Zonisamid

Lek przeciwpadaczkowy, pochodna benzizoksazolu. Wykazuje słabą aktywność anhydrazy węglanowej in vitro. Struktura chemiczna nie wykazuje podobieństwa do innych leków przeciwpadaczkowych. Chemicznie jest pochodną sulfonamidu. Mechanizm nie w pełni wyjaśniony; działa na zależne od potencjału elektrycznego kanały sodowe oraz wapniowe, powodując przerwanie wyładowań neuronalnych i ograniczając rozprzestrzenianie wyładowań napadowych oraz przerywając następczą aktywność padaczkową. Wykazuje ponadto działanie modulacyjne na proces hamowania neuronalnego w układzie GABA-ergicznym. Charakteryzuje się szerokim spektrum przeciwpadaczkowym; zapobiega wystąpieniu napadów po zastosowaniu wstrząsu elektrycznego o maksymalnej energii, hamuje szerzenie się napadów, w tym rozprzestrzenianie się napadów z kory mózgowej do struktur podkorowych, oraz hamuje aktywność ognisk padaczkowych. W przeciwieństwie do fenytoiny i karbamazepiny wykazuje bardziej wybiórcze działanie wobec ognisk napadowych w korze mózgowej.

Monoterapia napadów częściowych, z wtórnym uogólnieniem lub bez, u dorosłych z nowo rozpoznaną padaczką. Leczenie wspomagające napadów częściowych, z wtórnym uogólnieniem lub bez, u dorosłych, młodzieży oraz dzieci ≥6 lat.

Droga podania: doustnie, w postaci kapsułek twardych; można przyjmować niezależnie od posiłków. Dorośli – monoterapia lub leczenie wspomagające. Dawkę dostosowuje się w oparciu o uzyskany efekt kliniczny. U niektórych pacjentów, szczególnie jeżeli nie stosowano u nich wcześniej leków indukujących CYP3A4, odpowiedź kliniczną można uzyskać stosując mniejsze dawki. Monoterapia (nowo zdiagnozowani dorośli): tydzień 1.+2. – 100 mg/dobę raz na dobę; tydzień 3.+4. – 200 mg/dobę raz na dobę; tydzień 5.+6. – 300 mg/dobę raz na dobę; dawka podtrzymująca 300 mg na dobę raz na dobę. Jeżeli konieczne jest stosowanie większej dawki: zwiększać dawkę o 100 mg w odstępach dwutygodniowych, do dawki maksymalnej 500 mg. Leczenie wspomagające z induktorami CYP3A4: tydzień 1. – 50 mg/dobę w dwóch dawkach podzielonych; tydzień 2. – 100 mg/dobę w dwóch dawkach podzielonych; tydzień 3. do 5. – zwiększanie o 100 mg w odstępach tygodniowych; dawka podtrzymująca 300 do 500 mg na dobę raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych. Leczenie wspomagające bez induktorów CYP3A4 lub w przypadku zaburzeń czynności nerek lub wątroby: tydzień 1.+2. – 50 mg/dobę w dwóch dawkach podzielonych; tydzień 3.+4. – 100 mg/dobę w dwóch dawkach podzielonych; tydzień 5. do 10. – zwiększanie o nie więcej niż 100 mg w odstępach dwutygodniowych; dawka podtrzymująca 300 do 500 mg na dobę raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych. Odstawianie: stopniowe; w badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów zmniejszano dawki o 100 mg co tydzień, jednocześnie dostosowując dawkowanie innych przeciwpadaczkowych produktów leczniczych. Dzieci i młodzież (w wieku 6 lat i starsze) – leczenie wspomagające, dołączane do dotychczasowej terapii. Dawkę dostosowuje się w oparciu o uzyskany efekt kliniczny. Z induktorami CYP3A4: tydzień 1. – 1 mg/kg mc./dobę raz na dobę; tydzień 2.–8. – zwiększanie o 1 mg/kg mc. w odstępach tygodniowych; dawka podtrzymująca u pacjentów o masie ciała 20–55 kg: 6–8 mg/kg mc./dobę raz na dobę, a u pacjentów o masie ciała >55 kg: 300–500 mg/dobę raz na dobę. Bez induktorów CYP3A4: tydzień 1.