Idekabtagen wikleucel

Inne leki przeciwnowotworowe; kod ATC L01XL07. Terapia komórkowa CAR-T: limfocyty T z ekspresją chimerycznego receptora antygenowego (CAR) ukierunkowanego na antygen dojrzewania limfocytów B (BCMA), obecny na powierzchni zdrowych i złośliwych komórek plazmatycznych. Konstrukcja CAR obejmuje domenę scFv ukierunkowaną przeciwko BCMA nadającą swoistość antygenową, domenę transbłonową, aktywującą limfocyty T domenę CD3-zeta oraz domenę kostymulującą 4-1BB. Aktywacja limfocytów swoistych wobec antygenu prowadzi do namnażania komórek T z ekspresją CAR, wydzielania cytokin oraz cytolizy komórek wykazujących ekspresję BCMA.

Nawrotowy i oporny na leczenie szpiczak mnogi u dorosłych – po wcześniejszym zastosowaniu co najmniej dwóch metod leczenia, w tym leku immunomodulującego, inhibitora proteasomu oraz przeciwciała anty-CD38, z progresją choroby podczas ostatnio stosowanej terapii.

Wyłącznie do stosowania autologicznego; podanie dożylne. Leczenie obejmuje infuzję jednej dawki dyspersji żywych limfocytów T z ekspresją receptora CAR zawartej w jednym albo większej liczbie worków infuzyjnych. Dawka docelowa wynosi 420 × 106 żywych limfocytów T z ekspresją receptora CAR, przy czym zakres wynosi 260 do 500 × 106 żywych limfocytów T z ekspresją receptora CAR. Chemioterapia limfodeplecyjna (leczenie wstępne): przez 3 dni cyklofosfamid w dawce 300 mg/m2/dobę w podaniu dożylnym i fludarabina w dawce 30 mg/m2/dobę w podaniu dożylnym. Infuzję podaje się po upływie 2 dni od zakończenia chemioterapii limfodeplecyjnej, najpóźniej po 9 dniach. W przypadku opóźnienia infuzji o więcej niż 9 dni należy ponownie przeprowadzić chemioterapię limfodeplecyjną po upływie co najmniej 4 tygodni od ostatniej chemioterapii przed podaniem. Premedykacja: paracetamol 500 do 1000 mg doustnie i difenhydramina 12,5 mg dożylnie albo 25 do 50 mg doustnie, albo inny lek przeciwhistaminowy H1, na około 30 do 60 minut przed rozpoczęciem infuzji, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia reakcji na infuzję. Należy unikać profilaktycznego stosowania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym, ponieważ mogą one wpływać na aktywność. Należy unikać dawek terapeutycznych kortykosteroidów na 72 godziny przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej oraz po infuzji, z wyjątkiem leczenia zespołu uwalniania cytokin, toksyczności neurologicznych oraz innych zagrażających życiu stanów nagłych. Sposób podania: nie stosować filtra antyleukocytarnego. Można wykorzystać centralny dostęp żylny, zalecany u pacjentów z niedostatecznym dostępem obwodowym. Monitorowanie: przez pierwszy tydzień po infuzji monitorowanie w wykwalifikowanym ośrodku pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS, zdarzeń neurologicznych i innych działań toksycznych; po pierwszym tygodniu monitorowanie zgodnie z zaleceniami lekarza. Przez co najmniej 2 tygodnie po infuzji zaleca się przebywanie w odległości maksymalnie 2 godzin podróży od wykwalifikowanego ośrodka. Szczególne grupy: u pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie ma konieczności dostosowania dawki. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat – dane nie są dostępne.

