Podmiot odpowiedzialny: Otsuka pharmaceutical netherlands b.v.

Abilify Maintena

Zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu w ampułko-strzykawce

Opakowania i refundacja

Dawka 960 mg

CENdomięśniowa

Opakowania i refundacja — dawka 960 mg
Opakowanie
1 amp.-strzyk., 2 igły	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Dorośli

Dorośli: dawka podtrzymująca 960 mg we wstrzyknięciu do mięśnia pośladkowego co dwa miesiące (co 56 dni), w postaci pojedynczego wstrzyknięcia. W razie działań niepożądanych można zmniejszyć dawkę do 720 mg co dwa miesiące.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Dawkowanie

W przypadku pacjentów nieleczonych wcześniej arypiprazolem przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Abilify Maintena należy najpierw ustalić tolerancję po podaniu arypiprazolu.

Nie jest wymagane dobieranie indywidualnej dawki produktu leczniczego Abilify Maintena.

Początkowy schemat dawkowania

Zalecanym początkowym schematem dawkowania podczas przejścia z leczenia produktem Abilify Maintena 400 mg podawanym raz w miesiącu jest Abilify Maintena 960 mg podawany nie wcześniej niż 26 dni po poprzednim wstrzyknięciu produktu leczniczego Abilify Maintena

Następnie produkt leczniczy Abilify Maintena 960 mg należy podawać co dwa miesiące

(co 56 dni).

Można również rozpocząć podawanie postępując zgodnie z jednym z dwóch poniższych dodatkowych schematów dawkowania:

Rozpoczęcie leczenia obejmujące jedno wstrzyknięcie: w dniu rozpoczęcia leczenia po podaniu produktu doustnego należy podać jedno wstrzyknięcie produktu leczniczego Abilify Maintena 960 mg i kontynuować leczenie dobową dawką arypiprazolu w postaci doustnej od 10 mg do 20 mg, podawaną przez 14 kolejnych dni w celu utrzymania terapeutycznego stężenia arypiprazolu podczas rozpoczynania leczenia.
Rozpoczęcie leczenia obejmujące podanie dwóch wstrzyknięć: w dniu rozpoczęcia leczenia po podaniu produktu doustnego należy podać jedno wstrzyknięcie produktu leczniczego Abilify Maintena 960 mg i jedno wstrzyknięcie produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg w dwóch różnych miejscach podania (patrz sposób podawania), w skojarzeniu z podaniem arypiprazolu w postaci doustnej w jednej dawce wynoszącej 20 mg.

Odstęp pomiędzy podawaniem dawek i modyfikacje dawki

Po rozpoczęciu podawania wstrzyknięć zalecana dawka podtrzymująca to jedno wstrzyknięcie produktu leczniczego Abilify Maintena 960 mg co dwa miesiące. Wstrzyknięcie produktu leczniczego Abilify Maintena 960 mg należy podawać co dwa miesiące w postaci pojedynczego wstrzyknięcia (po 56 dniach od poprzedniego wstrzyknięcia). Pacjentom można podawać wstrzyknięcie do 2 tygodni przed zaplanowanym terminem lub do 2 tygodni po zaplanowanym terminie podania dawki co dwa miesiące.

Jeśli występują działania niepożądane po podaniu produktu leczniczego Abilify Maintena 960 mg, należy rozważyć zmniejszenie dawki do produktu leczniczego Abilify Maintena 720 mg podawanego co dwa miesiące.

Pominięcie dawek

Jeśli od podania ostatniego wstrzyknięcia upłynęło więcej niż 8 tygodni i mniej niż 14 tygodni, należy jak najszybciej podać następną dawkę produktu Abilify Maintena 960 mg/720 mg. Następnie należy wznowić schemat dawkowania co dwa miesiące. Jeśli od podania ostatniego wstrzyknięcia upłynęło więcej niż 14 tygodni, następną dawkę produktu Abilify Maintena 960 mg/720 mg należy podać jednocześnie z doustną dawką arypiprazolu przez 14 dni lub jako 2 oddzielne wstrzyknięcia (jedno wstrzyknięcie produktu Abilify Maintena 960 mg i jedno wstrzyknięcie produktu Abilify Maintena 400 mg lub po jednym wstrzyknięciu Abilify Maintena 720 mg i Abilify Maintena 300 mg) podane razem z jedną dawką 20 mg arypiprazolu w postaci doustnej. Następnie należy wznowić schemat dawkowania co dwa miesiące.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Abilify Maintena 960 mg/720 mg u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych (patrz punkt 4.4). Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania.

Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki. Nie ma wystarczających danych do ustalenia zaleceń dawkowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dawkowanie u tych pacjentów wymaga ostrożności. Zaleca się postać doustną (patrz punkt 5.2).

Osoby wolno metabolizujące z udziałem CYP2D6 W przypadku pacjentów, u których rozpoznano wolny metabolizm z udziałem CYP2D6:

Pacjenci przechodzący z leczenia produktem leczniczym Abilify Maintena 300 mg raz w miesiącu: Rozpoczęcie leczenia obejmujące podanie jednego wstrzyknięcia produktu leczniczego Abilify Maintena 720 mg nie wcześniej niż po upływie 26 dni po podaniu wcześniejszego wstrzyknięcia produktu leczniczego Abilify Maintena 300 mg.
Rozpoczęcie leczenia obejmujące podanie jednego wstrzyknięcia (po przejściu z leczenia doustnego): Dawka początkowa powinna obejmować jedno wstrzyknięcie produktu leczniczego Abilify Maintena 720 mg, a następnie należy kontynuować leczenie przepisaną przez lekarza dawką arypiprazolu w postaci doustnej przez kolejnych 14 dni.
Rozpoczęcie leczenia obejmujące podanie dwóch wstrzyknięć (po przejściu z leczenia doustnego): Dawka początkowa powinna obejmować dwa oddzielne wstrzyknięcia; jedno wstrzyknięcie produktu leczniczego Abilify Maintena 720 mg i jedno wstrzyknięcie produktu leczniczego Abilify Maintena 300 mg wraz z podaniem pojedynczej dawki 20 mg arypiprazolu w postaci doustnej (patrz metoda podania).

Następnie dawkę podtrzymującą produktu leczniczego Abilify Maintena 720 mg należy podawać co dwa miesiące jako pojedyncze wstrzyknięcie.

Dostosowanie dawki podtrzymującej z powodu interakcji z inhibitorami CYP2D6 i (lub) CYP3A4 i (lub) lekami indukującymi CYP3A4 Dostosowanie dawki podtrzymującej należy przeprowadzić u pacjentów przyjmujących równocześnie silne inhibitory CYP3A4 lub silne inhibitory CYP2D6 dłużej niż przez 14 dni. W razie odstawienia inhibitora CYP3A4 lub CYP2D6, może być wymagane zwiększenie dawki do wcześniejszej wielkości dawki (patrz punkt 4.5). W przypadku pojawienia się działań niepożądanych pomimo dostosowania dawki produktu leczniczego Abilify Maintena 960 mg, należy ponownie rozważyć, czy konieczne jest jednoczesne stosowanie inhibitora CYP2D6 lub CYP3A4.

Należy unikać równoczesnego stosowania leków indukujących CYP3A4 z produktem leczniczym Abilify Maintena 960 mg/720 mg przez okres dłuższy niż 14 dni, ponieważ powoduje to zmniejszenie stężenia arypiprazolu we krwi i takie stężenie może nie być skuteczne (patrz punkt 4.5).

Produktu leczniczego Abilify Maintena 960 mg/720 mg nie należy stosować u pacjentów o znanym wolnym metabolizmie z udziałem cytochromu CYP2D6, którzy jednocześnie przyjmują silny inhibitor CYP2D6 i (lub) CYP3A4.

Tabela 1: Dostosowanie dawki podtrzymującej produktu leczniczego Abilify Maintena u pacjentów jednocześnie przyjmujących silne inhibitory CYP2D6, silne inhibitory CYP3A4 i (lub) leki indukujące CYP3A4 dłużej niż przez 14 dni

	Dawka dostosowana co 2 miesiące
Pacjenci przyjmujący dawkę produktu leczniczego Abilify Maintena 960 mg
Silne inhibitory CYP2D6 lub silne inhibitory CYP3A4	720 mg
Silne inhibitory CYP2D6 i silne inhibitory CYP3A4	Unikać stosowania
Leki indukujące CYP3A4	Unikać stosowania

*Należy unikać podawania u pacjentów, którzy już przyjmują dawkę 720 mg, np. z powodu działań niepożądanych powodowanych przez większą dawkę.