+2. – 1 mg/kg mc./dobę raz na dobę; od tygodnia ≥3. – zwiększanie o 1 mg/kg mc. w odstępach dwutygodniowych; dawka podtrzymująca u pacjentów o masie ciała 20–55 kg: 6–8 mg/kg mc./dobę raz na dobę, a u pacjentów o masie ciała >55 kg: 300–500 mg/dobę raz na dobę. Należy monitorować masę ciała dziecka i przy jej zmianie w zakresie do 55 kg dostosować dawkę; schemat dawkowania to 6–8 mg/kg mc./dobę, do maksymalnej dawki 500 mg/dobę. Odstawianie u dzieci i młodzieży: stopniowe; w badaniach klinicznych dawkę zmniejszano o około 2 mg/kg mc. w odstępach tygodniowych. Schemat redukcji wg masy ciała, raz na dobę: 20–28 kg o 25 do 50 mg/dobę; 29–41 kg o 50 do 75 mg/dobę; 42–55 kg o 100 mg/dobę; >55 kg o 100 mg/dobę. Ograniczenia wiekowe/masy: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku poniżej 6 lat lub o masie ciała mniejszej niż 20 kg. Dane u pacjentów o masie ciała poniżej 20 kg są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność u dzieci w wieku 6 lat i starszych o masie ciała poniżej 20 kg. Pacjenci w podeszłym wieku: z uwagi na ograniczone dane należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie w tej grupie wiekowej. Zaburzenia czynności nerek: należy zachować ostrożność, ponieważ dane są ograniczone i może być konieczne zwiększanie dawek w dłuższych odstępach czasu. Zonisamid i jego metabolity są wydalane przez nerki, dlatego należy przerwać stosowanie u pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek lub istotne klinicznie, utrzymujące się podwyższone stężenie kreatyniny w surowicy. Zaburzenia czynności wątroby: nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. W łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby należy zachować ostrożność i może być konieczne zwiększanie dawek w dłuższych odstępach czasu.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na sulfonamidy - alergia na orzeszki ziemne lub soję (postać zawierająca uwodorniony olej sojowy) Ostrożnie: - ryzyko ciężkich wysypek skórnych, w tym zespołu Stevensa-Johnsona - wystąpienie wysypki nieznanego pochodzenia, zwłaszcza przy jednoczesnych innych lekach przeciwpadaczkowych mogących wywoływać wysypki - konieczność stopniowego odstawiania u chorych na padaczkę z uwagi na ryzyko napadów drgawkowych z odstawienia - ryzyko ciężkich reakcji immunologicznych właściwych sulfonamidom, w tym niedokrwistości aplastycznej mogącej prowadzić do zgonu - możliwość wystąpienia agranulocytozy, trombocytopenii, leukopenii, pancytopenii i leukocytozy - ryzyko ostrej krótkowzroczności z wtórną jaskrą zamykającego się kąta, z bólem oczu i pogorszeniem ostrości wzroku - choroby oczu w wywiadzie - ryzyko myśli i zachowań samobójczych - predyspozycja do kamicy nerkowej i ryzyko powstawania kamieni nerkowych mogących prowadzić do przewlekłego uszkodzenia nerek - jednoczesne stosowanie innych leków związanych z występowaniem kamicy nerkowej - ryzyko kwasicy metabolicznej z hiperchloremią wskutek hamowania anhydrazy węglanowej - stany predysponujące do kwasicy (choroba nerek, ciężkie zaburzenia oddychania, stan padaczkowy, biegunka, leczenie chirurgiczne, dieta ketogenna) - ryzyko hiperamonemii, zwiększone przy jednoczesnym stosowaniu kwasu walproinowego, zaburzeniach cyklu mocznikowego lub osłabionej aktywności mitochondriów wątroby - jednoczesne stosowanie z inhibitorami anhydrazy węglanowej, np. topiramatem lub acetazolamidem - ryzyko zaburzeń homeostazy cieplnej przy jednoczesnym stosowaniu leków cholinolitycznych lub inhibitorów anhydrazy węglanowej - objawy zapalenia trzustki - objawy rabdomiolizy z silnym bólem i osłabieniem mięśni - kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji - ryzyko utraty masy ciała, w tym znacznej i niepożądanej - ryzyko przegrzania i odwodnienia u dzieci, największe w czasie upałów - niedowaga lub zmniejszone łaknienie u dzieci i młodzieży - dzieci w wieku 6 lat i starsze o masie ciała poniżej 20 kg - większe i poważniejsze ryzyko kwasicy metabolicznej u dzieci i młodzieży - podwyższone parametry wątrobowe u dzieci i młodzieży

