Abecma
Dyspersja do infuzji
Podmiot odpowiedzialny: Bristol-myers squibb pharma eeig
Abecma
Opakowania i refundacja
Dawka 260 – 500 x 10^6 komórek
CENdożylna| Opakowanie | |
|---|---|
| 1 worek do 100 ml | Pełna odpłatność |
Standardowe dawkowanie
Dorośli
Dorośli: jednorazowa infuzja dożylna jednej dawki produktu Abecma o wartości docelowej 420 × 10⁶ żywych limfocytów T z ekspresją CAR (zakres 260–500 × 10⁶). Przed infuzją stosuje się 3-dniową chemioterapię limfodeplecyjną (cyklofosfamid 300 mg/m²/dobę i.v. oraz fludarabina 30 mg/m²/dobę i.v.), a produkt Abecma podaje się 2 dni po jej zakończeniu.
Charakterystyka Produktu Leczniczego
2.1 Opis ogólny
Abecma (idekabtagen wikleucel) to zmodyfikowany genetycznie autologiczny produkt na bazie komórek zawierający limfocyty T transdukowane ex vivo przy użyciu niekompetentnego pod względem replikacji wektora lentiwirusowego (ang. lentiviral vector, LVV), kodującego chimeryczny receptor antygenu (ang. chimeric antigen receptor, CAR), który rozpoznaje antygen dojrzewania komórek B (ang. B cell maturation antigen, BCMA), obejmujący pochodzący od myszy, jednołańcuchowy fragment zmienny (ang. single-chain variable fragment, scFv) skierowany przeciwko ludzkiemu BCMA, połączony z domeną kostymulującą 4-1BB i domeną sygnalizacyjną CD3-zeta.
2.2 Skład jakościowy i ilościowy
Każdy przeznaczony dla konkretnego pacjenta worek infuzyjny produktu Abecma zawiera idekabtagen wikleucel o zależnym od serii stężeniu autologicznych limfocytów T zmodyfikowanych genetycznie w taki sposób, aby wykazywały ekspresję chimerycznego receptora antygenowego (żywe limfocyty T z ekspresją receptora CAR) skierowanego przeciwko antygenowi dojrzewania limfocytów B (ang. B cell maturation antigen, BCMA). Produkt leczniczy jest pakowany w jednym albo większej liczbie worków infuzyjnych łącznie zawierających dyspersję 260 do 500 × 106 żywych limfocytów T z ekspresją receptora CAR, zawieszonych w roztworze kriokonserwującym.
Każdy worek infuzyjny zawiera 10–30 ml, 30–70 ml lub 55–100 ml dyspersji do infuzji.
Skład komórkowy i ostateczna liczba komórek różnią się pomiędzy seriami pochodzącymi od poszczególnych pacjentów. Oprócz limfocytów T mogą być obecne komórki naturalnej cytotoksyczności (ang. natural killer, NK). Informacje ilościowe dotyczące produktu leczniczego, w tym liczba worków infuzyjnych, które należy podać, są przedstawione w certyfikacie dopuszczenia do infuzji (ang. release for infusion certificate, RfIC) znajdującym się na wewnętrznej stronie pokrywy kriopojemnika używanego do transportu.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Produkt leczniczy zawiera 5% dimetylosulfotlenku (DMSO), maksymalnie 752 mg sodu i maksymalnie 274 mg potasu na dawkę.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Dyspersja do infuzji.
Bezbarwna dyspersja.
Produkt Abecma jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, u których stosowano wcześniej co najmniej dwie metody leczenia, w tym lek immunomodulujący, inhibitor proteasomu i przeciwciało anty-CD38, i wykazano progresję choroby podczas ostatnio stosowanego leczenia.
Produkt Abecma należy podawać wyłącznie w wykwalifikowanym ośrodku leczniczym.
Leczenie produktem Abecma należy rozpocząć pod kierunkiem i prowadzić pod nadzorem pracownika służby zdrowia posiadającego doświadczenie w leczeniu nowotworów układu krwiotwórczego oraz przeszkolonego w zakresie podawania produktu Abecma i leczenia pacjentów z zastosowaniem tego produktu.
Przed rozpoczęciem infuzji produktu Abecma muszą być dostępne: co najmniej jedna dawka tocilizumabu do zastosowania w przypadku wystąpienia zespołu uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome, CRS) oraz wyposażenie ratunkowe. Ośrodek leczniczy musi być w stanie uzyskać dostęp do dodatkowej dawki tocilizumabu w ciągu 8 godzin po podaniu każdej poprzedniej dawki. W wyjątkowym wypadku, kiedy tocilizumab nie jest dostępny z powodu niedoboru wymienionego w katalogu braków Europejskiej Agencji Leków, odpowiednie alternatywne środki do leczenia CRS zamiast tocilizumabu muszą być dostępne przed rozpoczęciem infuzji.
Dawkowanie
Produkt leczniczy Abecma jest przeznaczony wyłącznie do stosowania autologicznego (patrz punkt 4.4).
Leczenie obejmuje infuzję jednej dawki dyspersji żywych limfocytów T z ekspresją receptora CAR zawartej w jednym albo większej liczbie worków infuzyjnych. Dawka docelowa wynosi 420 × 106 żywych limfocytów T z ekspresją receptora CAR, przy czym zakres wynosi 260 do 500 × 106 żywych limfocytów T z ekspresją receptora CAR. Dodatkowe informacje dotyczące dawki znajdują się w dołączonym do produktu certyfikacie dopuszczenia do infuzji (RfIC).
Leczenie wstępne (chemioterapia limfodeplecyjna) Należy podawać przez 3 dni chemioterapię limfodeplecyjną złożoną z cyklofosfamidu w dawce 300 mg/m2/dobę w podaniu dożylnym i fludarabiny w dawce 30 mg/m2/dobę w podaniu dożylnym. Informacje dotyczące dostosowania dawki w przypadku zaburzenia czynności nerek znajdują się w Charakterystykach Produktów Leczniczych dotyczących cyklofosfamidu i fludarabiny.
Produkt Abecma należy podać po upływie 2 dni od zakończenia chemioterapii limfodeplecyjnej, najpóźniej po 9 dniach. Przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej należy potwierdzić dostępność produktu Abecma. W przypadku opóźnienia podania infuzji produktu Abecma o więcej niż 9 dni należy ponownie poddać pacjenta chemioterapii limfodeplecyjnej po upływie co najmniej 4 tygodni od ostatniej chemioterapii limfodeplecyjnej przed podaniem produktu Abecma.
Premedykacja Zaleca się zastosować premedykację paracetamolem (500 do 1000 mg doustnie) i difenhydraminą (12,5 mg dożylnie albo 25 do 50 mg doustnie) albo innym lekiem przeciwhistaminowym H1 na około 30 do 60 minut przed rozpoczęciem infuzji produktu Abecma, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia reakcji na infuzję.
Należy unikać profilaktycznego stosowania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym, ponieważ mogą one wpływać na aktywność produktu Abecma. Należy unikać stosowania terapeutycznych dawek kortykosteroidów na 72 godziny przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej oraz po infuzji produktu Abecma, z wyjątkiem stosowania ich w celu leczenia zespołu uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome, CRS), toksyczności neurologicznych oraz w innych zagrażających życiu stanach nagłych (patrz punkt 4.4).
Ocena kliniczna przed podaniem infuzji W niektórych grupach pacjentów narażonych na ryzyko należy opóźnić leczenie produktem Abecma (patrz punkt 4.4).
Monitorowanie po zakończeniu infuzji
- Przez pierwszy tydzień po podaniu infuzji pacjentów należy monitorować w wykwalifikowanym ośrodku leczniczym, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe i podmiotowe CRS, zdarzeń neurologicznych i innych działań toksycznych.
- Po upływie pierwszego tygodnia od podania infuzji pacjenta należy monitorować zgodnie z zaleceniami lekarza.
- Pacjentów należy poinformować, aby przez co najmniej 2 tygodnie po podaniu infuzji przebywali w pobliżu (w odległości maksymalnie 2 godzin podróży) wykwalifikowanego ośrodka leczniczego.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z czynnym zakażeniem HIV, HBV ani HCV. Przed pobraniem komórek w celu wytworzenia produktu leczniczego należy przeprowadzić badania przesiewowe w kierunku zakażenia wirusem HBV, czynnego zakażenia wirusem HIV i czynnego zakażenia wirusem HCV. Materiał pobrany metodą leukaferezy od pacjentów z czynnym zakażeniem wirusem HIV albo czynnym zakażeniem wirusem HCV nie zostanie dopuszczony do wytwarzania produktu Abecma (patrz punkt 4.4).
Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 5.1).
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Abecma u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.
Sposób podawania
Produkt Abecma jest przeznaczony wyłącznie do podania dożylnego.
Podanie
- NIE stosować filtra antyleukocytarnego.
- Przed rozpoczęciem infuzji i podczas rekonwalescencji należy zapewnić dostępność tocilizumabu lub – w wyjątkowym wypadku, kiedy tocilizumab nie jest dostępny z powodu niedoboru wymienionego w katalogu braków Europejskiej Agencji Leków – odpowiednich alternatyw oraz wyposażenia ratunkowego.
- Na potrzeby infuzji produktu Abecma można wykorzystać centralny dostęp żylny, przy czym jest on zalecany u pacjentów z niedostatecznym dostępem obwodowym.
- Przed podaniem należy potwierdzić, że tożsamość pacjenta jest zgodna z unikalnymi danymi pacjenta podanymi na worku infuzyjnym z produktem Abecma i dołączonej dokumentacji. Całkowitą liczbę worków infuzyjnych do podania należy także potwierdzić na podstawie konkretnych informacji dotyczących pacjenta zawartych w certyfikacie dopuszczenia do infuzji (ang. Release for Infusion Certificate, RfIC) (patrz punkt 4.4).
Szczegółowa instrukcja dotycząca przygotowania, podawania, postępowania w przypadku przypadkowej ekspozycji i utylizacji produktu Abecma, patrz punkt 6.6.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Należy wziąć pod uwagę przeciwwskazania do stosowania chemioterapii limfodeplecyjnej.
Identyfikowalność
Należy przestrzegać wymogów dotyczących identyfikowalności produktów leczniczych stosowanych w zaawansowanych terapiach komórkowych. W celu zapewnienia identyfikowalności nazwę produktu, numer serii oraz imię i nazwisko pacjenta przyjmującego produkt musi być przechowywany przez 30 lat od upłynięcia terminu ważności produktu.
Zastosowanie autologiczne
Produkt Abecma jest przeznaczony wyłącznie do zastosowania autologicznego i w żadnym wypadku nie może być podawany innym pacjentom. Nie wolno podawać produktu Abecma, jeżeli informacje na etykietach produktu i na certyfikacie dopuszczenia do infuzji (RfIC) nie są zgodne z danymi pacjenta, który ma otrzymać infuzję.
Choroba szybko postępująca
Przed kwalifikacją pacjentów do leczenia produktem Abecma lekarze powinni wziąć pod uwagę wpływ nieprawidłowości cytogenetycznych wysokiego ryzyka, stopnia 3. w zrewidowanej skali ISS (Revised International Staging System, R-ISS), obecność pozaszpikowej plazmocytomy lub dużą masę nowotworu, szczególnie u pacjentów z szybko postępującą chorobą, mogącą mieć wpływ na możliwość otrzymania infuzji limfocytów T z ekspresją CAR we właściwym czasie. U tych pacjentów szczególnie ważna może być optymalizacja terapii pomostowej. Niektórzy pacjenci mogą nie odnieść korzyści z leczenia produktem Abecma ze względu na potencjalne zwiększone ryzyko przedwczesnej śmierci (patrz punkt 5.1).
Powody opóźnienia leczenia
Ze względu na ryzyko związane z leczeniem produktem Abecma należy opóźnić podanie infuzji o maksymalnie 7 dni w przypadku występowania u pacjenta któregokolwiek z poniższych stanów:
- nieustępujące ciężkie zdarzenia niepożądane (w szczególności zdarzenia dotyczące płuc, zdarzenia dotyczące serca albo niedociśnienie tętnicze), w tym ciężkie działania niepożądane występujące po uprzednim zastosowaniu chemioterapii;
- czynne zakażenia albo choroby zapalne (w tym zapalenie płuc, zapalenie mięśnia sercowego albo zapalenie wątroby);
- czynna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft-versus-host disease, GVHD).
Choroby współistniejące
Pacjenci z czynnym zaburzeniem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) albo nieprawidłową czynnością nerek, wątroby, płuc albo serca są prawdopodobnie bardziej narażeni na następstwa opisanych poniżej działań niepożądanych i wymagają szczególnej uwagi.
Choroby ośrodkowego układu nerwowego
Brak doświadczenia w zakresie stosowania produktu Abecma u pacjentów z zajęciem OUN przez szpiczaka oraz innymi występującymi wcześniej, klinicznie istotnymi chorobami w obrębie OUN.
Przebyte w przeszłości allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych
Nie zaleca się podawania produktu Abecma pacjentom w ciągu 4 miesięcy po allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (ang. stem cell transplant, SCT) ze względu na potencjalne ryzyko zaostrzenia choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) przez produkt Abecma. Leukaferezę na potrzeby wytwarzania produktu Abecma należy przeprowadzić po upływie co najmniej 12 tygodni od allogenicznego przeszczepienia komórek macierzystych.
