Zuklopentiksol

Neuroleptyk, pochodna tioksantenu z grupy leków przeciwpsychotycznych; pochodna tioksantenu (kod ATC N05AF05). Tioksanten o wysokiej sile działania, o właściwościach zbliżonych do fenotiazyny – chlorpromazyny; zawiera piperazynowy łańcuch boczny. Działanie przeciwpsychotyczne: związane z blokowaniem receptorów dopaminergicznych, przy czym rolę może też odgrywać blokada receptorów 5-HT (5-hydroksytryptaminy). Profil powinowactwa receptorowego: in vitro silne powinowactwo do receptorów dopaminergicznych D1 i D2, receptorów α1-adrenergicznych oraz do receptorów 5-HT2, przy braku powinowactwa do cholinergicznych receptorów muskarynowych; słabe powinowactwo do receptorów histaminowych H1 i brak działania hamującego na receptory α2-adrenergiczne. In vivo powinowactwo do miejsc wiązania D2 większe niż do receptorów D1. W badaniach behawioralnych działania neuroleptycznego (hamowania receptorów dopaminergicznych) wykazano, że jest silnie działającym neuroleptykiem. W modelach in vivo stwierdzono korelację między powinowactwem do miejsc wiązania receptorów D2 in vitro a średnimi dobowymi dawkami środków przeciwpsychotycznych. Działanie uspokajające: zahamowanie czynności ruchowej i wydłużenie czasu snu wywołanego przez alkohol i barbiturany wskazują na działanie uspokajające zuklopentyksolu. Wpływ hormonalny: jak większość neuroleptyków, zwiększa stężenie prolaktyny w surowicy.

Schizofrenia (ostra i przewlekła) oraz inne psychozy – zwłaszcza z omamami, urojeniami, zaburzeniami myślenia, pobudzeniem ruchowym, niepokojem, wrogością i agresywnością. Początkowe leczenie ostrych psychoz, w tym manii oraz zaostrzeń psychoz przewlekłych. Leczenie podtrzymujące schizofrenii i innych psychoz. Faza maniakalna zaburzenia afektywnego dwubiegunowego.

Dawkowanie ustala się indywidualnie, w zależności od stanu pacjenta. Postać doustna (dichlorowodorek): na początku podaje się małe dawki, a następnie jak najszybciej zwiększa je do optymalnego skutecznego poziomu w zależności od odpowiedzi na leczenie. Dawkę podtrzymującą podaje się zazwyczaj jako pojedynczą dawkę wieczorem, przed snem. W ostrej schizofrenii i innych ostrych psychozach, ciężkich ostrych stanach pobudzenia oraz manii zazwyczaj stosuje się 10–50 mg na dobę. W przypadkach o umiarkowanym i ciężkim nasileniu początkowo dawka wynosi 20 mg na dobę, zwiększana w razie potrzeby o 10–20 mg co 2 do 3 dni do 75 mg lub więcej na dobę. Maksymalna dawka pojedyncza wynosi 40 mg, całkowita dawka 150 mg na dobę. W przewlekłej schizofrenii i innych przewlekłych psychozach dawka podtrzymująca wynosi zazwyczaj 20–40 mg na dobę. Octan (postać domięśniowa o działaniu przejściowym): zwykle 50–150 mg (1 do 3 ml) domięśniowo, w razie potrzeby dawkę można powtarzać, najlepiej w odstępie 2 do 3 dni. U niektórych pacjentów wymagane może być dodatkowe wstrzyknięcie po 24 lub 48 godzinach po pierwszym podaniu. Nie jest przeznaczony do długoterminowego