Metabolizm zonisamidu przebiega częściowo z udziałem CYP3A4 (redukcja), a także N-acetylotransferaz i sprzęgania z kwasem glukuronowym, dlatego substancje indukujące lub hamujące aktywność tych enzymów mogą wpływać na farmakokinetykę zonisamidu. Induktory CYP3A4: u pacjentów z padaczką otrzymujących leki indukujące CYP3A4, np. fenytoinę, karbamazepinę i fenobarbital, ekspozycja na zonisamid jest mniejsza. Karbamazepina, fenytoina i fenobarbital skracają okres półtrwania zonisamidu; słabszy efekt tego typu wykazano także dla walproinianu. Stężenie zonisamidu może się zmienić, gdy do schematu dodaje się, odstawia lub modyfikuje dawkę leków przeciwpadaczkowych albo innych leków indukujących CYP3A4 – może być konieczne dostosowanie dawki. Silnym induktorem CYP3A4 jest ryfampicyna; przy terapii skojarzonej należy ściśle monitorować pacjenta i w razie potrzeby dostosować dawkę zonisamidu oraz innych substratów CYP3A4. Inhibitory CYP3A4: swoiste i nieswoiste inhibitory CYP3A4 nie wywierają istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na zonisamid. Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu ketokonazolu (400 mg/dobę) ani cymetydyny (1200 mg/dobę) na farmakokinetykę zonisamidu, więc przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów CYP3A4 zwykle nie ma potrzeby modyfikacji dawki. Inhibitory anhydrazy węglanowej: u dorosłych zachować ostrożność przy równoczesnym stosowaniu z topiramatem i acetazolamidem ze względu na możliwe interakcje farmakodynamiczne; u dzieci nie należy stosować jednocześnie z innymi inhibitorami anhydrazy węglanowej, np. topiramatem lub acetazolamidem. Ostrożność zalecana także przy łączeniu z lekami wywołującymi zaburzenia związane z przegrzaniem, z uwagi na zwiększone ryzyko hipertermii. Leki indukujące kamicę moczową: jednoczesne stosowanie z innymi lekami wywołującymi kamicę moczową może zwiększać ryzyko powstania kamieni nerkowych, dlatego należy unikać takiego skojarzenia. Glikoproteina P: zonisamid jest słabym inhibitorem P-gp (IC50 267 µmol/l) i może teoretycznie wpływać na farmakokinetykę substratów P-gp. Zaleca się ostrożność przy rozpoczynaniu, kończeniu leczenia lub zmianie dawki zonisamidu u pacjentów otrzymujących substraty P-gp, np. digoksynę, chinidynę. Wpływ na inne leki: osiągnięcie stanu stacjonarnego zonisamidu nie powodowało istotnego klinicznie wpływu farmakokinetycznego na karbamazepinę, lamotryginę, fenytoinę ani walproinian sodu. Nie wpływał również na stężenie w surowicy etynyloestradiolu ani noretysteronu wchodzących w skład złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego. Lamotrygina nie wpływała na parametry farmakokinetyczne zonisamidu.

Zonisamid jest pochodną benzizoksazolu zawierającą grupę sulfonamidową, dlatego może wywoływać ciężkie reakcje o podłożu immunologicznym typowe dla sulfonamidów: wysypkę, reakcje alergiczne i ciężkie zaburzenia hematologiczne, w tym niedokrwistość aplastyczną, które w bardzo rzadkich przypadkach mogą prowadzić do zgonu. W terapii wspomagającej do najczęstszych działań niepożądanych należą nadmierna senność, zawroty głowy i jadłowstręt. W badaniu monoterapii porównującym zonisamid z karbamazepiną o przedłużonym uwalnianiu najczęściej występowały zmniejszenie stężenia wodorowęglanów, zmniejszenie łaknienia oraz zmniejszenie masy ciała. Częstość znacznie zmniejszonego