Wcześniejsze leczenie produktami skierowanymi przeciwko BCMA
Doświadczenie w zakresie stosowania produktu Abecma u pacjentów wcześniej leczonych produktami ukierunkowanymi na BCMA jest ograniczone.
Doświadczenie w zakresie ponownego leczenia pacjentów drugą dawką produktu Abecma jest ograniczone. Odpowiedzi po ponownym leczeniu produktem leczniczym Abecma były niezbyt częste i mniej trwałe niż w przypadku pierwszego leczenia. Ponadto u pacjentów poddawanych ponownemu leczeniu obserwowano zgony.
Zespół uwalniania cytokin
Po podaniu infuzji produktu Abecma występowały przypadki zespołu uwalniania cytokin (CRS), w tym reakcje prowadzące do zgonu albo zagrażające życiu. U niemal wszystkich pacjentów wystąpił w pewnym stopniu CRS. W badaniach klinicznych mediana czasu do wystąpienia CRS wynosiła 1 dzień (zakres: 1 do 17) (patrz punkt 4.8).
Monitorowanie i postępowanie w przypadku CRS CRS należy stwierdzić na podstawie obrazu klinicznego. Pacjentów należy poddać ocenie pod kątem innych przyczyn gorączki, niedotlenienia i niedociśnienia tętniczego oraz zastosować odpowiednie leczenie. Zgłaszano, że CRS jest związany z objawami limfohistiocytozy hemofagocytarnej (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)/zespołu aktywacji makrofagów (ang. macrophage activation syndrome, MAS), a przebieg obu tych zespołów może częściowo się pokrywać pod względem fizjologicznym. MAS jest stanem potencjalnie zagrażającym życiu i należy uważnie monitorować pacjentów, czy nie występują u nich objawy MAS. Leczenie MAS należy prowadzić zgodnie z wytycznymi instytucji.
Przed rozpoczęciem infuzji produktu Abecma w ośrodku musi znajdować się i być dostępna do podania jedna dawka tocilizumabu dla każdego pacjenta. Ośrodek leczniczy musi być w stanie uzyskać dostęp do dodatkowej dawki tocilizumabu w ciągu 8 godzin po podaniu każdej poprzedniej dawki. W wyjątkowym wypadku, kiedy tocilizumab nie jest dostępny z powodu niedoboru wymienionego w katalogu braków Europejskiej Agencji Leków, ośrodek leczniczy musi mieć dostęp do odpowiednich alternatywnych środków zamiast tocilizumabu do leczenia CRS. Przez pierwszy tydzień po podaniu infuzji produktu Abecma pacjentów należy monitorować w wykwalifikowanym ośrodku leczniczym, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe i podmiotowe CRS. Po upływie pierwszego tygodnia od podania infuzji pacjenta należy monitorować zgodnie z zaleceniami lekarza. Należy zalecić pacjentom, aby przez co najmniej 2 tygodnie po infuzji przebywali w pobliżu (w odległości maksymalnie 2 godzin podróży) wykwalifikowanego ośrodka leczniczego. Pacjentów i opiekunów należy poinformować o potencjalnym ryzyku późnego wystąpienia CRS i poinstruować, aby w razie wystąpienia u pacjenta w dowolnym momencie jakichkolwiek objawów przedmiotowych lub podmiotowych CRS natychmiast wezwali pomoc medyczną.
W momencie wystąpienia pierwszego objawu przedmiotowego CRS należy włączyć leczenie wspomagające, tocilizumab albo tocilizumab i kortykosteroidy, zgodnie z informacjami
zamieszczonymi w Tabeli 1. Produkt Abecma może w dalszym ciągu ulegać ekspansji i utrzymywać się po podaniu tocilizumabu i kortykosteroidów (patrz punkt 4.5).
U pacjentów, u których wystąpił CRS, należy uważnie monitorować czynność serca i narządów do momentu ustąpienia objawów. W przypadku ciężkiego albo zagrażającego życiu CRS należy rozważyć monitorowanie na oddziale intensywnej terapii i leczenie wspomagające.
W razie podejrzenia wystąpienia równocześnie z CRS toksyczności neurologicznej należy leczyć toksyczność neurologiczną zgodnie z zaleceniami podanymi w Tabeli 2. i zastosować bardziej agresywną spośród interwencji określonych w Tabelach 1. i 2. w odniesieniu do tych dwóch reakcji.
U pacjentów z opornym na leczenie CRS, który wystąpił w ciągu 72 godzin po podaniu infuzji produktu Abecma, charakteryzującym się utrzymującą się gorączką, toksycznym działaniem na narządy końcowe (np. niedotlenienie, niedociśnienie tętnicze) i (lub) HLH/MAS, którego stopień nasilenia nie zmniejsza się w ciągu 12 godzin po zastosowaniu interwencji pierwszego rzutu, zaleca się wcześniejsze zwiększenie dawki (tj. podanie większej dawki kortykosteroidów, alternatywnych leków przeciwcytokinowych, leczenia skierowanego przeciwko limfocytom T).
Tabela 1. Wytyczne dotyczące oceny stopnia nasilenia i leczenia CRS
| Stopień nasilenia CRSa | Tocilizumab | Kortykosteroidy |
|---|---|---|
| Stopień 1 Objawy podmiotowe wymagają wyłącznie leczenia objawowego (np. gorączka, nudności, zmęczenie, ból głowy, ból mięśni, złe samopoczucie). | W przypadku wystąpienia po upływie 72 godzin lub więcej od podania infuzji leczyć objawowo. W przypadku wystąpienia przed upływem 72 godzin od podania infuzji i niedostatecznej kontroli objawów przy zastosowaniu jedynie leczenia wspomagającego, rozważyć podanie tocilizumabu w dawce 8 mg/kg dożylnie przez 1 godzinę (nie przekraczać 800 mg). | ─ |
| Stopień 2 Objawy podmiotowe wymagają umiarkowanej interwencji i wykazują odpowiedź na nią. Zapotrzebowanie na tlen mniejsze niż 40% FiO2, niedociśnienie tętnicze wykazujące odpowiedź na podaż płynów albo małą dawkę jednego leku wazopresyjnego, albo toksyczność narządowa stopnia 2. | Podać tocilizumab w dawce 8 mg/kg dożylnie przez godzinę (nie przekraczać 800 mg). | Rozważyć podawanie deksametazonu w dawce 10 mg dożylnie co 12 do 24 godzin. |
| Stopień nasilenia CRSa | Tocilizumab | Kortykosteroidy |
| Stopień 3 Objawy podmiotowe wymagają agresywnej interwencji i wykazują odpowiedź na nią. Gorączka, zapotrzebowanie na tlen większe lub równe 40% FiO2, niedociśnienie tętnicze wymagające zastosowania dużych dawek albo wielu leków wazopresyjnych, toksyczność narządowa stopnia 3 albo zwiększona aktywność aminotransferaz stopnia 4. | Podać tocilizumab w dawce 8 mg/kg dożylnie przez godzinę (nie przekraczać 800 mg). | Podawać deksametazon (np. 10 mg dożylnie co 12 godzin). |
| Dotyczy stopni 2 i 3: W przypadku braku poprawy w ciągu 24 godzin albo gwałtownej progresji podać ponownie tocilizumab oraz zwiększyć dawkę i częstość podawania deksametazonu (20 mg dożylnie co 6 do 12 godzin). W przypadku braku poprawy w ciągu 24 godzin albo dalszej gwałtownej progresji zmienić lek na metyloprednizolon w dawce 2 mg/kg, a następnie podawać dawkę 2 mg/kg podzieloną na 4 dawki na dobę. W przypadku włączenia steroidów kontynuować podawanie steroidów przez co najmniej 3 dawki i zmniejszać dawkę stopniowo przez maksymalnie 7 dni. Po podaniu 2 dawek tocilizumabu rozważyć podanie alternatywnych leków przeciwcytokinowych. Nie podawać więcej niż=3=dawek tocilizumabu w=ciągu=24=godzin albo=4=dawek łącznie.= |
|---|
| Stopień 4 Objawy podmiotowe zagrażające życiu. Konieczność wspomagania oddychania, zastosowania ciągłej żylno-żylnej hemodializy (ang. continuous veno-venous haemodialysis, CVVHD) albo toksyczności narządowe stopnia 4 (z wyjątkiem zwiększonej aktywności aminotransferaz).= | = Podać tocilizumab w dawce 8 mg/kg dożylnie przez godzinę (nie przekraczać 800 mg). | Podawać deksametazon w dawce 20 mg dożylnie co 6 godzin. |
|---|
| Dotyczy stopnia 4: Po podaniu 2 dawek tocilizumabu rozważyć podanie alternatywnych leków przeciwcytokinowych. Nie podawać więcej niż 3 dawek tocilizumabu w ciągu 24 godzin albo 4 dawek łącznie. W przypadku braku poprawy w ciągu 24 godzin rozważyć stosowanie metyloprednizolonu (1 do 2 g, w razie potrzeby powtarzać podanie dawki co 24 godziny; zmniejszać dawkę stopniowo według wskazań klinicznych) albo leczenie skierowane przeciwko limfocytom T, na przykład cyklofosfamid w dawce 1,5 g/m2 albo inne leki.= |
|---|
a Lee i wsp., 2014
Neurologiczne działania niepożądane
Po zastosowaniu leczenia produktem Abecma występowały działania neurotoksyczne, takie jak afazja, encefalopatia i zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ang. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS), które mogą być ciężkie lub zagrażać życiu. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia neurotoksyczności wynosiła 3 dni (zakres: 1 do 317 dni; u jednego pacjenta w 317. dniu wystąpiła encefalopatia w wyniku nasilenia zapalenia płuc i zapalenia jelita grubego wywołanego przez Clostridium difficile). Zgłaszano również parkinsonizm stopnia 3., z opóźnionym początkiem. Działania neurotoksyczne mogą występować jednocześnie z CRS, po ustąpieniu CRS albo w przypadku braku CRS (patrz punkt 4.8).
Monitorowanie i leczenie działań neurotoksycznych Przez pierwszy tydzień po podaniu infuzji produktu Abecma pacjentów należy monitorować w wykwalifikowanym ośrodku leczniczym, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe i podmiotowe neurotoksyczności. Po upływie pierwszego tygodnia od podania infuzji pacjenta należy monitorować zgodnie z zaleceniami lekarza. Należy zalecić pacjentom, aby przez co najmniej 2 tygodnie po podaniu infuzji przebywali w pobliżu (w odległości maksymalnie 2 godzin podróży) wykwalifikowanego ośrodka leczniczego. Pacjentów i opiekunów należy poinformować o potencjalnym ryzyku późnego wystąpienia działań neurotoksycznych i poinstruować, aby w razie wystąpienia u pacjenta w dowolnym momencie jakichkolwiek objawów przedmiotowych lub podmiotowych neurotoksyczności natychmiast wezwali pomoc medyczną.
W razie podejrzenia wystąpienia działania neurotoksycznego należy wdrożyć leczenie zgodnie z zaleceniami podanymi w Tabeli 2. Należy wykluczyć inne przyczyny wystąpienia objawów neurologicznych. W przypadku ciężkich lub zagrażających życiu objawów neurologicznych należy zastosować leczenie wspomagające w warunkach intensywnej opieki.
W razie podejrzenia wystąpienia CRS równocześnie z działaniem neurotoksycznym należy leczyć go zgodnie z zaleceniami podanymi w Tabeli 1. i zastosować bardziej agresywną spośród interwencji określonych w Tabelach 1. i 2. w odniesieniu do tych dwóch reakcji.