podawania i leczenie nie może trwać dłużej niż dwa tygodnie. Maksymalna skumulowana dawka podczas jednego kursu leczenia nie może być większa niż 400 mg, a liczba wstrzyknięć – większa niż cztery. Dekanonian (postać domięśniowa o przedłużonym uwalnianiu, depot): w leczeniu podtrzymującym dawka zwykle wynosi od 200 mg do 400 mg (1 do 2 ml) co dwa lub co cztery tygodnie. U niektórych pacjentów może być konieczne podawanie większych dawek lub krótsze odstępy czasu między kolejnymi dawkami. Jeśli wstrzykiwana objętość leku jest większa niż 2 ml, podzieloną dawkę należy wstrzykiwać w dwa różne miejsca. Zmiana z postaci doustnej na dekanonian: x mg dichlorowodorku zuklopentyksolu doustnie na dobę odpowiada 8x mg dekanonianu zuklopentyksolu co dwa tygodnie, a 16x mg dekanonianu co cztery tygodnie; przez tydzień po pierwszym wstrzyknięciu należy kontynuować dichlorowodorek zuklopentyksolu doustnie, ale w zmniejszanych dawkach. Zmiana z octanu na dekanonian: równocześnie z (ostatnim) wstrzyknięciem octanu zuklopentyksolu (100 mg) podaje się domięśniowo 200–400 mg (1 do 2 ml) dekanonianu zuklopentyksolu w roztworze o stężeniu 200 mg/ml. Następnie wstrzyknięcie dekanonianu powtarza się co dwa tygodnie; wymagane mogą być większe dawki lub krótsze odstępy czasu między wstrzyknięciami. Octan zuklopentyksolu i dekanonian zuklopentyksolu można mieszać w strzykawce i podawać w jednym wstrzyknięciu. Zmiana z octanu na postać doustną: dwa do trzech dni po ostatnim wstrzyknięciu octanu zuklopentyksolu, u pacjenta leczonego octanem w dawce 100 mg, rozpoczyna się dichlorowodorek zuklopentyksolu doustnie w dawce ok. 40 mg na dobę, jeśli to możliwe w dawkach podzielonych. W razie potrzeby dawkę można zwiększać o 10–20 mg co 2 do 3 dni do dawki 75 mg na dobę lub większej. Zmiana z innych postaci depot na dekanonian: 200 mg dekanonianu zuklopentyksolu odpowiada 25 mg dekanonianu flufenazyny lub 40 mg dekanonianu cis(Z)-flupentyksolu, lub 50 mg dekanonianu haloperydolu. Kolejne dawki dekanonianu i odstępy między wstrzyknięciami ustala się zgodnie z odpowiedzią pacjenta na leczenie. Pacjenci w podeszłym wieku: na ogół powinni otrzymywać dawki w dolnej granicy zakresu dawkowania. Dla octanu może być konieczne zmniejszenie dawki; maksymalna dawka podana w jednym wstrzyknięciu powinna wynosić 100 mg. Dzieci: nie zaleca się stosowania ze względu na brak doświadczenia klinicznego. Zaburzenia czynności nerek: można podawać w zwykle stosowanych dawkach. Zaburzenia czynności wątroby: zalecana ostrożność podczas dobierania dawki i, jeśli to możliwe, oznaczanie stężenia leku w surowicy. Dla octanu pacjenci powinni otrzymywać połowę zalecanej dawki i, jeśli to możliwe, wskazane jest oznaczanie stężenia leku w surowicy. Sposób podania: tabletki połyka się, popijając wodą. Postacie domięśniowe (octan, dekanonian) podaje się we wstrzyknięciu domięśniowym do górnego zewnętrznego kwadrantu pośladka. Miejscowa tolerancja jest dobra.