Bezwzględne przeciwwskazania: - czynne zakażenia lub choroby zapalne - stany będące przeciwwskazaniem do chemioterapii limfodeplecyjnej Ostrożnie: - nieustępujące ciężkie zdarzenia niepożądane, zwłaszcza dotyczące płuc, serca lub niedociśnienie tętnicze - czynna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi - czynne zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego - nieprawidłowa czynność nerek, wątroby, płuc lub serca - zajęcie OUN przez szpiczaka lub inne wcześniejsze, istotne klinicznie choroby OUN - okres do 4 miesięcy po allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych - nieprawidłowości cytogenetyczne wysokiego ryzyka, stopień 3. w skali R-ISS, pozaszpikowa plazmocytoma lub duża masa nowotworu przy szybko postępującej chorobie - wcześniejszy brak narażenia na dimetylosulfotlenek, z ryzykiem ciężkich reakcji nadwrażliwości - wcześniejsze zakażenie wirusem HBV, z ryzykiem reaktywacji - zakażenie cytomegalowirusem - wcześniejsze leczenie immunosupresyjne, z ryzykiem reaktywacji zakażenia wirusem JC i postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii - zmniejszona czynność nerek lub kontrola potasu w diecie ze względu na zawartość potasu

Formalnych badań interakcji nie przeprowadzono. Nie oceniano jednoczesnego podawania leków hamujących czynność limfocytów T; wpływ leków pobudzających aktywność limfocytów T pozostaje nieznany. Kortykosteroidy oraz przeciwciała anty-IL-6 (tocilizumab, siltuksymab): bywają konieczne w leczeniu zespołu uwalniania cytokin (CRS), a ich stosowanie było częstsze u pacjentów z większą ekspansją komórek. U leczonych tocilizumabem lub siltuksymabem obserwowano nasiloną ekspansję komórek – odpowiednio 3,1-krotnie i 2,9-krotnie większą medianę Cmax i AUC0–28 dni w porównaniu z nieotrzymującymi tych leków. Podobnie u leczonych kortykosteroidami ekspansja była większa – 2,3-krotnie i 2,4-krotnie wyższa mediana Cmax i AUC0–28 dni względem pacjentów bez kortykosteroidów. Szczepionki zawierające żywe drobnoustroje: bezpieczeństwo szczepienia żywymi wirusami w trakcie i po leczeniu nie było badane. Szczepień żywymi szczepionkami nie zaleca się przez co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej, w trakcie leczenia oraz do czasu odtworzenia czynności układu odpornościowego po jego zakończeniu.