Tabela 2. Wytyczne dotyczące oceny stopnia nasilenia i leczenia działania neurotoksycznego, w tym ICANS
| Stopień nasilenia działania neurotoksycznego, w tym występujące objawya |
|---|
Kortykosteroidy i leki przeciwpadaczkowe
| Stopień 1* Łagodne albo bezobjawowe Wynik ICE 7–9b lub obniżony poziom świadomościc: pacjent budzi się spontanicznie. | Rozpocząć podawanie leków przeciwpadaczkowych niewykazujących działania uspokajającego (np. lewetyracetamu) w ramach profilaktyki napadów drgawkowych. W przypadku wystąpienia po upływie 72 godzin lub więcej od podania infuzji obserwować pacjenta. W przypadku wystąpienia przed upływem 72 godzin od podania infuzji i niedostatecznej kontroli objawów przy zastosowaniu jedynie leczenia wspomagającego rozważyć podawanie deksametazonu w dawce 10 mg dożylnie co 12 do 24 godzin przez 2 do 3 dni. |
|---|---|
| Stopień nasilenia działania neurotoksycznego, w tym występujące objawya | Kortykosteroidy i leki przeciwpadaczkowe |
| Stopień 2* Umiarkowane Wynik ICE 3–6b lub obniżony poziom świadomościc: pacjent budzi się po usłyszeniu głosu. | Rozpocząć podawanie leków przeciwpadaczkowych niewykazujących działania uspokajającego (np. lewetyracetamu) w ramach profilaktyki napadów drgawkowych. Rozpocząć podawanie deksametazonu w dawce 10 mg dożylnie co 12 godzin przez 2 do 3 dni albo dłużej w przypadku utrzymujących się objawów. W przypadku łącznej ekspozycji na steroidy dłuższej niż 3 dni rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki. Nie zaleca się stosowania steroidów w przypadku izolowanych bólów głowy stopnia 2. W przypadku braku poprawy po 24 godzinach albo zaostrzenia działania neurotoksycznego zwiększyć dawkę i (lub) częstość podawania deksametazonu do maksymalnie 20 mg dożylnie co 6 godzin. |
| Stopień 3* Ciężkie albo istotne z medycznego punktu widzenia, ale niezagrażające bezpośrednio życiu; wymagające hospitalizacji albo przedłużenia hospitalizacji; powodujące niepełnosprawność. Wynik ICE 0–2b Jeśli wynik ICE wynosi 0, ale pacjent jest w stanie wybudzenia (np. obudzony z afazją całkowitą) i jest w stanie wykonać ocenę lub obniżony poziom świadomościc: pacjent budzi się tylko po zastosowaniu bodźca dotykowego, lub napady drgawkowec, albo: • jakikolwiek kliniczny napad drgawkowy, ogniskowy lub uogólniony, który szybko ustępuje, albo • napady niedrgawkowe widoczne w EEG, które ustępują po interwencji, lub zwiększone ICPc: ogniskowy/miejscowy obrzęk w badaniu neuroobrazowym. | Rozpocząć podawanie leków przeciwpadaczkowych niewykazujących działania uspokajającego (np. lewetyracetamu) w ramach profilaktyki napadów drgawkowych. Rozpocząć podawanie deksametazonu w dawce od 10 do 20 mg dożylnie co 8 do 12 godzin. Nie zaleca się stosowania steroidów w przypadku izolowanych bólów głowy stopnia 3. W przypadku braku poprawy po 24 godzinach albo zaostrzenia działania neurotoksycznego zmienić lek na metyloprednizolon (dawka nasycająca 2 mg/kg, a następnie dawka 2 mg/kg podzielona na 4 dawki na dobę; zmniejszać dawkę stopniowo w ciągu 7 dni). W razie podejrzenia obrzęku mózgu rozważyć hiperwentylację i leczenie z zastosowaniem leków hiperosmolarnych. Podać metyloprednizolon w dużej dawce (1 do 2 g, w razie potrzeby powtarzać podanie dawki co 24 godziny; zmniejszać dawkę stopniowo według wskazań klinicznych) i cyklofosfamid w dawce 1,5 g/m2. |
| Stopień nasilenia działania neurotoksycznego, w tym występujące objawya | Kortykosteroidy i leki przeciwpadaczkowe |
| Stopień 4* Zagrażające życiu. Wynik ICEb 0 lub obniżony poziom świadomościc, albo: • pacjent nie reaguje na bodźce lub wymaga energicznych lub powtarzających się bodźców dotykowych, aby się obudzić, albo • stupor lub śpiączka, lub napady drgawkowec, albo: • zagrażający życiu przedłużający się napad (>5 min), albo • powtarzające się napady kliniczne lub elektryczne bez powrotu do stanu wyjściowego pomiędzy nimi, lub zaburzenia ruchowec: • głębokie ogniskowe osłabienie ruchowe, takie jak niedowład połowiczy lub niedowład kończyn dolnych, lub zwiększone ICP/obrzęk mózguc, z objawami, takimi jak: • rozlany obrzęk mózgu w badaniu neuroobrazowym lub • pozycja ciała w odmóżdżeniu lub odkorowaniu, lub • porażenie VI nerwu czaszkowego, lub • tarcza zastoinowa, lub • triada Cushinga.= | = Rozpocząć podawanie leków przeciwpadaczkowych niewykazujących działania uspokajającego (np. lewetyracetamu) w ramach profilaktyki napadów drgawkowych. Rozpocząć podawanie deksametazonu w dawce 20 mg dożylnie co 6 godzin. W przypadku braku poprawy po 24 godzinach albo zaostrzenia działania neurotoksycznego zmienić lek na metyloprednizolon w dużej dawce (1 do 2 g, w razie potrzeby powtarzać podawanie dawki co 24 godziny; zmniejszać dawkę stopniowo według wskazań klinicznych). Rozważyć podanie cyklofosfamidu w dawce 1,5 g/m2. W razie podejrzenia obrzęku mózgu rozważyć hiperwentylację i leczenie z zastosowaniem leków hiperosmolarnych. Podać metyloprednizolon w dużej dawce (1 do 2 g, w razie potrzeby powtarzać podanie dawki co 24 godziny; zmniejszać dawkę stopniowo według wskazań klinicznych) i cyklofosfamid w dawce 1,5 g/m2. |
EEG = elektroencefalogram; ICE = encefalopatia związana z komórkami efektorowymi układu odpornościowego; ICP = ciśnienie wewnątrzczaszkowe
- Ocena stopnia nasilenia według skali NCI CTCAE i kryteriów ASTCT dla ICANS. Do oceny stopnia nasilenia działań neurotoksycznych użyto kryteriów z 2019 r. (Lee i wsp., 2019). a Postępowanie zależy od najcięższego zdarzenia, którego nie można przypisać żadnej innej przyczynie. b Jeśli pacjent jest wybudzony i jest w stanie wykonać ocenę ICE, należy wziąć pod uwagę: orientację (orientuje się co do roku, miesiąca, miasta, szpitala = 4 punkty); nazewnictwo (potrafi nazwać 3 przedmioty, np. wskazać na zegar, długopis, guzik = 3 punkty); wykonywanie poleceń (np. „pokaż mi 2 palce” lub „zamknij oczy i wystaw język” = 1 punkt); umiejętność pisania (umiejętność pisania standardowego zdania = 1 punkt) oraz uwagę (odlicza w dół od 100 co dziesięć = 1 punkt). Jeśli pacjent jest nieprzytomny i nie jest w stanie wykonać oceny ICE (stopień 4 ICANS) = 0 punktów. c Nie można przypisać do żadnej innej przyczyny.
Utrzymujące się cytopenie
Po chemioterapii limfodeplecyjnej i podaniu infuzji produktu Abecma u pacjentów mogą wystąpić utrzymujące się cytopenie (patrz punkt 4.8). Przed podaniem i po podaniu infuzji produktu Abecma należy monitorować liczbę krwinek. Cytopenie należy leczyć z zastosowaniem mieloidalnego czynnika wzrostu i przetoczeń krwi zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w danej placówce.
Zakażenia i gorączka neutropeniczna
Produktu Abecma nie należy podawać pacjentom z czynnymi zakażeniami ani chorobami zapalnymi. Po przyjęciu produktu Abecma u pacjentów występowały ciężkie zakażenia, w tym zakażenia zagrażające życiu albo prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8). Przed podaniem i po podaniu infuzji produktu Abecma należy monitorować pacjentów pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych zakażenia i wdrożyć odpowiednie leczenie. Należy podawać leki przeciwdrobnoustrojowe w ramach profilaktyki, zapobiegania lub w celu leczenia zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w danej placówce.
Po podaniu infuzji produktu Abecma u pacjentów obserwowano gorączkę neutropeniczną (patrz punkt 4.8), która może występować jednocześnie z CRS. W razie wystąpienia gorączki neutropenicznej należy przeprowadzić ocenę zakażenia i zastosować leczenie antybiotykami o szerokim spektrum działania, płynoterapię oraz inne metody leczenia wspomagającego według wskazań medycznych.
Reaktywacja zakażenia wirusowego
Po podaniu produktu Abecma występowały przypadki zakażenia cytomegalowirusem (CMV) prowadzącego do zapalenia płuc i zgonu (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować pod kątem zakażenia CMV i leczyć zgodnie z wytycznymi klinicznymi.
U pacjentów leczonych produktami leczniczymi skierowanymi przeciwko komórkom plazmatycznym może wystąpić reaktywacja zakażenia wirusem HBV, prowadząca w niektórych przypadkach do piorunującego zapalenia wątroby, niewydolności wątroby i zgonu (patrz punkt 4.8).
Przed pobraniem komórek w celu wytworzenia produktu należy przeprowadzić badania przesiewowe w kierunku zakażenia CMV, zakażenia HBV, czynnego zakażenia HIV i czynnego zakażenia HCV (patrz punkt 4.2).
Wśród leczonych produktem Abecma pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali inne leki o działaniu immunosupresyjnym, występowały przypadki reaktywacji zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC), prowadzącego do postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PWL).
Hipogammaglobulinemia
U pacjentów leczonych produktem Abecma może wystąpić aplazja komórek plazmatycznych i hipogammaglobulinemia (patrz punkt 4.8). Po zastosowaniu leczenia produktem Abecma należy kontrolować stężenie immunoglobulin i wdrożyć postępowanie zgodne z wytycznymi obowiązującymi w danej placówce, w tym środki ostrożności w celu zapobiegania zakażeniom, profilaktykę antybiotykową albo przeciwwirusową i leczenie przetoczeniami immunoglobulin.
Wtórne nowotwory złośliwe, w tym pochodzące z limfocytów T
U pacjentów leczonych produktem Abecma mogą wystąpić wtórne nowotwory złośliwe. Po terapii hematologicznych nowotworów złośliwych z użyciem leków CAR T-cell ukierunkowanych na antygen BCMA lub CD19, w tym produktu Abecma, zgłaszano występowanie nowotworów złośliwych z limfocytów T. Nowotwory złośliwe z limfocytów T, w tym nowotwory CAR dodatnie, notowano w ciągu kilku tygodni do kilku lat po podaniu leków CAR T-cell ukierunkowanych na CD19 lub BCMA. Występowały przypadki śmiertelne. Pacjentów należy monitorować pod kątem wystąpienia nowotworów wtórnych przez całe życie. W razie wystąpienia nowotworu wtórnego z limfocytów T należy skontaktować się z podmiotem odpowiedzialnym w celu uzyskania instrukcji dotyczących pobrania próbek guza do badań.
Reakcje nadwrażliwości
Podczas infuzji produktu Abecma mogą wystąpić reakcje alergiczne. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, mogą być spowodowane dimetylosulfotlenkiem (DMSO), substancją pomocniczą obecną w produkcie Abecma. Należy uważnie obserwować pacjentów, którzy wcześniej nie byli narażeni na DMSO. Należy monitorować parametry życiowe (ciśnienie tętnicze, częstość akcji serca i saturację) oraz występowanie wszelkich objawów przed rozpoczęciem infuzji, co około 10 minut w czasie infuzji oraz co godzinę przez 3 godziny po infuzji.
Przeniesienie czynnika zakaźnego
Chociaż produkt Abecma jest badany pod kątem jałowości i obecności mykoplazmy, istnieje ryzyko przeniesienia czynników zakaźnych. Dlatego fachowy personel medyczny podający produkt Abecma musi po leczeniu monitorować pacjentów, czy nie występują u nich podmiotowe i przedmiotowe objawy zakażenia oraz w razie potrzeby zastosować odpowiednie leczenie.
Wpływ na wyniki badań wirusologicznych
Ze względu na ograniczone i krótkie odcinki identycznej informacji genetycznej między wektorem lentiwirusowym użytym do wytworzenia produktu Abecma a wirusem HIV niektóre testy na bazie kwasu nukleinowego (ang. nucleic acid tests, NAT) na obecność wirusa HIV mogą dawać fałszywie dodatni wynik.
Krwiodawstwo, dawstwo narządów, tkanek i komórek
Pacjenci leczeni produktem Abecma nie mogą być dawcami krwi, narządów, tkanek ani komórek przeznaczonych do przeszczepienia.
Długoterminowa obserwacja
Przewidywane jest włączanie pacjentów do badania rejestrowego w celu uzyskania dodatkowych informacji na temat długoterminowego bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Abecma.
Substancje pomocnicze
Produkt leczniczy zawiera do 33 mmole (752 mg) sodu na dawkę, co odpowiada 37,6% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
Produkt leczniczy zawiera do 7 mmoli (274 mg) potasu na dawkę, co należy wziąć pod uwagę u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek i u pacjentów kontrolujących zawartość potasu w diecie.
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Nie prowadzono formalnych badań dotyczących jednoczesnego podawania leków hamujących czynność limfocytów T. Nie prowadzono badań dotyczących jednoczesnego podawania leków pobudzających aktywność limfocytów T, a ich wpływ jest nieznany.
Stosowanie tocilizumabu lub siltuksymabu i kortykosteroidów
U niektórych pacjentów konieczne było podawanie tocilizumabu lub siltuksymabu i (lub) kortykosteroidów w celu leczenia CRS (patrz punkt 4.8). Stosowanie tocilizumabu lub siltuksymabu i (lub) kortykosteroidów w leczeniu CRS było częstsze u pacjentów z większą ekspansją komórek.
W badaniu KarMMa-3 u pacjentów z CRS leczonych tocilizumabem lub siltuksymabem komórki produktu Abecma ulegały ekspansji w większym stopniu, co stwierdzono na podstawie odpowiednio 3,1-krotnie i 2,9-krotnie większej mediany dla wartości Cmax (N = 156) i AUC0–28 dni (N = 155), w porównaniu z pacjentami, którzy nie przyjmowali tocilizumabu ani siltuksymabu (N = 64 dla C i N = 63 dla AUC ). U pacjentów z CRS leczonych kortykosteroidami komórki max 0–28 dni produktu Abecma ulegały ekspansji w większym stopniu, co stwierdzono na podstawie odpowiednio 2,3-krotnie i 2,4-krotnie większej mediany dla wartości C max (N = 60) i AUC0-28 dni (N = 60) w porównaniu z pacjentami, którzy nie przyjmowali kortykosteroidów (N = 160 dla C max i N = 158 dla AUC0-28 dni).