Bezwzględne przeciwwskazania: - zapaść krążeniowa - zaburzenia świadomości o dowolnej etiologii, w tym zatrucie alkoholem, barbituranami lub opioidami - śpiączka Ostrożnie: - organiczny zespół mózgowy - drgawki - ciężka choroba wątroby - cukrzyca, z uwagi na możliwy wpływ na stężenie insuliny i glukozy oraz konieczność korekty leczenia przeciwcukrzycowego - hipokaliemia, niedobór magnezu lub genetyczna skłonność do wydłużenia odstępu QT - zaburzenia sercowo-naczyniowe w wywiadzie, np. wydłużenie odstępu QT, istotna bradykardia poniżej 50 uderzeń/min, świeży zawał mięśnia sercowego lub zaburzenia rytmu serca - czynniki ryzyka żylnej choroby zatorowo-zakrzepowej - jednoczesne stosowanie leków hamujących czynność szpiku kostnego - czynniki ryzyka udaru - podeszły wiek z demencją, ze względu na zwiększone ryzyko zgonu

Nasilenie działania hamującego OUN: zuklopentyksol może nasilać hamujące działanie alkoholu, barbituranów oraz innych leków o działaniu depresyjnym na ośrodkowy układ nerwowy. Leki hipotensyjne: neuroleptyki mogą nasilać lub osłabiać działanie leków przeciwnadciśnieniowych; osłabieniu ulega efekt hipotensyjny guanetydyny i leków o podobnym mechanizmie. Lit: jednoczesne stosowanie neuroleptyków ze związkami litu zwiększa ryzyko neurotoksyczności. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne: neuroleptyki i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne wzajemnie hamują swój metabolizm. Lewodopa i leki adrenergiczne: zuklopentyksol może osłabiać działanie lewodopy oraz leków adrenergicznych. Metoklopramid i piperazyna: skojarzenie z metoklopramidem oraz piperazyną zwiększa ryzyko objawów pozapiramidowych. Inhibitory CYP2D6: ponieważ zuklopentyksol jest częściowo metabolizowany z udziałem CYP2D6, równoczesne stosowanie leków hamujących ten izoenzym może zmniejszać klirens zuklopentyksolu. Wydłużenie odstępu QT: wydłużenie QT związane z lekami przeciwpsychotycznymi może się nasilać przy jednoczesnym podawaniu innych leków istotnie wydłużających QT, których skojarzenia należy unikać. Dotyczy to: leków przeciwarytmicznych klasy Ia i III (np. chinidyna, amiodaron, sotalol, dofetylid); niektórych leków przeciwpsychotycznych (np. tiorydazyna); makrolidów (np. erytromycyna); niektórych leków przeciwhistaminowych (np. terfenadyna, astemizol); chinolonów (np. gatyfloksacyna, moksyfloksacyna). Unikać także innych leków istotnie wydłużających QT (np. cyzapryd, lit). Zaburzenia elektrolitowe: ostrożnie z lekami mogącymi wywołać zaburzenia elektrolitowe, np. tiazydowymi lekami moczopędnymi (hipokaliemia), a także z lekami zwiększającymi stężenie zuklopentyksolu w osoczu – mogą nasilać ryzyko wydłużenia QT i groźnych zaburzeń rytmu serca.

Większość działań niepożądanych zależy od dawki, a ich częstość i nasilenie są największe we wczesnej fazie leczenia i maleją w miarę jego kontynuacji. Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często senność, akatyzja, hiperkinezja, hipokinezja, objawy pozapiramidowe; często drżenie, dystonia, hipertonia, zawroty głowy, ból głowy, parestezje, zaburzenia uwagi, amnezja, nieprawidłowy chód; niezbyt często dyskinezy późne, hiperrefleksja, dyskineza, parkinsonizm, omdlenia, ataksja, zaburzenia mowy, hipotonia, drgawki, migrena; bardzo rzadko złośliwy zespół neuroleptyczny. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często suchość błony śluzowej jamy ustnej; często ślinotok, zaparcia, wymioty, niestrawność, biegunka; niezbyt często ból brzucha, nudności, wzdęcia z oddawaniem gazów; rzadko dysfagia. Dysfagia może wystąpić wtórnie do objawów pozapiramidowych, a także do ślinotoku, sedacji i złośliwego zespołu neuroleptycznego i może prowadzić do zagrażających życiu powikłań, takich jak aspiracyjne zapalenie płuc i zadławienie. Zaburzenia psychiczne: często bezsenność, depresja, lęk, nerwowość, nietypowe sny, pobudzenie, zmniejszenie popędu płciowego; niezbyt często apatia, koszmary senne, zwiększenie popędu płciowego, stany splątania. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: często zwiększenie łaknienia, zwiększenie masy ciała; niezbyt często zmniejszenie łaknienia, zmniejszenie masy ciała; rzadko hiperglikemia, upośledzona tolerancja glukozy, hiperlipidemia. Zaburzenia serca: często tachykardia, kołatanie serca; rzadko wydłużenie odstępu QT (w EKG). Ponadto, jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, informowano o rzadkich przypadkach wydłużenia odstępu QT, komorowych zaburzeniach rytmu – migotaniu komór, częstoskurczu komorowym, torsade de pointes oraz nagłych niewyjaśnionych zgonach. Zaburzenia naczyniowe: niezbyt często niedociśnienie, uderzenia gorąca; bardzo rzadko żylna choroba zatorowo-zakrzepowa (w tym przypadki zatorowości płucnej i zakrzepicy żył głębokich). Zaburzenia oka: często zaburzenia akomodacji, nieprawidłowe widzenie; niezbyt często napad przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznych, rozszerzenie źrenic. Zaburzenia ucha i błędnika: często zawroty głowy; niezbyt często przeczulica słuchowa, szum w uszach. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: rzadko trombocytopenia, neutropenia, leukopenia, agranulocytoza. Zaburzenia układu immunologicznego: rzadko nadwrażliwość, reakcja anafilaktyczna. Zaburzenia endokrynologiczne: rzadko hiperprolaktynemia. Zaburzenia układu oddechowego: często przekrwienia i obrzęk błony śluzowej nosa, duszność. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: niezbyt często nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby; bardzo rzadko zapalenie wątroby, żółtaczka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często nasilone pocenie się, świąd; niezbyt często wysypka, nadwrażliwość na światło, zaburzenia pigmentacji, łojotok, zapalenie skóry, plamica. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: często ból mięśni; niezbyt często sztywność mięśni, szczękościsk, kręcz szyi. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: często zaburzenia oddawania moczu, zatrzymanie moczu, wielomocz. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: niezbyt często zaburzenia wytrysku, zaburzenia wzwodu, zaburzenia orgazmu u kobiet, suchość pochwy; rzadko ginekomastia, mlekotok, brak miesiączki, priapizm. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: często astenia, zmęczenie, złe samopoczucie, dolegliwości bólowe; niezbyt często pragnienie, hipotermia, gorączka; przy podaniu iniekcyjnym także reakcje w miejscu podania. Ciąża, połóg i okres okołoporodowy: z częstością nieznaną zespół odstawienia leku u noworodka. Nagłemu odstawieniu mogą towarzyszyć objawy z odstawienia, najczęściej nudności, wymioty, brak łaknienia, biegunka, wyciek wodnisty z nosa, pocenie się, bóle mięśniowe, parestezje, bezsenność, niepokój, lęk i pobudzenie; ponadto zawroty głowy, nasilone odczucia ciepła lub chłodu oraz drżenie. Objawy te zazwyczaj rozpoczynają się od 1 do 4 dni od momentu odstawienia leku i słabną w ciągu 7-14 dni. Profil działań niepożądanych jest podobny do chloropromazyny, jednak zuklopentyksol rzadziej wywołuje sedację, natomiast objawy pozapiramidowe występują częściej.

Ciąża: nie zaleca się podawania w okresie ciąży, chyba że oczekiwane korzyści dla matki przewyższają możliwe zagrożenia dla płodu. Ekspozycja na leki przeciwpsychotyczne (w tym zuklopentyksol) w III trymestrze wiąże się z ryzykiem działań niepożądanych u noworodków – objawów pozapiramidowych i/lub objawów odstawiennych, o zmiennym nasileniu i czasie trwania po porodzie. Opisywano pobudzenie, hipertonię, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych oraz zaburzenia w karmieniu. Wskazane dokładne monitorowanie stanu noworodka. W badaniach nad reprodukcją u zwierząt wykazano szkodliwy wpływ na proces rozrodu. Laktacja: ograniczone – stężenie w mleku matki jest małe i w dawkach leczniczych nie oczekuje się działania na niemowlę; dawka przyjmowana przez niemowlę wynosi poniżej 1% dawki matki w przeliczeniu na mg/kg mc. Karmienie piersią można kontynuować, jeśli jest to klinicznie istotne, zalecając jednak obserwację niemowlęcia, zwłaszcza w pierwszych 4 tygodniach po urodzeniu. Płodność: u ludzi opisywano hiperprolaktynemię, mlekotok, brak miesiączki oraz zaburzenia erekcji i ejakulacji, mogące niekorzystnie wpływać na aktywność płciową i płodność u kobiet i mężczyzn. Przy klinicznie znaczących objawach należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie; działania te przemijają po odstawieniu. W badaniach na zwierzętach podawanie szczurom obu płci wiązało się z niewielkim opóźnieniem podejmowania zachowań seksualnych, a przy podawaniu z pokarmem obserwowano zaburzenia krycia i zmniejszenie liczebności miotów.

