotnego wydłużenia okresu półtrwania (około 3 godzin). W marskości wątroby obserwowano pięciokrotne zwiększenie AUC i trzykrotne zwiększenie okresu półtrwania. Ze względu na wyższe stężenia w osoczu w tych grupach może być konieczne dostosowanie dawki. W zaburzeniach czynności wątroby leczenie postaciami o natychmiastowym uwalnianiu rozpoczyna się od 5 mg na noc, z możliwością zwiększenia do 10 mg u osób poniżej 65 lat.