Podobnie w badaniu KarMMa u pacjentów z CRS leczonych tocilizumabem komórki produktu Abecma ulegały ekspansji w większym stopniu, co stwierdzono na podstawie odpowiednio 1,4-krotnie i 1,6-krotnie większej mediany dla wartości C max (N = 66) i AUC0–28 dni (N = 65) w porównaniu z pacjentami, którzy nie przyjmowali tocilizumabu (N = 61 dla Cmax i N = 60 dla AUC0–28 dni). U pacjentów z CRS leczonych kortykosteroidami komórki produktu Abecma ulegały ekspansji w większym stopniu, co stwierdzono na podstawie odpowiednio 1,7-krotnie i 2,2-krotnie większej mediany dla wartości C max (N = 18) i AUC0-28 dni (N = 18) w porównaniu z pacjentami, którzy nie przyjmowali kortykosteroidów (N = 109 dla C max i N = 107 dla AUC0-28 dni).
Szczepionki zawierające żywe drobnoustroje
Nie badano bezpieczeństwa stosowania szczepionek zawierających żywe wirusy w trakcie leczenia produktem Abecma lub po leczeniu. W ramach środków ostrożności nie zaleca się szczepienia żywymi szczepionkami przez co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej, w trakcie leczenia produktem Abecma i do momentu przywrócenia czynności układu odpornościowego po zakończeniu leczenia.
Kobiety w wieku rozrodczym, antykoncepcja u mężczyzn i kobiet
U kobiet w wieku rozrodczym, przed rozpoczęciem leczenia produktem Abecma, należy potwierdzić, że nie są one w ciąży, przy użyciu testu ciążowego.
Informacje dotyczące konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji u pacjentów poddawanych chemioterapii limfodeplecyjnej znajdują się w Charakterystykach Produktów Leczniczych dotyczących fludarabiny i cyklofosfamidu.
Brak jest wystarczających danych o ekspozycji, aby określić zalecenia dotyczące czasu stosowania antykoncepcji po zakończeniu leczenia produktem Abecma.
Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania idekabtagenu wikleucelu u kobiet w okresie ciąży. Nie prowadzono badań na zwierzętach dotyczących toksycznego wpływu idekabtagenu wikleucelu na reprodukcję i rozwój, aby ocenić, czy podawanie produktu Abecma kobietom w okresie ciąży może powodować uszkodzenie płodu (patrz punkt 5.3).
Nie wiadomo, czy idekabtagen wikleucel może przenikać do płodu. Biorąc pod uwagę mechanizm działania, jeśli komórki poddane transdukcji przenikną przez łożysko, mogą wykazywać szkodliwe działanie na płód, w tym powodować aplazję komórek plazmatycznych albo hipogammaglobulinemię. Dlatego też produkt Abecma nie jest zalecany do stosowania u kobiet w okresie ciąży ani kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Kobiety w okresie ciąży należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Ewentualne zajście w ciążę po zakończeniu leczenia produktem Abecma należy omówić z lekarzem prowadzącym.
Należy rozważyć ocenę stężenia immunoglobulin u noworodków, których matki stosowały produkt Abecma.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy komórki idekabtagenu wikleucelu przenikają do mleka ludzkiego albo są przenoszone z matki na dziecko karmione piersią. Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego piersią dziecka. Kobiety karmiące piersią należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla karmionego piersią dziecka.
Płodność
Brak danych dotyczących wpływu idekabtagenu wikleucelu na płodność. W badaniach na zwierzętach nie oceniano wpływu idekabtagenu wikleucelu na płodność samców i samic.
Produkt Abecma może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Ze względu na możliwość wystąpienia neurologicznych działań niepożądanych, w tym zmian stanu psychicznego albo napadów drgawkowych po zastosowaniu produktu Abecma, pacjenci przyjmujący ten produkt powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania ciężkich albo potencjalnie niebezpiecznych maszyn przez co najmniej 4 tygodnie po podaniu infuzji produktu Abecma lub dłużej, do czasu ustąpienia neurologicznych działań niepożądanych, zgodnie z zaleceniami lekarza.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Dane dotyczące bezpieczeństwa zawarte w tym punkcie uwzględniają narażenie na działanie produktu Abecma w ramach badań KarMMa, CRB-401 i KarMMa-3, w których produkt Abecma został podany 409 pacjentom z nawrotową i oporną na leczenie postacią szpiczaka mnogiego. W badaniach KarMMa (N = 128) i CRB-401 (N = 56) mediana czasu trwania obserwacji kontrolnej (od podania infuzji produktu Abecma do daty odcięcia danych) wynosiła 20,8 miesiąca. W badaniu KarMMa-3 (N = 225) mediana czasu trwania obserwacji kontrolnej wynosiła 29,3 miesiąca.
Najczęstszymi (≥20%) działaniami niepożądanymi były: CRS (84,6%), neutropenia (80,0%), niedokrwistość (63,6%), trombocytopenia (55,0%), zakażenia nieswoistymi patogenami (43,8%), hipofosfatemia (33,3%), biegunka (33,0%), leukopenia (32,8%), hipokaliemia (32,0%), zmęczenie (29,8%), nudności (28,1%), limfopenia (26,9%), gorączka (24,7%), zakażenia wirusowe (23,2%), ból głowy (22,5%), hipokalcemia (22,0%), hipomagnezemia (21,3%) i bóle stawów (20,0%); innymi częstymi działaniami niepożądanymi, które występowały z mniejszą częstością i zostały uznane za klinicznie istotne były: niedociśnienie tętnicze (18,6%), zakażenia górnych dróg oddechowych (15,6%), hipogammaglobulinemia (13,7%), gorączka neutropeniczna (11,2%), zapalenie płuc (11,0%), drżenie (5,6%), senność (5,6%), encefalopatia (3,4%), omdlenia (3,2%) i afazja (2,9%).
Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 57,2% pacjentów. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥5%) były: zespół uwalniania cytokin (CRS) (10,3%) i zapalenie płuc (7,1%); innymi częstymi ciężkimi działaniami niepożądanymi, które występowały z mniejszą częstością i zostały uznane za klinicznie istotne, były: gorączka neutropeniczna (4,2%), gorączka (3,7%) neutropenia (2,7%), posocznica (2,7%), splątanie (2,4%), limfohistiocytoza hemofagocytarna (1,7%), małopłytkowość (1,5%), encefalopatia (1,5%), duszności (1,5%), drgawki (1,0%), zmiany stanu psychicznego (1,0%), niedotlenienie (0,7%) i rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (0,5%).
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. albo 4. (≥5%) były: neutropenia (77,3%), niedokrwistość (50,9%), małopłytkowość (42,5%), leukopenia (31,5%), limfopenia (25,9%), hipofosfatemia (19,8%), zakażenia nieswoistymi patogenami (15,2%), gorączka neutropeniczna (10,5%), zakażenia wirusowe (7,6%), zapalenie płuc (6,8%), nadciśnienie tętnicze (6,6%) hipokalcemia (5,6%) i zakażenia bakteryjne (5,4%).
Działania niepożądane stopnia 3. albo 4. były częściej stwierdzane w pierwszych 8 tygodniach po podaniu infuzji (93,2%) niż po upływie 8 tygodni po podaniu infuzji (58,1%). Działaniami niepożądanymi stopnia 3. albo 4. najczęściej zgłaszanymi w ciągu pierwszych 8 tygodni po podaniu infuzji były: neutropenia (75,8%), niedokrwistość (47,4%), małopłytkowość (38,6%), leukopenia (30,3%), limfopenia (23,5%) i hipofosfatemia (18,3%).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Tabela 3. zawiera podsumowanie działań niepożądanych stwierdzonych w badaniach klinicznych u 409 pacjentów leczonych produktem Abecma w dopuszczalnym zakresie dawek od 150 do 540 × 106 limfocytów T z ekspresją receptora CAR (odpowiadające im zakresy dawek żywych limfocytów T z ekspresją receptora CAR w badaniu KarMMa podano w Tabeli 6. w punkcie 5.1) oraz zgłoszonych po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedRA i częstości występowania. Częstość występowania jest określona jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Tabela 3. Działania niepożądane stwierdzone u pacjentów leczonych produktem Abecma
| Klasyfikacja układów i narządów | Działanie niepożądane | Częstość występowania działań niepożądanych każdego stopnia |
|---|---|---|
| Zakażenia i zarażenia pasożytniczea | Zakażenia bakteryjne= Zakażenia wirusowe Zakażenia nieswoistymi patogenami Zakażenia grzybicze= | Bardzo często= Bardzo często Bardzo często Często= |
| Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) | Wtórny nowotwór złośliwy z limfocytów T | Rzadko= |
| Zaburzenia krwi i=układu chłonnego | Neutropenia= Leukopenia Małopłytkowość Gorączka neutropeniczna Limfopenia Niedokrwistość Zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego | Bardzo często Bardzo często Bardzo często Bardzo często Bardzo często Bardzo często Często |
| Zaburzenia układu immunologicznego | Zespół uwalniania cytokin= Hipogammaglobulinemia Limfohistiocytoza hemofagocytarna*= | Bardzo często= Bardzo często Często= |
| Klasyfikacja układów i narządów | Działanie niepożądane | Częstość występowania działań niepożądanych każdego stopnia |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Hipofosfatemia= Hipokaliemia Hiponatremia Hipokalcemia Hipoalbuminemia Zmniejszenie łaknienia Hipomagnezemia= | Bardzo często= Bardzo często Bardzo często Bardzo często Bardzo często Bardzo często Bardzo często= |
| Zaburzenia psychiczne= | Bezsenność= Majaczenieb= | Bardzo często= Często= |
| Zaburzenia układu nerwowego | Encefalopatiac= Ból głowy* Zawroty głowyd Afazjae Ataksjaf Zaburzenia motoryczneg Drżenie Napady drgawkowe Niedowład połowiczy Zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego** | Bardzo często Bardzo często Bardzo często Często Często Często Często Często Niezbyt często Niezbyt często |
| Zaburzenia serca= | Częstoskurcz*= Migotanie przedsionków*= | Bardzo często= Często= |
| Zaburzenia naczyniowe= | Nadciśnienie tętnicze= Niedociśnienie tętnicze*h | Bardzo często Bardzo często |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Duszność= Kaszel Obrzęk płuc Niedotlenienie* | Bardzo często= Bardzo często Często Często= |
| Zaburzenia żołądka i jelit= | Wymioty= Biegunka Nudności Zaparcia Krwawienie z=przewodu pokarmowegoi= | Bardzo często= Bardzo często Bardzo często Bardzo często Często= |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | Bóle stawów Ból mięśni | Bardzo często= Często |
| Zaburzenia ogólne i=stany w miejscu podania | Gorączka*= Zmęczeniej Obrzękk Dreszcze Astenia= | Bardzo często= Bardzo często Bardzo często Bardzo często Często= |
| Badania diagnostyczne= | Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi Zwiększone stężenie białka C-reaktywnego* | Bardzo często Bardzo często Często Często |
- Zdarzenie zgłoszone jako objaw zespołu uwalniania cytokin. ** Dane dotyczące zdarzenia nie były systematycznie gromadzone w badaniach klinicznych.
a Zdarzenia niepożądane uwzględnione w klasyfikacji układów i narządów w punkcie Zakażenia i zarażenia pasożytnicze zostały uporządkowane według rodzaju patogenu i wybranych zespołów klinicznych. b Majaczenie obejmuje majaczenie, splątanie, pobudzenie, omamy, niepokój. c Encefalopatia obejmuje amnezję, bradyfrenię, zaburzenia poznawcze, splątanie, obniżony poziom świadomości, zaburzenia uwagi, dyskalkulię, dysgrafię, encefalopatię, niespójną mowę, letarg, zaburzenia pamięci, obniżoną sprawność umysłową, zmiany stanu psychicznego, encefalopatię metaboliczną, neurotoksyczność, senność, osłupienie. d Zawroty głowy obejmują zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, stan przedomdleniowy, omdlenie, zawroty głowy pochodzenia obwodowego. e Afazja obejmuje afazję, dyzartrię, powolną mowę i zaburzenia mowy. f Ataksja obejmuję ataksję, dysmetrię, zaburzenia chodu. g Zaburzenia motoryczne obejmują zaburzenia motoryczne, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, parkinsonizm. h Niedociśnienie tętnicze obejmuje niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne. i Krwotok z przewodu pokarmowego obejmuje krwotok z przewodu pokarmowego, krwawienie z dziąseł, hematochezję, krwawienie z żylaków odbytu, smoliste stolce, krwotok z jamy ustnej. j Zmęczenie obejmuje zmęczenie, złe samopoczucie. k Obrzęk obejmuje obrzęk, obrzęk obwodowy, obrzęk twarzy, obrzęk uogólniony, opuchliznę obwodową.
Opis wybranych działań niepożądanych
Zespół uwalniania cytokin Według zbiorczych danych z badań (KarMMa, CRB-401 i KarMMa-3) zespół uwalniania cytokin wystąpił u 84,6% pacjentów, którym podano produkt Abecma. Zespół uwalniania cytokin stopnia 3. albo wyższego (Lee i wsp., 2014) wystąpił u 5,1% pacjentów, a zespół uwalniania cytokin prowadzący do zgonu (stopień 5.) zgłoszono w przypadku 0,7% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń wszystkich stopni wynosiła 1 dzień (zakres: 1 do 17), a mediana czasu trwania zespołu uwalniania cytokin wynosiła 4 dni (zakres: 1 do 63).