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Abilify Maintena 960 mg/720 mg u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Abilify Maintena 960 mg i 720 mg jest przeznaczony wyłącznie do podawania do mięśnia pośladkowego i nie wolno podawać go dożylnie ani podskórnie. Produkt leczniczy musi być podawany wyłącznie przez fachowy personel medyczny.

Zawiesina musi być wstrzykiwana powoli w postaci pojedynczego wstrzyknięcia (dawki nie mogą być podzielone) do mięśnia pośladkowego, na przemian po prawej i po lewej stronie. Należy zachować ostrożność podczas wykonywania wstrzyknięcia, aby nie wstrzyknąć produktu leczniczego do naczynia krwionośnego.

W przypadku rozpoczynania leczenia z zastosowaniem opcji wymagającej podania dwóch wstrzyknięć (jedna dawka produktu leczniczego Abilify Maintena 960 mg lub 720 mg i jedna dawka produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg lub 300 mg), wstrzyknięcia należy podawać w dwóch różnych miejscach. NIE podawać obu wstrzyknięć jednocześnie do tego samego mięśnia pośladkowego.

Pełne instrukcje przygotowania produktu leczniczego Abilify Maintena 960 mg/720 mg do stosowania podano w ulotce załączonej do produktu leczniczego (informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego).

Podczas leczenia przeciwpsychotycznego kliniczna poprawa stanu pacjenta może nastąpić w ciągu kilku dni do kilku tygodni. Przez cały ten czas pacjent powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją.

Zastosowanie u pacjentów w stanie silnego pobudzenia lub w ostrym stanie psychotycznym

Produktu leczniczego Abilify Maintena nie należy stosować do leczenia silnego pobudzenia ani ostrych stanów psychotycznych, gdy wymagane jest natychmiastowe złagodzenie objawów.

Prawdopodobieństwo podjęcia próby samobójczej

Występowanie zachowań samobójczych jest właściwe w chorobach psychotycznych i w niektórych przypadkach było zgłaszane niedługo po rozpoczęciu przyjmowania leku przeciwpsychotycznego lub po zmianie na inny lek przeciwpsychotyczny, w tym arypiprazol (patrz punkt 4.8). Leczeniu przeciwpsychotycznemu u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka powinna towarzyszyć ścisła obserwacja pacjenta.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Arypiprazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową (zawał mięśnia sercowego lub choroba niedokrwienna w wywiadzie, niewydolność serca lub zaburzenia przewodzenia), chorobą naczyń mózgowych, w stanach, które predysponują do niedociśnienia (odwodnienie, zmniejszenie objętości krwi krążącej i leczenie przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi) lub nadciśnienia tętniczego, w tym postępującego lub złośliwego. Zgłaszano przypadki choroby zakrzepowo-zatorowej żył (ang. venous thromboembolism, VTE) w związku ze stosowaniem produktów przeciwpsychotycznych. U pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka VTE, dlatego należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka VTE przed rozpoczęciem oraz w czasie leczenia arypiprazolem i wdrożyć odpowiednie środki zapobiegawcze (patrz punkt 4.8).

Wydłużenie odstępu QT

Podczas badań klinicznych nad leczeniem arypiprazolem w postaci doustnej częstość przypadków wydłużenia odstępu QT była porównywalna z placebo. Arypiprazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym (patrz punkt 4.8).

Późne dyskinezy

W badaniach klinicznych trwających nie dłużej niż rok zgłaszano niezbyt częste przypadki dyskinez występujące w trakcie leczenia arypiprazolem. Jeśli objawy przedmiotowe lub podmiotowe późnych dyskinez wystąpią u pacjentów leczonych arypiprazolem, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie leku (patrz punkt 4.8). Objawy takie mogą czasowo nasilić się lub nawet wystąpić dopiero po odstawieniu leku.

Złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS)

NMS jest potencjalnie śmiertelnym zespołem objawów, które mogą wystąpić w związku z podawaniem leków przeciwpsychotycznych. W badaniach klinicznych odnotowano rzadkie przypadki NMS w czasie leczenia arypiprazolem. Klinicznymi objawami NMS są bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomości oraz przejawy zaburzeń stabilności układu wegetatywnego (nieregularne tętno lub wahania ciśnienia krwi, częstoskurcz, obfite pocenie się oraz zaburzenia rytmu serca). Mogą wystąpić także objawy dodatkowe, takie jak: zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej, mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostra niewydolność nerek. Jednakże zgłaszano także zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej i rabdomiolizę niekoniecznie związane z NMS. Jeśli u pacjenta wystąpią wyżej wymienione objawy podmiotowe lub przedmiotowe świadczące o NMS bądź wystąpi niewyjaśnionego pochodzenia wysoka gorączka bez innych objawów NMS, należy przerwać leczenie wszystkimi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym także arypiprazolem (patrz punkt 4.8).

Drgawki

W badaniach klinicznych zgłaszano niezbyt częste przypadki napadów drgawkowych w czasie leczenia arypiprazolem. Z tego powodu arypiprazol należy stosować zachowując ostrożność u pacjentów, u których w przeszłości występowały napady drgawkowe lub u których występują choroby wiążące się ze skłonnością do takich napadów (patrz punkt 4.8).

Pacjenci w podeszłym wieku z psychozą związaną z demencją

Zwiększona śmiertelność W trzech badaniach nad arypiprazolem w postaci doustnej z grupą kontrolną otrzymującą placebo prowadzonych z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z psychozą związaną z chorobą Alzheimera (n = 938; średnia wieku: 82,4 lat; zakres: 56 do 99 lat), pacjentom leczonym arypiprazolem zagrażało większe ryzyko zgonu w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. Odsetek zgonów wśród pacjentów otrzymującej doustnie arypiprazol wynosił 3,5 % w porównaniu do 1,7 % dla placebo. Chociaż przyczyny zgonów były różne, to w większości zgonów miały one charakter sercowo naczyniowy (np. niewydolność krążenia, nagły zgon) lub zakaźny (np. zapalenie płuc) (patrz punkt 4.8).

Działania niepożądane dotyczące krążenia mózgowego W tych samych badaniach nad arypiprazolem w postaci doustnej zgłaszano występowanie u pacjentów działań niepożądanych dotyczących krążenia mózgowego (np. udar, przemijający napad niedokrwienny), w tym zgonów (średnia wieku: 84 lata; zakres: 78 do 88 lat). Łącznie podczas tych badań działania niepożądane dotyczące krążenia mózgowego zgłoszono u 1,3 % pacjentów otrzymujących arypiprazol w postaci doustnej w porównaniu do 0,6 % pacjentów otrzymujących placebo. Różnica ta nie była statystycznie istotna. Jednakże w jednym z tych badań z zastosowaniem stałych dawek u pacjentów leczonych arypiprazolem występowała istotna zależność odpowiedzi od dawki w przypadku działań niepożądanych dotyczących krążenia mózgowego (patrz punkt 4.8).

Arypiprazol nie jest wskazany w leczeniu pacjentów z psychozą związaną z demencją.

Hiperglikemia i cukrzyca

U pacjentów leczonych arypiprazolem zgłaszano hiperglikemię, w niektórych przypadkach bardzo wysoką z towarzyszącą kwasicą ketonową, śpiączką hiperosmotyczną lub zgonem. Nie przeprowadzono żadnych specjalnych badań stosowania produktu leczniczego Abilify Maintena u pacjentów z hiperglikemią ani z cukrzycą. Czynnikami ryzyka, które mogą predysponować pacjenta do wystąpienia ciężkich powikłań, są otyłość i cukrzyca w wywiadzie rodzinnym. Pacjentów leczonych arypiprazolem należy objąć obserwacją w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperglikemii (takich jak zwiększone pragnienie, wielomocz, nadmierne łaknienie i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą lub z czynnikami ryzyka cukrzycy należy regularnie monitorować pod kątem pogorszenia kontroli glikemii (patrz punkt 4.8).

Nadwrażliwość

Podczas przyjmowania arypiprazolu mogą pojawić się reakcje nadwrażliwości charakteryzujące się objawami reakcji uczuleniowych (patrz punkt 4.8).