stężenia wodorowęglanów w surowicy (poniżej 17 mEq/l i obniżonego o więcej niż 5 mEq/l) wynosiła 3,8%, a znacznego zmniejszenia masy ciała o co najmniej 20% – 0,7%. Bardzo często: jadłowstręt; pobudzenie, drażliwość, stany splątania, depresja; ataksja, zawroty głowy, zaburzenia pamięci, senność; podwójne widzenie; zmniejszenie stężenia wodorowęglanów. Często: podbiegnięcia krwawe; nadwrażliwość; labilność nastroju, zaburzenia lękowe, bezsenność, zaburzenia psychotyczne; spowolnienie umysłowe (bradyfrenia), zaburzenia uwagi, oczopląs, parestezje, zaburzenia mowy, drżenia mięśniowe; ból brzucha, zaparcia, biegunka, niestrawność, nudności; wysypka, świąd, łysienie; kamica nerkowa; zmęczenie, objawy grypopodobne, gorączka, obrzęk obwodowy; zmniejszenie masy ciała. Niezbyt często: zapalenie płuc, zakażenia układu moczowego; hipokaliemia; złość, agresja, myśli samobójcze, próby samobójcze; drgawki; wymioty; zapalenie pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa; kamień w drogach moczowych. Bardzo rzadko: agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, leukocytoza, leukopenia, powiększenie węzłów chłonnych, pancytopenia, trombocytopenia; zespół nadwrażliwości polekowej, wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi; kwasica metaboliczna, nerkowa kwasica cewkowa; omamy; niepamięć, śpiączka, duże napady padaczkowe, zespół miasteniczny, złośliwy zespół neuroleptyczny, stan padaczkowy; jaskra zamykającego się kąta, ból oka, krótkowzroczność, niewyraźne widzenie, zmniejszenie ostrości widzenia; duszność, aspiracyjne zapalenie płuc, zaburzenia oddechowe, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych; zapalenie trzustki; uszkodzenie komórek wątrobowych; brak pocenia, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka; rabdomioliza; wodonercze, niewydolność nerek, nieprawidłowe wyniki badań moczu; udar cieplny; zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika we krwi, nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych. Odnotowano także sporadyczne przypadki nagłych niewyjaśnionych zgonów pacjentów chorych na padaczkę (SUDEP). U osób w podeszłym wieku obserwowano stosunkowo większą częstość zgłoszeń obrzęku obwodowego i świądu w porównaniu do osób dorosłych. Ponadto dane po wprowadzeniu leku do obrotu wskazują na większą częstość występowania u pacjentów w wieku 65 lat i starszych zespołu Stevensa-Johnsona oraz zespołu nadwrażliwości polekowej. U dzieci i młodzieży profil działań niepożądanych w wieku od 6 do 17 lat był zgodny z profilem u osób dorosłych. W tej populacji u 70,4% pacjentów przynajmniej raz wystąpiło stężenie wodorowęglanów poniżej 22 mmol/l wymagające leczenia, a okres utrzymywania się obniżonego stężenia był długi (mediana 188 dni). Analiza zbiorcza wykazała stosunkowo wyższą częstość zapalenia płuc, odwodnienia, zmniejszonego pocenia się, nieprawidłowych wyników badań czynnościowych wątroby, zapalenia ucha środkowego, zapalenia gardła, zapalenia zatok, infekcji górnych dróg oddechowych, kaszlu, krwawienia z nosa, nieżytu nosa, bólu w jamie brzusznej, wymiotów, wysypki i egzemy oraz gorączki w porównaniu do dorosłych (głównie poniżej 12 lat), a niższą częstość niepamięci, podwyższonego stężenia kreatyniny we krwi, powiększenia węzłów chłonnych i trombocytopenii. Częstość zmniejszenia masy ciała o 10% lub więcej wynosiła 10,7%, przy czym w niektórych przypadkach zmniejszenia masy ciała występowało opóźnienie w przejściu do kolejnego stadium w skali Tannera oraz w dojrzewaniu kości. Dodatkowo notowano rzadko zmniejszone pocenie z hipertermią u dzieci.