Najczęstszymi objawami zespołu uwalniania cytokin (≥10%) były: gorączka (82,6%), niedociśnienie tętnicze (29,1%), tachykardia (24,7%), dreszcze (18,8%), niedotlenienie (15,9%), ból głowy (11,2%) i zwiększenie stężenia białka C-reaktywnego (10,5%). Zdarzenia stopnia 3. albo wyższego związane z zespołem uwalniania cytokin, które można było stwierdzić, obejmowały migotanie przedsionków, zespół przesiąkania włośniczek, niedociśnienie tętnicze, niedotlenienie i limfohistiocytozę hemofagocytarną/zespół aktywacji makrofagów.
Spośród 409 pacjentów 59,7% podano tocilizumab; 37,2% podano jedną dawkę, a 22,5% podano więcej niż 1 dawkę tocilizumabu w ramach leczenia zespołu uwalniania cytokin. Łącznie 22,7% pacjentów przyjęło co najmniej 1 dawkę kortykosteroidów w ramach leczenia zespołu uwalniania cytokin. Spośród 92 pacjentów w badaniach KarMMa i CRB-401, którzy otrzymali dawkę docelową 450 × 106 limfocytów T z ekspresją receptora CAR, 54,3% podano tocilizumab, a 22,8% podano co najmniej 1 dawkę kortykosteroidów w ramach leczenia zespołu uwalniania cytokin. Spośród 225 pacjentów w badaniu KarMMa-3, którzy otrzymali infuzję produktu Abecma, 71,6% pacjentów otrzymało tocilizumab, a 28,4% otrzymało co najmniej 1 dawkę kortykosteroidów w ramach leczenia zespołu uwalniania cytokin. Wytyczne dotyczące monitorowania i leczenia znajdują się w punkcie 4.4.
Neurologiczne działania niepożądane, w tym ICANS Według zbiorczych danych z badań, w których uczestniczyło 409 pacjentów, niezależnie od przypisania przez badacza neurotoksyczności, najczęstszymi działaniami niepożądanymi o charakterze neurologicznym albo psychicznym (≥5%) były: ból głowy (22,5%), zawroty głowy (12,5%), splątanie (11,0%), bezsenność (10,3%), niepokój (5,9%), drżenie (5,6%) i senność (5,6%). Innymi neurologicznymi działaniami niepożądanymi, które występowały rzadziej i zostały uznane za klinicznie istotne, były encefalopatia (3,4%) i afazja (2,9%).
Neurotoksyczność stwierdzona przez badaczy wystąpiła u 57 (16,1%) z 353 pacjentów, którym podano produkt Abecma, w tym neurotoksyczność stopnia 3. lub 4. wystąpiła u 3,1% pacjentów (bez zdarzeń stopnia 5.); stwierdzenie neurotoksyczności stanowiło główną metodę oceny neurotoksyczności związanej z limfocytami T z ekspresją receptora CAR w badaniach KarMMa i KarMMa-3. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia wynosiła 3 dni (zakres: 1 do 317; u jednego pacjenta w 317. dniu wystąpiła encefalopatia w wyniku nasilenia zapalenia płuc i zapalenia jelita grubego wywołanego przez Clostridium difficile). Mediana czasu trwania wynosiła 3 dni
(zakres: 1 do 252; u jednego pacjenta 43 dni po infuzji ide-cel wystąpiła neurotoksyczność [najwyżej w stopniu 3.], która ustąpiła po 252 dniach). Łącznie 7,1% pacjentów podano co najmniej 1 dawkę kortykosteroidów w ramach leczenia neurotoksyczności związanej z limfocytami T z ekspresją receptora CAR.
W badaniu KarMMa, w zakresie dawek docelowych, 7,8% pacjentów otrzymało co najmniej 1 dawkę kortykosteroidu w ramach leczenia neurotoksyczności związanej z limfocytami T z ekspresją receptora CAR, a spośród pacjentów przyjmujących dawkę docelową 450 × 106 limfocytów T z ekspresją receptora CAR co najmniej 1 dawkę kortykosteroidów podano 14,8% pacjentów.
W badaniu KarMMa-3 spośród wszystkich pacjentów, którzy otrzymali infuzję produktu Abecma w docelowym zakresie dawek, 6,7% pacjentów otrzymało co najmniej 1 dawkę kortykosteroidu w ramach leczenia neurotoksyczności związanej z limfocytami T z ekspresją receptora CAR.
U 353 pacjentów w badaniach KarMMa i KarMMa-3 najczęstszymi objawami neurotoksyczności stwierdzonej przez badacza (≥2%) były: splątanie (8,5%), encefalopatia (3,4%), senność (2,8%), afazja (2,5%), drżenie (2,3%), zaburzenia uwagi (2,0%) i dysgrafia (2,0%). Wytyczne dotyczące monitorowania i leczenia znajdują się w punkcie 4.4.
Gorączka neutropeniczna i zakażenia Według zbiorczych danych z badań, zakażenia wystąpiły u 62,8% pacjentów. Zakażenia stopnia 3. albo 4. wystąpiły u 23,2% pacjentów. Zakażenia stopnia 3. albo 4. wywołane nieswoistym patogenem wystąpiły u 15,2% pacjentów, zakażenia wirusowe – u 7,6%, zakażenia bakteryjne – u 4,6%, a zakażenia grzybicze – u 1,2% pacjentów. Zakończone zgonem zakażenia wywołane nieswoistym patogenem zgłoszono u 2,0% pacjentów, zakończone zgonem zakażenia grzybicze albo wirusowe zgłoszono u 0,7% pacjentów, a u 0,2% pacjentów wystąpiły zakończone zgonem zakażenia bakteryjne. Wytyczne dotyczące monitorowania i leczenia znajdują się w punkcie 4.4.
Po podaniu infuzji produktu Abecma u 10,8% pacjentów stwierdzono gorączkę neutropeniczną (stopnia 3. lub 4.). Gorączka neutropeniczna może występować jednocześnie z CRS. Wytyczne dotyczące monitorowania i leczenia znajdują się w punkcie 4.4.
Utrzymująca się cytopenia U pacjentów po chemioterapii limfodeplecyjnej i podaniu infuzji produktu Abecma mogą wystąpić utrzymujące się cytopenie. Według zbiorczych danych z badań, u 38,2% z 395 pacjentów, u których wystąpiła neutropenia stopnia 3. lub 4. oraz u 71,3% z 230 pacjentów, u których wystąpiła małopłytkowość stopnia 3. lub 4. w ciągu pierwszego miesiąca po podaniu infuzji produktu Abecma, zaburzenia te nie ustąpiły do momentu przeprowadzenia ostatniej oceny w pierwszym miesiącu. Spośród 151 pacjentów z neutropenią, która nie ustąpiła po pierwszym miesiącu, u 88,7% pacjentów neutropenia stopnia 3. lub 4. ustąpiła, z medianą czasu do ustąpienia wynoszącą 1,9 miesiąca od podania infuzji produktu Abecma. Spośród 164 pacjentów z małopłytkowością, która nie ustąpiła po pierwszym miesiącu, u 79,9% pacjentów małopłytkowość stopnia 3. lub 4. ustąpiła, z medianą czasu do ustąpienia wynoszącą 2,0 miesiąca. Wytyczne dotyczące monitorowania i leczenia znajdują się w punkcie 4.4.
Hipogammaglobulinemia Według zbiorczych danych z badań, hipogammaglobulinemię zgłoszono u 13,7% pacjentów leczonych produktem Abecma, przy czym mediana czasu do jej wystąpienia wynosiła 90 dni (zakres: od 1 do 326 dni). Wytyczne dotyczące monitorowania i leczenia znajdują się w punkcie 4.4.
Immunogenność
Produkt Abecma może powodować wytwarzanie przeciwciał przeciwko receptorom CAR. W badaniach klinicznych dokonano pomiaru wywołującej odpowiedź humoralną immunogenności produktu Abecma poprzez oznaczenie przeciwciał przeciwko receptorom CAR w surowicy przed podaniem produktu i po jego podaniu. Według zbiorczych danych pochodzących z badań KarMMa, CRB-401 i KarMMa-3 wynik badania na obecność przeciwciał przeciwko receptorom CAR przeprowadzonego przed podaniem infuzji był pozytywny u 3,2% pacjentów, a po podaniu infuzji przeciwciała te wykryto u 56,2% pacjentów. Nie ma dowodów wskazujących na to, że obecność przeciwciał przeciwko receptorom CAR przed podaniem infuzji albo po jej podaniu ma wpływ na namnażanie komórek, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Abecma.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Dane dotyczące przedawkowania produktu Abecma są ograniczone.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XL07.
Mechanizm działania
Produkt Abecma to preparat zawierający limfocyty T z ekspresją chimerycznego receptora antygenowego (ang. chimeric antigen receptor, CAR) ukierunkowane na antygen dojrzewania limfocytów B (ang. B-cell maturation antigen, BCMA), który ulega ekspresji na powierzchni zdrowych i złośliwych komórek plazmatycznych. Składnik CAR zawiera domenę przeciwko BCMA ukierunkowaną na scFv w celu nadania swoistości wobec antygenu, domenę transbłonową, domenę CD3-zeta aktywującą limfocyty T oraz domenę ko-stymulującą 4-1BB. Aktywacja przez produkt Abecma limfocytów ukierunkowanych na określone antygeny powoduje namnażanie się limfocytów T z ekspresją receptora CAR, wydzielanie cytokin i, w rezultacie, aktywność cytolityczną niszczącą komórki z ekspresją BCMA.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Badanie KarMMa-3 Badanie KarMMa-3 było otwartym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Abecma w porównaniu ze standardowymi schematami u dorosłych pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali wcześniej od dwóch do czterech schematów leczenia szpiczaka, w tym lek immunomodulujący, inhibitora proteasomów i daratumumab oraz którzy byli oporni na leczenie stosowane w ramach ostatniego schematu leczenia szpiczaka. Każdemu pacjentowi przed randomizacją przypisano standardowy schemat leczenia, zależny od ostatniego leczenia stosowanego przez pacjenta w ramach leczenia szpiczaka. Standardowe schematy leczenia obejmowały daratumumab, pomalidomid, deksametazon (DPd), daratumumab, bortezomib, deksametazon (DVd), iksazomib, lenalidomid, deksametazon (IRd), karfilzomib, deksametazon (Kd) lub elotuzumab, pomalidomid, deksametazon (EPd). U pacjentów randomizowanych do grupy leczonej produktem Abecma przypisany standardowy schemat leczenia miał być stosowany jako leczenie pomostowe, jeśli było to klinicznie wskazane.
Do badania włączono pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź (odpowiedź minimalną lub lepszą) na co najmniej 1 wcześniejszy schemat leczenia i których stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 lub 1. Z badania wykluczono pacjentów z zajęciem szpiczaka w OUN, zaburzeniami OUN w wywiadzie (takimi jak napady drgawkowe), wcześniejszym allogenicznym przeszczepieniem komórek macierzystych lub po wcześniejszym leczeniu jakimkolwiek lekiem przeciwnowotworowym opartym na terapii genowej, eksperymentalnej przeciwnowotworowej terapii komórkowej lub terapii ukierunkowanej na BCMA, pacjentów otrzymujących obecnie leki immunosupresyjne, pacjentów z następującymi wynikami: klirens kreatyniny w surowicy <45 ml/min, aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) w surowicy lub aminotransferaza alaninowa (AlAT) >2,5-krotność górnej granicy normy, frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <45%. Pacjentów wykluczano także, jeżeli bezwzględna liczba neutrofili wynosiła <1000/μl, a liczba płytek krwi wynosiła <75000/μl u pacjentów, u których <50% komórek jądrzastych szpiku kostnego stanowiły komórki plazmatyczne, oraz gdy liczba płytek krwi wynosiła <50000/μl u pacjentów, u których ≥50% komórek jądrzastych szpiku stanowiły komórki plazmatyczne.
Pacjentów randomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej produkt Abecma (N = 254) lub standardowy schemat leczenia (N = 132) w leczeniu nawrotowego i opornego na leczenie szpiczaka mnogiego. Randomizację stratyfikowano według wieku, liczby wcześniejszych schematów leczenia i nieprawidłowości cytogenetycznych wysokiego ryzyka. Pacjenci otrzymujący standardowe schematy leczenia mogli otrzymywać produkt Abecma po potwierdzeniu progresji choroby.
Pacjenci randomizowani do grupy leczonej produktem Abecma mieli otrzymywać chemioterapię limfodeplecyjną składającą się z cyklofosfamidu (infuzja dożylna 300 mg/m2 pc. codziennie przez 3 dni) i fludarabiny (infuzja dożylna 30 mg/m2 pc. codziennie przez 3 dni), rozpoczynając 5 dni przed docelowym terminem podania infuzji produktu Abecma. Dopuszczalny był maksymalnie 1 cykl terapii przeciwnowotworowej DPd, DVd, IRd, Kd lub EPd w celu kontroli choroby (terapia pomostowa) pomiędzy aferezą i do 14 dni przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej.
Spośród 254 pacjentów randomizowanych do grupy leczonej produktem Abecma u 249 (98%) pacjentów wykonano leukaferezę, a 225 (88,6%) pacjentów otrzymało produkt Abecma. Spośród 225 pacjentów 192 (85,3%) otrzymało terapię pomostową. Dwudziestu dziewięciu pacjentów nie otrzymało produktu Abecma z powodu zgonu (n = 4), zdarzenia niepożądanego (n = 5), wycofania się pacjenta z badania (n = 2), decyzji lekarza (n = 7), niespełnienia kryteriów leczenia chemioterapią limfodeplecyjną (n = 8) lub wady produkcyjnej (n = 3).