Profil oparty na 409 pacjentach z nawrotową i oporną na leczenie postacią szpiczaka mnogiego. Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 57,2% pacjentów. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: bardzo często zakażenia bakteryjne, zakażenia wirusowe, zakażenia nieswoistymi patogenami; często zakażenia grzybicze. Nowotwory: rzadko wtórny nowotwór złośliwy z limfocytów T. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: bardzo często neutropenia, leukopenia, małopłytkowość, gorączka neutropeniczna, limfopenia, niedokrwistość; często zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego. Zaburzenia układu immunologicznego: bardzo często zespół uwalniania cytokin, hipogammaglobulinemia; często limfohistiocytoza hemofagocytarna. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: bardzo często hipofosfatemia, hipokaliemia, hiponatremia, hipokalcemia, hipoalbuminemia, zmniejszenie łaknienia, hipomagnezemia. Zaburzenia psychiczne: bardzo często bezsenność; często majaczenie (obejmujące splątanie, pobudzenie, omamy, niepokój). Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często encefalopatia, ból głowy, zawroty głowy; często afazja, ataksja, zaburzenia motoryczne, drżenie, napady drgawkowe; niezbyt często niedowład połowiczy, zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego. Zaburzenia serca: bardzo często częstoskurcz; często migotanie przedsionków. Zaburzenia naczyniowe: bardzo często nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego: bardzo często duszność, kaszel; często obrzęk płuc, niedotlenienie. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często wymioty, biegunka, nudności, zaparcia; często krwawienie z przewodu pokarmowego. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: bardzo często bóle stawów; często ból mięśni. Zaburzenia ogólne: bardzo często gorączka, zmęczenie, obrzęk, dreszcze; często astenia. Badania diagnostyczne: bardzo często zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej; często zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększone stężenie białka C-reaktywnego. Zespół uwalniania cytokin (CRS): dominujące działanie niepożądane – zespół uwalniania cytokin wystąpił u 84,6% pacjentów. Zespół uwalniania cytokin stopnia 3. albo wyższego wystąpił u 5,1% pacjentów, a prowadzący do zgonu (stopień 5.) zgłoszono w przypadku 0,7% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń wszystkich stopni wynosiła 1 dzień (zakres: 1 do 17), a mediana czasu trwania wynosiła 4 dni (zakres: 1 do 63). Najczęstszymi objawami (≥10%) były: gorączka (82,6%), niedociśnienie tętnicze (29,1%), tachykardia (24,7%), dreszcze (18,8%), niedotlenienie (15,9%), ból głowy (11,2%) i zwiększenie stężenia białka C-reaktywnego (10,5%). Zdarzenia stopnia 3. albo wyższego związane z CRS obejmowały migotanie przedsionków, zespół przesiąkania włośniczek, niedociśnienie tętnicze, niedotlenienie i limfohistiocytozę hemofagocytarną/zespół aktywacji makrofagów. Neurotoksyczność, w tym ICANS: najczęstszymi działaniami o charakterze neurologicznym albo psychicznym (≥5%) były: ból głowy (22,5%), zawroty głowy (12,5%), splątanie (11,0%), bezsenność (10,3%), niepokój (5,9%), drżenie (5,6%) i senność (5,6%). Rzadziej występowały encefalopatia (3,4%) i afazja (2,9%). Neurotoksyczność stwierdzona przez badaczy wystąpiła u 16,1% pacjentów, w tym stopnia 3. lub 4. u 3,1% (bez zdarzeń stopnia 5.). Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia wynosiła 3 dni (zakres: 1 do 317). Mediana czasu trwania wynosiła 3 dni (zakres: 1 do 252). Najczęstszymi objawami (≥2%) były: splątanie (8,5%), encefalopatia (3,4%), senność (2,8%), afazja (2,5%), drżenie (2,3%), zaburzenia uwagi (2,0%) i dysgrafia (2,0%). Zakażenia: wystąpiły u 62,8% pacjentów. Zakażenia stopnia 3. albo 4. wystąpiły u 23,2% pacjentów. Zakażenia stopnia 3. albo 4. wywołane nieswoistym patogenem wystąpiły u 15,2%, wirusowe u 7,6%, bakteryjne u 4,6%, grzybicze u 1,2% pacjentów. Zakończone zgonem zakażenia nieswoistym patogenem zgłoszono u 2,0%, zakażenia grzybicze albo wirusowe u 0,7%, a bakteryjne u 0,2% pacjentów. Gorączka neutropeniczna: stwierdzona u 10,8% pacjentów (stopnia 3. lub 4.). Może występować jednocześnie z CRS. Utrzymująca się cytopenia: po chemioterapii limfodeplecyjnej i podaniu infuzji mogą wystąpić utrzymujące się cytopenie. U 38,2% pacjentów z neutropenią stopnia 3. lub 4. oraz u 71,3% z małopłytkowością stopnia 3. lub 4. w ciągu pierwszego miesiąca zaburzenia te nie ustąpiły do momentu ostatniej oceny w tym miesiącu. Wśród pacjentów z nieustępującą neutropenią u 88,7% ustąpiła ona z medianą czasu do ustąpienia 1,9 miesiąca. Wśród pacjentów z nieustępującą małopłytkowością u 79,9% ustąpiła z medianą 2,0 miesiąca. Hipogammaglobulinemia: zgłoszona u 13,7% pacjentów, z medianą czasu do wystąpienia 90 dni (zakres: od 1 do 326 dni). Immunogenność: możliwe wytwarzanie przeciwciał przeciwko receptorom CAR. Przed infuzją wynik dodatni u 3,2% pacjentów, po infuzji przeciwciała wykryto u 56,2% pacjentów. Nie ma dowodów, aby ich obecność wpływała na namnażanie komórek, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność. Najczęstsze działania stopnia 3. albo 4. (≥5%): neutropenia (77,3%), niedokrwistość (50,9%), małopłytkowość (42,5%), leukopenia (31,5%), limfopenia (25,9%), hipofosfatemia (19,8%), zakażenia nieswoistymi patogenami (15,2%), gorączka neutropeniczna (10,5%), zakażenia wirusowe (7,6%), zapalenie płuc (6,8%), nadciśnienie tętnicze (6,6%), hipokalcemia (5,6%) i zakażenia bakteryjne (5,4%). Działania stopnia 3. albo 4. były częściej stwierdzane w pierwszych 8 tygodniach po podaniu infuzji (93,2%) niż po upływie 8 tygodni po infuzji (58,1%).