Kobiety w wieku rozrodczym: konieczna skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i do jednego miesiąca po jego zakończeniu. Nie wolno stosować u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji, chyba że jest to ewidentnie konieczne i tylko gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko dla płodu. Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć wykonanie testu ciążowego. Nagłe przerwanie leczenia należy – jak w przypadku wszystkich leków przeciwpadaczkowych – omijać ze względu na ryzyko napadów drgawkowych z odstawienia, groźnych dla matki i nienarodzonego dziecka. U dzieci matek leczonych przeciwpadaczkowo ryzyko wad wrodzonych jest 2 do 3 razy większe niż w populacji ogólnej; najczęściej rozszczep podniebienia, wady rozwojowe układu sercowo-naczyniowego oraz wady cewy nerwowej. Leczenie skojarzone przeciwpadaczkowe może się wiązać z większym ryzykiem wad wrodzonych niż monoterapia. Ciąża: ograniczone dane u ludzi; badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję; u ludzi ryzyko poważnych wad wrodzonych i zaburzeń neurorozwojowych nie jest znane. Dane z badania rejestrowego sugerują zwiększenie odsetka dzieci o niskiej urodzeniowej masie ciała, urodzonych przedwcześnie oraz małych jak na swój wiek ciążowy. Nie wolno stosować w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne i tylko gdy korzyści przewyższają ryzyko dla płodu. Przy przepisaniu w ciąży należy szczegółowo poinformować o potencjalnym szkodliwym wpływie na płód, zalecić stosowanie minimalnych skutecznych dawek oraz ściśle monitorować stan chorej. Laktacja: przeciwwskazany – zonisamid przenika do mleka ludzkiego, osiągając stężenia zbliżone do osoczowych u matki. Należy zdecydować o przerwaniu karmienia piersią albo o przerwaniu/wstrzymaniu podawania. Z uwagi na długi okres retencji w organizmie karmienie piersią można podjąć na nowo nie wcześniej niż miesiąc po zakończeniu leczenia. Płodność: brak danych klinicznych u ludzi; badania na zwierzętach wykazały zmiany parametrów płodności.

Brak badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwa senność lub trudności z koncentracją, zwłaszcza w początkowej fazie leczenia lub po zwiększeniu dawki; zalecana ostrożność podczas czynności wymagających skupienia uwagi, np. prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym wchłania się niemal całkowicie, a maksymalne stężenie w surowicy lub osoczu występuje zwykle w ciągu 2–5 h; biodostępność bezwzględna ok. 100%; efekt pierwszego przejścia bez znaczenia klinicznego. Pokarm nie wpływa na biodostępność, może jednak opóźnić osiągnięcie maksymalnego stężenia. AUC i Cmax rosną niemal liniowo w zakresie dawek pojedynczych 100–800 mg oraz wielokrotnych 100–400 mg raz na dobę; w stanie stacjonarnym wzrost nieco większy od spodziewanego, prawdopodobnie z powodu wysycenia wiązania z erytrocytami. Stan stacjonarny osiągany w ciągu 13 dni; ekspozycja narasta w czasie aż do ustalenia się stanu stacjonarnego po około 8 tygodniach. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza 40–50%; na wiązanie nie wpływa obecność leków przeciwpadaczkowych (m.in. fenytoiny, fenobarbitalu, karbamazepiny, walproinianu sodu). Pozorna objętość dystrybucji u dorosłych ok. 1,1–1,7 l/kg mc., co wskazuje na rozległą dystrybucję tkankową; silne wiązanie z erytrocytami – stosunek erytrocyty:osocze ok. 15 przy małych i ok. 3 przy większych stężeniach. Metabolizm: głównie redukcyjny rozkład pierścienia benzizoksazolowego przez CYP3A4 z wytworzeniem 2-sulfamoiloacetylofenolu (SMAP) oraz N-acetylacja; lek macierzysty i SMAP mogą podlegać glukuronizacji. Metabolity pozbawione aktywności przeciwdrgawkowej; brak autoindukcji metabolizmu. acetylacja do N-acetylozonisamidu i redukcja przez CYP3A4 do SMAP dają nieaktywne metabolity; wydalanie głównie z moczem – ok. 15–30% w postaci niezmienionej, ok. 15% jako N-acetylozonisamid i ok. 50% jako glukuronian SMAP. Eliminacja: pozorny klirens w stanie stacjonarnym po podaniu doustnym ok. 0,70 l/h, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji ok. 60 h przy braku induktorów CYP3A4; okres półtrwania niezależny od dawki i niezmieniany przez podawanie wielokrotne. Zaburzenia czynności nerek: dodatnia korelacja klirensu kreatyniny i klirensu nerkowego zonisamidu; u osób z klirensem kreatyniny <20 ml/min AUC wyższe o 35%. Zaburzenia czynności wątroby: nie przeprowadzono odpowiednich badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Szczególne grupy: brak istotnych klinicznie różnic parametrów farmakokinetycznych między pacjentami młodymi (21–40 lat) a osobami w podeszłym wieku (65–75 lat); u osób o większej masie ciała mniejsze stężenia stacjonarne w surowicy, o niewielkim nasileniu; wiek (≥12 lat) i płeć (po uwzględnieniu masy ciała) nie wpływają w widoczny sposób na ekspozycję. U dzieci i młodzieży (5–18 lat) parametry farmakokinetyczne podobne jak u dorosłych po uwzględnieniu masy ciała.