Dopuszczalny zakres dawek wynosił od 150 do 540 × 106 limfocytów T z ekspresją receptora CAR. Mediana faktycznie otrzymanej dawki wynosiła 445,3 × 106 limfocytów T z ekspresją receptora CAR (zakres: 174,9 do 529,0 × 106 limfocytów T z ekspresją receptora CAR). Mediana czasu od leukaferezy do dostępności produktu wynosiła 35 dni (zakres: 24 do 102 dni), a mediana czasu od leukaferezy do infuzji wynosiła 49 dni (zakres: 34 do 117 dni).
Spośród 132 pacjentów randomizowanych do standardowych schematów leczenia 126 (95,5%) pacjentów otrzymało leczenie. Sześciu pacjentów zakończyło udział bez leczenia ze względu na progresję choroby (n = 1), wycofanie się pacjenta (n = 3) lub decyzję lekarza (n = 2). Pacjenci otrzymujący standardowe schematy mogli otrzymywać produkt Abecma na prośbę badacza, po potwierdzeniu progresji choroby przez niezależną komisję weryfikacyjną (ang. independent review committee, IRC) w oparciu o kryteria Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka (ang. International Myeloma Working Group, IMWG) i potwierdzeniu kwalifikowalności. Spośród kwalifikujących się pacjentów u 69 (54,8%) wykonano leukaferezę, a 60 (47,6%) otrzymało produkt Abecma.
Tabela 4. zawiera początkową charakterystykę pacjenta i choroby w badaniu KarMMA-3.
Tabela 4. Początkowa charakterystyka demograficzna/choroby pacjentów w badaniu KarMMA-3
| Charakterystyka | Abecma (N = 254) | Standardowe schematy leczenia (N = 132) |
|---|---|---|
| Wiek (w latach) | ||
| Mediana (min., maks.) | 63 (30; 81) | 63 (42; 83) |
| ≥65 lat, n (%) | 104 (40,9) | 54 (40,9) |
| ≥75 lat, n (%) | 12 (4,7) | 9 (6,8) |
| Płeć mężczyzna, n (%) | 156 (61,4) | 79 (59,8) |
| Rasa, n (%) | ||
| Azjatycka | 7 (2,8) | 5 (3,8) |
| Czarna | 18 (7,1) | 18 (13,6) |
| Biała | 172 (67,7) | 78 (59,1) |
| Stan sprawności wg skali ECOG, n (%)a | ||
| 0 | 120 (47,2)= | 66 (50,0)= |
| N= | 133 (52,4)= | 62 (47,0)= |
| O= | M= | 3 (2,3)= |
| 3 | 1 (0,4)= | 1 (0,8)= |
| Pacjenci z plazmocytomą pozaszpikową, n (%) | 61 (24,0) | 32 (24,2) |
| Czas od momentu wstępnego rozpoznania (w latach) n mediana=(min., maks.) | 251 4,1 (0,6; 21,8) | 131 4,0 (0,7; 17,7) |
| Wcześniejsze przeszczepienie komórek macierzystych, n (%) | 214 (84,3) | 114 (86,4) |
| Początkowa nieprawidłowość cytogenetyczna, n (%)b | ||
| Ryzyko wysokiec= | 107 (42,1)= | 61 (46,2)= |
| Bez wysokiego ryzyka= | 114 (44,9)= | 55 (41,7)= |
| Nie do oceny/brak danych= | 33 (13,0)= | 16 (12,1)= |
| Początkowy stopień zaawansowania według zrewidowanej skali ISS (określony na podstawie podstawowej skali)d, n (%) | ||
| Stopień I= | 50 (19,7)= | 26 (19,7)= |
| Stopień II= | 150 (59,1)= | 82 (62,1)= |
| Stopień III= | 31 (12,2)= | 14 (10,6)= |
| Nieznany= | 23 (9,1)= | 10 (7,6)= |
| Rozkład wcześniejszych schematów leczenia szpiczaka, n (%) | ||
| 2 | 78 (30,7)= | 39 (29,5)= |
| 3= | 95 (37,4)= | 49 (37,1)= |
| 4= | 81 (31,9)= | 44 (33,3)= |
| Charakterystyka | Abecma (N = 254) | Standardowe schematy leczenia (N = 132) |
| Oporność na poprzednie rodzaje leczenia, n (%) | ||
| Leki immunomodulujące (IMiD)= | 224 (88,2)= | 124 (93,9)= |
| Inhibitor proteasomów (PI)= | 189 (74,4)= | 95 (72,0)= |
| Przeciwciało antyJCD38= | 242 (95,3)= | 124 (93,9)= |
| Oporność na trzy metody leczeniae, n (%) | 164 (64,6) | 89 (67,4) |
ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; IMiD = leki immunomodulujące; ISS = International Staging System (międzynarodowy indeks prognostyczny — skala ISS); maks. = maksymalny; min. = minimalny a U wszystkich pacjentów ocena w skali ECOG przeprowadzona podczas badań przesiewowych wynosiła 0 lub 1, ale wynik początkowy w skali ECOG mógł być >1. b Początkowa nieprawidłowość cytogenetyczna została określona w oparciu o początkowy wynik badania cytogenetycznego przeprowadzonego w laboratorium centralnym, o ile był on dostępny. Jeżeli wynik z laboratorium centralnego nie był dostępny albo był nieznany, wykorzystywano wynik badania cytogenetycznego przeprowadzonego przed badaniami przesiewowymi. c Wysokie ryzyko definiuje się jako delecję w chromosomie 17p (del[17p]), translokację chromosomów 4 i 14 (t[4;14]) lub translokację chromosomów 14 i 16 (t[14;16]). d Stopień w zrewidowanej skali ISS został określony na podstawie początkowego stopnia w skali ISS, nieprawidłowości cytogenicznych i aktywności dehydrogenazy mleczanowej w surowicy. e Oporność na trzy metody leczenia definiuje się jako oporność na lek immunomodulujący, inhibitor proteasomów oraz przeciwciało anty-CD38.
Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był czas przeżycia wolny od progresji (ang. progression-free survival, PFS) zgodnie z ujednoliconymi kryteriami odpowiedzi IMWG dla szpiczaka mnogiego, ustalonymi przez niezależną komisję weryfikacyjną (IRC). Inne pomiary skuteczności obejmowały całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate, ORR), przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS) i wyniki zgłaszane przez pacjenta. We wstępnie określonej analizie okresowej po osiągnięciu 80% zdarzeń i medianie czasu obserwacji wynoszącej 18,6 miesiąca produkt Abecma wykazał statystycznie istotną poprawę PFS w porównaniu z grupami otrzymującymi schematy standardowe; HR = 0,493 (95% CI: 0,38; 0,65, dwustronna wartość p< 0,0001). Wyniki kolejnej analizy pierwszorzędowej (przedstawionej w Tabeli 5. i na Ryc.1.), dla mediany czasu obserwacji wynoszącej 30,9 miesiąca, były zgodne z analizą okresową.
Tabela 5. Podsumowanie danych dotyczących skuteczności pochodzących z badania KarMMa-3 (populacja zgodna z zamiarem leczenia) (ang. intent-to-treat, ITT)
| Grupa leczona produktem Abecma (N = 254) | Grupa leczona schematami standardowymi (N = 132) | |
|---|---|---|
| Czas przeżycia wolny od progresji | ||
| Liczba zdarzeń, n (%)= | 184 (72,4) | 105 (79,5)= |
| Mediana, miesiące [95% CI]a= | 13,8 [11,8; 16,1]= | 4,4 [3,4; 5,8]= |
| Współczynnik ryzyka [95% CI]b | 0,49 [0,38; 0,63] | |
| Całkowity odsetek odpowiedzi | ||
| n (%) | 181 (71,3) | 56 (42,4) |
| 95% CI (%)c | (65,7; 76,8) | (34,0; 50,9) |
| CR albo lepsza (sCR+CR) | 111 (43,7) | 7 (5,3) |
| sCR | 103 (40,6) | 6 (4,5) |
| CR | 8 (3,1) | 1 (0,8) |
| VGPR | 45 (17,7) | 15 (11,4) |
| PR | 25 (9,8) | 34 (25,8) |
| Grupa leczona produktem Abecma (N = 254) | Grupa leczona schematami standardowymi (N = 132) | |
| DOR, jeśli najlepszą odpowiedzią jest CR | ||
| k | 111 | T |
| Mediana, miesiące [95% CI] | 15,7 [12,1; 22,1] | 24,1 [4,6; nd,] |
| DOR, jeśli najlepszą odpowiedzią jest PR | ||
| k | 181 | 56 |
| Mediana, miesiące [95% CI] | 16,5 [12,0; 19,4] | 9,7 [5,4; 15,5] |
| Ujemny wynik MRD metodą NGS i ≥CR | ||
| Odsetek ujemnych wyników MRD, n (%)d | 57 (22,4)= | 1 (0,8)= |
| 95%=CI (%)c= | (17,3; 27,6)= | (0,0; 2,2)= |
CI = przedział ufności (confidence interval); CR = odpowiedź całkowita (complete response); DOR = czas trwania odpowiedzi (duration of response) MRD = minimalna choroba resztkowa (minimal residual disease); PR = odpowiedź częściowa (partial response); sCR = przekonująca odpowiedź całkowita (stringent complete response); VGPR = bardzo dobra odpowiedź częściowa (very good partial response). a Na podstawie ocen Kaplana-Meiera. b Na podstawie stratyfikowanego, jednoczynnikowego modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. c Dwustronny przedział ufności Walda. d Ujemny wynik MRD zdefiniowano jako odsetek wszystkich pacjentów w populacji ITT, którzy osiągnęli CR lub przekonującą CR i mieli ujemny wynik MRD w dowolnym punkcie czasowym w ciągu 3 miesięcy przed osiągnięciem CR lub przekonującej CR aż do momentu wystąpienia progresji lub zgonu. Na podstawie wartości progowej wynoszącej 10 5 z wykorzystaniem oznaczenia metodą sekwencjonowania nowej generacji (NGS).
Ryc. 1. Krzywa Kaplana-Meiera obrazująca wykres funkcji przeżycia wolnego od progresji na podstawie oceny dokonanej przez niezależną komisję weryfikacyjną w badaniu KarMMa-3 (populacja zgodna z zamiarem leczenia)
| =)%(ijsregorpdoogenlowaciyżezrpowstńeibodopodwarP | 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 |
|---|---|
| 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 |
Czas od randomizacji (miesiące)
Liczba pacjentów zagrożonych= Abecma= = O54= O06= N77= 153= 131= N11= 94= 77= 54= 25= 14= T= T= O= J=J=J=J= Schematy standardowe= = 132= 76= 43= 34= 31= 21= 18= 12= 9= S= R= 3= O= N=
W momencie przeprowadzania finalnej analizy PFS osiągnięto 74% planowanych zdarzeń OS. Pacjenci otrzymujący standardowe schematy leczenia mogli otrzymywać produkt Abecma po potwierdzeniu progresji choroby, dlatego dane dotyczące OS są obarczone błędem w przypadku 74 (56,1%) pacjentów z grupy schematu standardowego, którzy otrzymali produkt Abecma jako kolejną terapię. Mediana OS dla produktu Abecma wynosiła 41,4 miesiąca (95% CI: 30,9; NR) w porównaniu ze standardowymi schematami leczenia wynoszącymi 37,9 miesiąca (95% CI: 23,4; NR); HR = 1,01 (95% CI: 0,73; 1,40). Ryc. 2. przedstawia krzywą Kaplana-Meiera obrazującą wykres funkcji OS w populacji zgodnej z zamiarem leczenia (nieskorygowany ze względu na krzyżowy układ badania (cross-over)).
W porównaniu z grupą otrzymującą standardowe schematy leczenia (9/132; 6,8%) w grupie produktu Abecma u większego odsetka pacjentów wystąpił zgon w ciągu 6 miesięcy po randomizacji (30/254; 11,8%). Spośród 30 pacjentów, u których wystąpił przedwczesny zgon w ramieniu produktu Abecma, 17 pacjentów nigdy nie otrzymało leczenia produktem Abecma, a 13 z tych 17 zmarło z powodu progresji choroby. Wysokie czynniki ryzyka takie jak nieprawidłowości cytogenetyczne wysokiego ryzyka, w III stopniu zaawansowania według zrewidowanej skali ISS (R-ISS), z obecnością pozaszpikowejgo plazmocytomy lub dużą masą guza (patrz punkt 4.4 dotyczący choroby szybko postępującej), wiążą się z większym ryzykiem przedwczesnej śmierci.