Zuklopentyksol wykazuje działanie uspokajające. U pacjentów leczonych lekami psychotropowymi możliwe jest pewne zaburzenie zdolności koncentracji, co może upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie i biodostępność: po podaniu doustnym maksymalne stężenie w surowicy występuje po około 4 godzinach, a dostępność biologiczna wynosi około 44%; przyjmowanie niezależnie od posiłków. Postać octanu (i.m.): w wyniku estryfikacji kwasem octowym powstaje bardziej lipofilny octan zuklopentyksolu, który po wstrzyknięciu domięśniowym powoli dyfunduje z oleju do fazy wodnej ustroju, gdzie ulega szybkiej hydrolizie, uwalniając zuklopentyksol. Maksymalne stężenie w surowicy osiągane w ciągu 24–48 h (średnio 36 h); pozorny okres półtrwania fazy eliminacji, odzwierciedlający uwalnianie z postaci depot, wynosi około 32 h. Postać dekanonianu (i.m., depot): estryfikacja kwasem dekanowym daje wysoce lipofilny dekanonian, który po wstrzyknięciu powoli dyfunduje z oleju do fazy wodnej i jest szybko hydrolizowany z uwolnieniem zuklopentyksolu. Maksymalne stężenie w surowicy w ciągu 3–7 dni; średni okres półtrwania eliminacji (uwalnianie z depot) około 3 tygodnie, a stan stacjonarny po około 3 miesiącach wielokrotnego podawania. Dystrybucja: objętość dystrybucji (Vd)β około 20 l/kg, wiązanie z białkami osocza około 98–99%; substancja szeroko rozmieszczana w organizmie i przenika przez barierę krew–mózg. Niewielkie ilości leku lub metabolitów przenikają przez łożysko i przechodzą do mleka. Metabolizm: trzema głównymi drogami – sulfoksydacja, N-dealkilacja łańcucha bocznego i sprzęganie z kwasem glukuronowym; metabolity nie wykazują działania psychofarmakologicznego, a zuklopentyksol przeważa ilościowo nad metabolitami w mózgu i innych tkankach. Część szlaków metabolicznych podlega genetycznemu polimorfizmowi oksydacji sparteiny/debryzochiny (CYP2D6). Eliminacja: okres półtrwania fazy eliminacji (t1/2β) zuklopentyksolu około 20 h, średni klirens układowy około 0,86 l/min. Wydalany głównie z kałem, w pewnym stopniu (około 10%) z moczem; zaledwie około 0,1% dawki w postaci niezmienionej z moczem, co oznacza, że praktycznie nie obciąża nerek. Biologiczny okres półtrwania po podaniu doustnym wynosi około 1 doby; wydalany głównie z kałem w postaci niezmienionej oraz jako metabolit N-dealkilowany. Kinetyka: ma charakter liniowy. Pacjenci w podeszłym wieku: parametry farmakokinetyczne są niezależne od wieku. Zaburzenia czynności nerek: na podstawie charakterystyki eliminacji uznaje się, że zaburzenia czynności nerek nie powinny wpływać na stężenie leku macierzystego w surowicy. Zaburzenia czynności wątroby: brak dostępnych danych.