Brak danych o stosowaniu idekabtagenu wikleucelu u kobiet w ciąży; nie prowadzono badań na zwierzętach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój, oceniających ryzyko uszkodzenia płodu. Nie wiadomo, czy przenika do płodu; ze względu na mechanizm działania komórki poddane transdukcji, jeśli przenikną przez łożysko, mogą działać szkodliwie na płód, w tym powodować aplazję komórek plazmatycznych lub hipogammaglobulinemię. Niezalecany w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Kobiety ciężarne należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Zalecana ocena stężenia immunoglobulin u noworodków matek eksponowanych na substancję. Antykoncepcja: przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy potwierdzić brak ciąży testem ciążowym. Brak wystarczających danych o ekspozycji, aby określić zalecany czas stosowania antykoncepcji po zakończeniu leczenia. Ewentualne zajście w ciążę po leczeniu wymaga omówienia z lekarzem prowadzącym. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy komórki przenikają do mleka ludzkiego lub są przenoszone na karmione dziecko; nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka, o czym należy poinformować matkę. Płodność: brak danych o wpływie na płodność; w badaniach na zwierzętach nie oceniano wpływu na płodność samców i samic.

Może istotnie upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Z uwagi na ryzyko neurologicznych działań niepożądanych, w tym zaburzeń stanu psychicznego oraz napadów drgawkowych, konieczne jest powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów i obsługi ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn przez co najmniej 4 tygodnie po infuzji lub dłużej – do ustąpienia neurologicznych działań niepożądanych.

Po podaniu we wlewie limfocyty T z ekspresją receptora CAR ulegają namnożeniu i szybkiej, wielokrotnej ekspansji logarytmicznej, po czym ich liczba maleje w sposób dwuwykładniczy. Po podaniu infuzji dochodzi do namnażania i gwałtownej wielokrotnej ekspansji logarytmicznej limfocytów T z ekspresją receptora CAR, a następnie ich liczba zmniejsza się w sposób dwuwykładniczy. Mediana czasu maksymalnej ekspansji w krwi obwodowej (Tmax) wystąpiła 11 dni po podaniu infuzji. Utrzymywanie się w krwi obwodowej możliwe jest maksymalnie do 1 roku po podaniu infuzji. Ekspozycja a skuteczność: poziomy ekspresji transgenu wykazują dodatni związek z obiektywną odpowiedzią guza (odpowiedź częściowa albo lepsza). U pacjentów odpowiadających na leczenie mediana Cmax była około 5,4-krotnie większa niż u pacjentów bez odpowiedzi, a mediana AUC0–28 dni około 5,5-krotnie większa. Szczególne grupy: nie prowadzono badań w zakresie zaburzenia czynności wątroby i nerek. Wiek (zakres od 30 do 81 lat) nie wpływał na parametry ekspansji. Nie oceniano farmakokinetyki u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Ekspansja komórek była większa u pacjentów o mniejszej masie ciała, jednak ze względu na duże zróżnicowanie ekspansji ogólny wpływ masy ciała nie został uznany za klinicznie istotny. Płeć, rasa i pochodzenie etniczne nie miały istotnego wpływu na parametry ekspansji.