Ryc. 2. Krzywa Kaplana-Meiera obrazująca wykres funkcji przeżycia całkowitego na podstawie oceny dokonanej przez niezależną komisję weryfikacyjną w badaniu KarMMa-3 (populacja zgodna z zamiarem leczenia)
| )%(ogetiwokłacaicyżezrpowtsńebiodopodwarP | 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 | |
|---|---|---|
| 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 |
Czas od randomizacji (miesiące)
Liczba pacjentów zagrożonych= Abecma= = O54= O40= 223= 208= 190= N75= 169= N61= 143= 103= 75= 48= 44= 30= 13= 4= M= J=J=J=J=Schematy standardowe= = 132= 128= N20= N14= 103= 91= 81= 75= 59= 45= 32= 24= 18= 11= 4= 3= M=
Badanie KarMMa Badanie KarMMa było badaniem wieloośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby w jednej grupie, oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Abecma u dorosłych pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, u których stosowano wcześniej co najmniej 3 metody leczenia, w tym lek immunomodulujący, inhibitor proteasomów i przeciwciało anty-CD38 oraz którzy byli oporni na leczenie stosowane w ramach ostatniego schematu leczenia. Z badania wyłączono pacjentów z zajęciem OUN przez szpiczaka, ze stwierdzonymi w wywiadzie innymi terapiami ukierunkowanymi na BCMA, allogenicznym przeszczepieniem komórek macierzystych, po przebytej terapii genowej lub innym leczeniu z zastosowaniem zmodyfikowanych genetycznie limfocytów T. Wyłączono również pacjentów ze stwierdzonymi w wywiadzie zaburzeniami OUN (takimi jak napady drgawkowe), zaburzeniami czynności wątroby, nerek, szpiku kostnego, serca albo płuc albo w trakcie leczenia lekami immunosupresyjnymi.
Badanie obejmowało okres wstępnego leczenia (badania przesiewowe, leukaferezę i terapię pomostową [w razie potrzeby]), okres leczenia (chemioterapię limfodeplecyjną i podanie infuzji produktu Abecma) oraz okres po zakończeniu leczenia (w toku) obejmujący co najmniej 24 miesiące po podaniu infuzji produktu Abecma albo do momentu wystąpienia udokumentowanej progresji choroby, w zależności od tego, który okres będzie dłuższy. Okres stosowania chemioterapii limfodeplecyjnej obejmował jeden trzydniowy cykl podawania cyklofosfamidu (w dawce 300 mg/m2 podawanej jako infuzja dożylna raz na dobę przez 3 dni) oraz fludarabiny (w dawce 30 mg/m2 podawanej jako infuzja dożylna raz na dobę przez 3 dni), począwszy od 5. dnia przed dniem podania docelowej infuzji produktu Abecma. Pacjenci byli hospitalizowani przez 14 dni po podaniu infuzji produktu Abecma w celu monitorowania i leczenia ewentualnego zespołu uwalniania cytokin i działań neurotoksycznych.
Spośród 140 pacjentów włączonych do badania (tj. pacjentów poddanych leukaferezie), infuzję produktu Abecma podano 128 pacjentom. Tylko jednemu pacjentowi spośród 140 nie podano produktu ze względu na niemożliwość wytworzenia/wadliwe wytworzenie produktu. Pozostałym jedenastu pacjentom nie podano produktu Abecma ze względu na decyzję lekarza (n=3), wycofanie się pacjenta z badania (n=4), wystąpienie zdarzeń niepożądanych (n=1), wystąpienie progresji choroby (n=1) albo zgon (n=2) przed podaniem produktu Abecma.
Dozwolono na stosowanie leczenia przeciwnowotworowego w celu kontrolowania choroby (terapia pomostowa) pomiędzy aferezą a limfodeplecją, przy czym ostatnią dawkę podawano co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej. U większości (87,5%) spośród 128 pacjentów leczonych produktem Abecma badacz podjął decyzję o zastosowaniu leczenia przeciwnowotworowego w celu kontrolowania choroby.
Dawki podawane w ramach badania klinicznego wynosiły 150, 300 albo 450 × 106 limfocytów T z ekspresją receptora CAR w jednej infuzji. Dopuszczalny zakres dawki to 150 do 540 × 106 limfocytów T z ekspresją receptora CAR. W Tabeli 6. przedstawiono dawki docelowe stosowanie w badaniu klinicznym w oparciu o całkowitą liczbę limfocytów T z ekspresją receptora CAR i odpowiadające im zakresy rzeczywiście podanej dawki zdefiniowanej jako liczba żywych limfocytów T z ekspresją receptora CAR.
Tabela 6. Całkowite liczby limfocytów T z ekspresją receptora CAR z odpowiadającymi im zakresami dawki żywych limfocytów T z ekspresją receptora CAR (x 106) – badanie KarMMa
| Dawka docelowa w oparciu o całkowitą liczbę limfocytów T z ekspresją receptora CAR, z uwzględnieniem komórek żywych i martwych (x 106) | Żywe limfocyty T z ekspresją receptora CAR (x 106) (min., maks.) |
|---|---|
| 150 | od 133 do 181 |
| 300 | od 254 do 299 |
| 450 | od 307 do 485 |
Tabela 7. zawiera początkową charakterystykę pacjenta i choroby dla populacji włączonej do badania i poddawanej leczeniu.
Tabela 7. Początkową charakterystyka demograficzna/choroby populacji pacjentów w badaniu KarMMa
| Charakterystyka | Łączna liczba uczestników włączonych do badania (N=140) | Łączna liczba uczestników poddawanych leczeniu (N=128) |
|---|---|---|
| Wiek (w latach) | ||
| Mediana (min., maks.) | 60,5 (33; 78) | 60,5 (33; 78) |
| ≥65 lat, n (%) | 48 (34,3) | 45 (35,2) |
| ≥75 lat, n (%) | 5 (3,6) | 4 (3,1) |
| Płeć mężczyzna, n (%) | 82 (58,6) | 76 (59,4) |
| Charakterystyka | Łączna liczba uczestników włączonych do badania (N=140) | Łączna liczba uczestników poddawanych leczeniu (N=128) |
| Rasa, n (%) | ||
| Azjatycka | 3 (2,1) | 3 (2,3) |
| Czarna | 8 (5,7) | 6 (4,7) |
| Biała | 113 (80,7) | 103 (80,5) |
| Stan sprawności wg skali ECOG, n (%) | ||
| 0 | 60 (42,9)= | 57 (44,5)= |
| N= | 77 (55,0)= | 68 (53,1)= |
| Oa= | 3 (2,1)= | 3 (2,3)= |
| Pacjenci z plazmocytomą pozaszpikową, n (%) | 52 (37,1) | 50 (39,1) |
| Czas od momentu wstępnego rozpoznania (w latach), mediana (min., maks.) | 6 (1,0; 17,9) | 6 (1,0; 17,9) |
| Wcześniejsze przeszczepienie komórek macierzystych, n (%) | 131 (93,6) | 120 (93,8) |
| Początkowe wysokie ryzyko cytogenetyczneb,c | 46 (32,9) | 45 (35,2) |
| Początkowy stopień zaawansowania według zrewidowanej skali ISS (określony na podstawie podstawowej skali)d, n (%) | ||
| StopieńI= | 14 (10,0)= | 14 (10,9)= |
| Stopień II= | 97 (69,3)= | 90 (70,3)= |
| Stopień III= | 26 (18,6)= | 21 (16,4)= |
| Nieznany= | 3 (2,1)= | 3 (2,3)= |
| Liczba stosowanych wcześniej metod leczenia skierowanego przeciwko szpiczakowie, mediana (min., maks.) | 6 (3; 17) | 6 (3; 16) |
| Oporność na trzy metody leczeniaf, n (%) | 117 (83,6) | 108 (84,4) |
| Klirens kreatyniny (ml/min.), n (%) | ||
| <30= | 3 (2,1)= | 1 (0,8)= |
| od=30=do‼45= | 9 (6,4)= | 8 (6,3)= |
| od=45=do‼60= | 13 (9,3)= | 10 (7,8)= |
| od=60=do <80= | 38 (27,1)= | 36 (28,1)= |
| ≥80= | 77 (55,0)= | 73 (57,0)= |
maks. = maksymalny; min. = minimalny a U tych pacjentów ocena w skali ECOG przeprowadzona podczas badań przesiewowych pod kątem spełniania kryteriów kwalifikacyjnych wynosiła <2, ale następnie uległa pogorszeniu do oceny wynoszącej ≥2 w punkcie początkowym przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej. b Początkowa nieprawidłowość cytogenetyczna została określona w oparciu o początkowy wynik badania cytogenetycznego przeprowadzonego w laboratorium centralnym, o ile był on dostępny. Jeżeli wynik z laboratorium centralnego nie był dostępny albo był nieznany, wykorzystywano wynik badania cytogenetycznego przeprowadzonego przed badaniami przesiewowymi.
c Wysokie ryzyko definiuje się jako delecję w chromosomie 17p (del[17p]), translokację chromosomów 4 i 14 (t[4;14]) oraz translokację chromosomów 14 i 16 (t[14;16]). d Stopień w zrewidowanej skali ISS został określony na podstawie początkowego stopnia w skali ISS, nieprawidłowości cytogenicznych i dehydrogenazy mleczanowej w surowicy. e Leczenie indukcyjne z przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych lub bez ich przeszczepiania oraz z zastosowaniem leczenia podtrzymującego lub bez jego zastosowania zostało uznane za jedną metodę leczenia. f Oporność na trzy metody leczenia definiuje się jako oporność na lek immunomodulujący, inhibitor proteasomów oraz przeciwciało anty-CD38.
Mediana czasu od leukaferezy do momentu, w którym produkt był dostępny, wynosiła 32 dni (zakres: od 24 do 55 dni), a mediana czasu od leukaferezy do podania infuzji wynosiła 40 dni (zakres: od 33 do 79 dni). Mediana rzeczywistej dawki w oparciu o wszystkie dawki docelowe podawane w ramach badania klinicznego wynosiła 315,3 × 106 limfocytów T z ekspresją receptora CAR (zakres: 150,5 do 518,4).
Skuteczność była oceniana przez niezależną komisję weryfikacyjną na podstawie ORR, odsetka odpowiedzi całkowitych (ang. complete response, CR) oraz czasu trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DOR). Inne punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały minimalną chorobę resztkową (ang. minimal residual disease, MRD) ocenianą metodą sekwencjonowania nowej generacji (ang. next-generation sequencing, NGS).
Wyniki oceny skuteczności dawek docelowych podawanych w ramach badania klinicznego (150 do 450 × 106 limfocytów T z ekspresją receptora CAR) są przedstawione w Tabeli 8. Mediana czasu obserwacji dla wszystkich pacjentów leczonych produktem Abecma wynosiła 19,9 miesiąca.
Tabela 8. Podsumowanie danych dotyczących skuteczności pochodzących z badania KarMMa
| Populacja włączona do badaniaa (N = 140) | Populacja poddawana leczeniu Docelowa dawka produktu Abecma (limfocytów T z ekspresją receptora CAR) | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| 150 × 106b (N=4) | 300 × 106 (N=70) | 450 × 106 (N=54) | Łącznie od 150 do 450 × 106 (N=128) | ||
| Całkowity odsetek odpowiedzi (sCR+CR+VGPR+PR), n (%) | 94 (67,1) | 2 (50,0) | 48 (68,6) | 44 (81,5) | 94 (73,4) |
| 95% CIc | (59,4; 74,9) | (6,8; 93,2) | (56,4; 79,1) | (68,6; 90,7) | (65,8; 81,1) |
| CR albo lepsza, n (%) | 42 (30,0) | 1 (25,0) | 20 (28,6) | 21 (38,9) | 42 (32,8) |
| 95% CIc | 22,4; 37,6 | 0,6; 80,6 | 18,4; 40,6 | 25,9; 53,1 | 24,7; 40,9 |
| VGPR albo lepsza, n (%) | 68 (48,6) | 2 (50,0) | 31 (44,3) | 35 (64,8) | 68 (53,1) |
| 95% CIc | 40,3, 56,9 | 6,8; 93,2 | 32,4; 56,7 | 50,6; 77,3 | 44,5; 61,8 |
| Ujemny wynik MRDd á≥CR | |||||
| W oparciu o populację poddawaną leczeniu | – | 4 | 70 | 54 | 128 |
| n (%) | – | 1 (25,0)= | 17 (24,3)= | 14 (25,9)= | 32 (25,0)= |
| 95%=CI | – | 0,6;=80,6= | 14,8;=36,0= | 15,0;=39,7= | 17,8;=33,4= |
| Czas do wystąpienia odpowiedzi, n | 94 | 2 | 48 | 44 | 94 |
| Mediana (miesiące)= | 1,0= | 1,0= | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
| Min., maks.= | 0,5; 8,8= | 1,0; 1,0= | 0,5; 8,8= | 0,9; 2,0= | 0,5; 8,8= |
| Populacja włączona do badaniaa (N = 140) | Populacja poddawana leczeniu Docelowa dawka produktu Abecma (limfocytów T z ekspresją receptora CAR) | ||||
| 150 × 106b (N=4) | 300 × 106 (N=70) | 450 × 106 (N=54) | Łącznie od 150 do 450 × 106 (N=128) | ||
| Czas trwania odpowiedzi (PR albo lepsza)e, n | 94 | 2 | 48 | 44 | 94 |
| Mediana (miesiące) | 10,6 | 15,8 | 8,5 | 11,3 | 10,6 |
| 95% CI | 8,0; 11,4 | 2,8; 28,8 | 5,4; 11,0 | 10,3; 17,0 | 8,0; 11,4 |
CAR = chimeryczny receptor antygenowy (chimeric antigen receptor); CI = przedział ufności (confidence interval); CR = odpowiedź całkowita (complete response); MRD = minimalna choroba resztkowa (minimal residual disease); NE = nieoznaczalne (not estimable); PR = odpowiedź częściowa (partial response); sCR = przekonująca odpowiedź całkowita (stringent complete response); VGPR = bardzo dobra odpowiedź częściowa (very good partial response). a Wszyscy pacjenci, którzy zostali poddani leukaferezie. b Dawka 150 × 106 limfocytów T z ekspresją receptora CAR nie wchodzi w skład zarejestrowanego zakresu dawki. c W przypadku „Łącznie” („Populacja poddawana leczeniu” i „Populacja włączona do badania”): przedział ufności Walda; w przypadku poszczególnych poziomów dawek docelowych: dokładny przedział ufności Cloppera-Pearsona. d Na podstawie wartości progowej wynoszącej 10-5 z wykorzystaniem oznaczenia metodą sekwencjonowania nowej generacji. 95% CI dla odsetka pacjentów z ujemnym wynikiem MRD: dokładny przedział ufności Cloppera-Pearsona w przypadku poszczególnych poziomów dawek docelowych, jak również w przypadku „Populacji poddawanej leczeniu”. e Medianę i 95% przedział ufności obliczono z wykorzystaniem metody Kaplana-Meiera. Uwaga: Dawka docelowa wynosi 450 × 106 limfocytów T z ekspresją receptora CAR, przy czym zakres wynosi od 150 do 540 × 106 limfocytów T z ekspresją receptora CAR. Dawka 150 ×106 limfocytów T z ekspresją receptora CAR nie wchodzi w skład zarejestrowanego zakresu dawki.
Krzywą Kaplana-Meiera obrazującą czas trwania odpowiedzi według najlepszej ogólnej odpowiedzi przedstawiono na Rycinie 3.
Rycina 3. Krzywa Kaplana-Meiera obrazująca czas trwania odpowiedzi na podstawie weryfikacji przeprowadzonej przez niezależną komisję ds. odpowiedzi zgodnie z kryteriami IMWG – według najlepszej ogólnej odpowiedzi (populacja poddawana leczeniu produktem Abecma – badanie KarMMa)
| =%,izdiewopdoicśogłąicowtsńebiodopodwaPr | 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 |
|---|---|
| 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 |
Czas (miesiące)
CR albo lepsza= 42= 42= 40= 39= 36= 35= 28= 26= 25= 24= 20= 17= 10= S= 3= M= VGPR= 26= 25= 22= 18= 16= 15= 8= T= R= O= N= N= M= M= M= = PR= 26= 23= 15= 9= 4= O= M= M= M= M= M= M= M= M= M= = CR albo lepsza: uczestników: 42; zdarzeń: 23, mediana: 21,45 (95%=CI: 12,52;=NE)= VGPR: uczestników: 26; zdarzeń: 25, mediana: 10,38 (95%=CI: 5,09;=12,22)= − PR: uczestników: 26; zdarzeń: 26, mediana: 4,50 (95%=CI: 2,86;=6,54)= CI = przedział ufności (confidence interval); IMWG = Międzynarodowa Grupa Robocza ds. Szpiczaka (International Myeloma Working Group); NE = nieoznaczalne (not estimable). Na Rycinie 3. uwzględniono dwóch pacjentów, u których stosowano dawkę 150 × 106 limfocytów T z ekspresją receptora CAR, niewchodzącą w skład zarejestrowanego zakresu dawki.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych dotyczących produktu Abecma 163 (39,9%) pacjentów było w wieku co najmniej 65 lat, a 17 (4,2%) pacjentów było w wieku co najmniej 75 lat. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Abecma między tymi pacjentami a pacjentami w wieku poniżej 65 lat.
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Abecma we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów z dojrzałych komórek B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
5.2 Farmakokinetyka
Po podaniu infuzji produktu Abecma dochodzi do namnażania i gwałtownej wielokrotnej ekspansji logarytmicznej limfocytów T z ekspresją receptora CAR, a następnie ich liczba zmniejsza się w sposób dwuwykładniczy. Mediana czasu maksymalnej ekspansji w krwi obwodowej (Tmax) wystąpiła 11 dni po podaniu infuzji.
Produkt Abecma może utrzymywać się w krwi obwodowej przez maksymalnie 1 rok po podaniu infuzji.
Poziomy ekspresji transgenu produktu Abecma wykazują dodatni związek z obiektywną odpowiedzią guza (odpowiedź częściowa albo lepsza). Spośród pacjentów którzy otrzymali produkt Abecma w badaniu KarMMa-3, mediana wartości Cmax u pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź (N = 180) była około 5,4-krotnie większa w porównaniu z odpowiadającymi im wartościami u pacjentów, u których odpowiedź nie wystąpiła (N = 40). Mediana AUC 0-28 dni u pacjentów odpowiadających na leczenie (N = 180) była około 5,5-krotnie większa niż u pacjentów, u których odpowiedź nie wystąpiła (N = 38). U pacjentów, którzy otrzymali produkt Abecma w badaniu KarMMa, mediana wartości C max u uczestników, u których wystąpiła odpowiedź (N = 93) była około 4,5-krotnie większa w porównaniu z odpowiadającymi im wartościami u uczestników, u których nie wystąpiła odpowiedź (N = 34). Mediana AUC0–28 dni u pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź (N = 93) była około 5,5-krotnie większa niż u pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź (N = 32).
Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie prowadzono badań dotyczących produktu Abecma w zakresie zaburzenia czynności wątroby i nerek.
Wpływ wieku, masy ciała, płci albo rasy Wiek (zakres: od 30 do 81 lat) nie miał wpływu na parametry dotyczące ekspansji produktu Abecma. Nie oceniano farmakokinetyki produktu Abecma u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.
Ekspansja komórek u pacjentów o mniejszej masie ciała była większa. Ze względu na duże zróżnicowanie w zakresie ekspansji farmakokinetycznej komórek ogólny wpływ masy ciała na parametry dotyczące ekspansji produktu Abecma nie został uznany za klinicznie istotny.
Płeć nie miała wpływu na parametry dotyczące ekspansji produktu Abecma.
Rasa i pochodzenie etniczne nie miały istotnego wpływu na parametry dotyczące ekspansji produktu Abecma.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Produkt Abecma zawiera ludzkie limfocyty T zmodyfikowane metodą inżynierii, w związku z tym nie istnieją reprezentatywne badania in vitro ani modele ex vivo albo in vivo, które dokładnie opisywałyby właściwości toksykologiczne produktu przeznaczonego dla ludzi. Z tego względu nie przeprowadzono tradycyjnych badań toksykologicznych wykorzystywanych przy opracowywaniu leków. Nie przeprowadzono badań genotoksyczności ani badań dotyczących działania rakotwórczego.
Badania ekspansji przeprowadzone in vitro z zastosowaniem komórek od zdrowych dawców i pacjentów nie wskazują na transformację i (lub) unieśmiertelnianie ani na preferencyjną integrację w pobliżu zmienianych genów limfocytów T produktu Abecma.
Ze względu na charakter produktu nie przeprowadzono badań nieklinicznych dotyczących wpływu na płodność, reprodukcję i rozwój.
6.1 Substancje pomocnicze
CryoStor CS10 (zawiera dimetylosulfotlenek) Sodu chlorek Sodu glukonian Sodu octan trójwodny Potasu chlorek Magnezu chlorek Woda do wstrzykiwań
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.
6.3 Okres ważności
1 rok
Zawartość każdego worka należy podać w infuzji w ciągu 1 godziny od rozpoczęcia rozmrażania. Po rozmrożeniu objętość produktu przeznaczoną do infuzji należy przechowywać w temperaturze pokojowej (20°C–25°C).
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Produkt leczniczy Abecma musi być przechowywany w fazie gazowej ciekłego azotu (≤ -130°C) i utrzymywany w stanie zamrożonym do czasu, aż pacjent będzie gotowy na zastosowanie leczenia, aby zagwarantować dostępność żywych komórek do podania pacjentowi. Rozmrożonego produktu nie wolno ponownie zamrażać.
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozmrożeniu, patrz punkt 6.3.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Worek służący do kriokonserwacji wykonany z etylenu-octanu winylu z zabezpieczoną dodatkową probówką, zawierający 10–30 ml (worek o pojemności 50 ml), 30–70 ml (worek o pojemności 250 ml) lub 55–100 ml (worek o pojemności 500 ml) dyspersji komórek.
Każdy worek służący do kriokonserwacji jest zapakowany pojedynczo w metalową kasetę.
Pojedyncza dawka leku składa się z jednego albo większej liczby worków infuzyjnych tej samej wielkości i objętości napełnienia.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Środki ostrożności, które należy podjąć przed przygotowaniem lub podawaniem produktu leczniczego
Produkt Abecma musi być przewożony na terenie ośrodka leczniczego w zamkniętych, odpornych na przebicie i szczelnych opakowaniach.
Ten produkt leczniczy zawiera ludzkie komórki krwi. Pracownicy służby zdrowia mający kontakt z produktem Abecma muszą stosować odpowiednie środki ostrożności (nosić rękawice i okulary ochronne) w celu uniknięcia potencjalnego zakażenia chorobami zakaźnymi.
Przygotowanie przed podaniem
Przed infuzją produktu Abecma należy potwierdzić, że dane pacjenta są zgodne z danymi identyfikacyjnymi pacjenta zamieszczonymi na kasecie/kasetach, worku infuzyjnych/workach infuzyjnych z produktem Abecma i certyfikacie dopuszczenia do infuzji (RfIC). Nie wolno wyjmować worka infuzyjnego z produktem Abecma z kasety, jeżeli informacje na etykiecie pacjenta nie są zgodne z danymi pacjenta, który ma otrzymać infuzję. W razie jakichkolwiek rozbieżności pomiędzy etykietami i danymi identyfikacyjnymi pacjenta należy niezwłocznie skontaktować się z podmiotem odpowiedzialnym.
W przypadku otrzymania do celów leczenia więcej niż jednego worka infuzyjnego należy rozmrażać każdy worek infuzyjny pojedynczo. Należy skoordynować czas rozmrażania produktu Abecma i podania infuzji. Godzinę rozpoczęcia infuzji należy potwierdzić wcześniej i dostosować do procesu rozmrażania, tak aby możliwe było podanie infuzji produktu Abecma, gdy pacjent będzie gotowy.
Rozmrażanie
- Wyjąć worek infuzyjny zawierający produkt Abecma z kasety i przed rozmrożeniem sprawdzić worek infuzyjny pod kątem ewentualnych naruszeń pojemnika, takich jak ułamania lub pęknięcia. Jeśli worek infuzyjny wygląda na uszkodzony albo nieszczelny, nie należy używać go do podania infuzji i należy go zutylizować zgodnie z lokalnymi wymogami dotyczącymi postępowania z odpadami materiałów pochodzenia ludzkiego.
- Umieścić worek infuzyjny wewnątrz drugiego jałowego worka.
- Rozmrażać produkt Abecma w temperaturze około 37°C przy użyciu dopuszczonego do stosowania urządzenia do rozmrażania albo kąpieli wodnej do momentu, w którym w worku infuzyjnym nie będą widoczne żadne kryształki lodu. Delikatnie wymieszać zawartość worka, aby rozdzielić widoczne grudki materiału komórkowego. Można spodziewać się obecności niewielkich grudek materiału komórkowego w produkcie Abecma. Nie należy przemywać, odwirowywać ani ponownie tworzyć zawiesiny produktu Abecma w nowym nośniku przed podaniem infuzji.
- Worek infuzyjny zawierający produkt Abecma jest owinięty przezroczystym plastikowym rękawem, który jest złożony z tyłu worka infuzyjnego. Delikatnie wyjąć worek infuzyjny z owinięcia, rozwijając plastikowy rękaw z tyłu, aby odsłonić worek infuzyjny. Wyciągnąć worek infuzyjny z owinięcia.
Podawanie
- Przed rozpoczęciem infuzji należy przepłukać przewody zestawu infuzyjnego roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań. Do rozmrożonych produktów należy stosować zestaw infuzyjny z wbudowanym filtrem (filtr nieusuwający leukocytów o wielkości porów od 170 do 260 μm).
- Podać infuzję produktu Abecma w ciągu 1 godziny od rozpoczęcia rozmrażania metodą grawitacyjną z maksymalną tolerowaną szybkością.
- Po podaniu w infuzji całej zawartości worka infuzyjnego należy przepłukać przewody, w tym wbudowany filtr, roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań z tą samą szybkością podawania infuzji, aby zagwarantować pacjentowi podanie jak największej liczby komórek.
- Należy wykonać te same czynności w przypadku wszystkich kolejnych worków infuzyjnych przeznaczonych dla danego pacjenta.
Środki, które należy podjąć w przypadku przypadkowej ekspozycji
W razie przypadkowej ekspozycji na produkt leczniczy należy przestrzegać lokalnych wymogów dotyczących postępowania z materiałami pochodzenia ludzkiego. Powierzchnie robocze i materiały, które miały albo mogły mieć kontakt z produktem Abecma, muszą być odkażone odpowiednim środkiem dezynfekującym.
Środki ostrożności, które należy podjąć w przypadku utylizacji produktu leczniczego
Niewykorzystane resztki produktu leczniczego oraz wszelkie materiały, które miały kontakt z produktem Abecma (odpady stałe i płynne), muszą być traktowane i utylizowane jako odpady potencjalnie zakaźne zgodnie z lokalnymi wymogami dotyczącymi postępowania z odpadami materiałów pochodzenia ludzkiego.
7. Podmiot odpowiedzialny
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlandia
8. Numer pozwolenia
EU/1/21/1539/001
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 18 sierpnia 2021 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 08 czerwca 2023
10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu
Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu/.