Zwiększenie masy ciała

Zwiększenie masy ciała często obserwuje się u pacjentów ze schizofrenią w związku z przyjmowaniem leków przeciwpsychotycznych o znanym wpływie na zwiększanie się masy ciała, współistniejącymi chorobami i niehigienicznym trybem życia. Może to prowadzić do ciężkich powikłań. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki zwiększania się masy ciała u pacjentów, którym przepisano arypiprazol w postaci doustnej. Jeśli takie przypadki występowały, to zwykle u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka, takimi jak: cukrzyca, zaburzenia tarczycy lub gruczolak przysadki w wywiadzie. W badaniach klinicznych nie wykazano, aby arypiprazol powodował klinicznie istotne zwiększenie się masy ciała (patrz punkt 4.8).

Dysfagia

Ze stosowaniem arypiprazolu wiąże się spowolnienie motoryki przełyku i ryzyko aspiracji. Arypiprazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z grupy ryzyka zachłystowego zapalenia płuc.

Zaburzenie związane z hazardem i inne zaburzenia kontroli impulsów

Podczas przyjmowania arypiprazolu u pacjentów mogą występować zwiększone popędy, w szczególności popęd do hazardu i niezdolność do kontrolowania tych popędów. Inne zgłaszane popędy obejmują: zwiększenie popędów seksualnych, kompulsywną potrzebę wydawania pieniędzy, obżarstwo lub kompulsywne objadanie się oraz inne impulsywne i kompulsywne zachowania. Ważne jest, aby lekarze przepisujący lek pytali pacjentów lub opiekunów w szczególności o pojawienie się nowego lub zwiększonego popędu do hazardu, popędów seksualnych, kompulsywnej potrzeby wydawania pieniędzy, obżarstwa lub kompulsywnego objadania się, lub innych popędów podczas leczenia arypiprazolem. Należy pamiętać, że objawy zaburzenia kontroli impulsów mogą być związane z chorobą podstawową; jednak w niektórych przypadkach zgłaszano ustąpienie popędów po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu produktu leczniczego. Zaburzenia kontroli impulsów mogą zaszkodzić pacjentowi lub innym, jeśli nie zostaną rozpoznane. Należy rozważyć zmianę dawki lub odstawienie produktu leczniczego, jeśli u pacjenta wystąpią takie popędy (patrz punkt 4.8)

Upadki

Arypiprazol może powodować senność, niedociśnienie ortostatyczne, niestabilność ruchową i czuciową, co może prowadzić do upadków. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka i rozważyć zmniejszenie dawki początkowej (np. u pacjentów w podeszłym wieku lub pacjentów osłabionych, patrz punkt 4.2).

Sód

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu leczniczego Abilify Maintena. Informacje podane poniżej uzyskano z badań arypiprazolu w postaci doustnej. Podczas oceny potencjalnych interakcji z innymi produktami leczniczymi należy również uwzględnić dwumiesięczny odstęp między podaniem dawek i długi okres półtrwania arypiprazolu po podaniu produktu leczniczego Abilify Maintena 960 mg lub 720 mg.

W związku z antagonistycznym działaniem wobec receptorów α1-adrenergicznych arypiprazol może nasilać działanie określonych leków przeciwnadciśnieniowych.

Biorąc pod uwagę podstawowe działanie arypiprazolu na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), należy zachować ostrożność podczas podawania arypiprazolu jednocześnie z alkoholem lub w skojarzeniu z innymi lekami wywierającymi wpływ na OUN z nakładającymi się działaniami niepożądanymi, takimi jak uspokojenie polekowe (patrz punkt 4.8).

Należy zachować ostrożność, podając arypiprazol w skojarzeniu z lekami o znanym działaniu powodującym wydłużenie odstępu QT lub zaburzenia elektrolitowe.

Możliwy wpływ innych leków na arypiprazol

Chinidyna i inne silne inhibitory CYP2D6 W badaniu klinicznym arypiprazolu podawanego doustnie zdrowym ochotnikom silny inhibitor CYP2D6 (chinidyna) zwiększał wartość AUC arypiprazolu o 107 %, natomiast wartość Cmax pozostawała niezmieniona. Wartości AUC i C dehydroarypiprazolu, czynnego metabolitu, były max odpowiednio zmniejszone o 32 % i o 47 %. Można przewidywać, że inne silne inhibitory CYP2D6, takie jak fluoksetyna i paroksetyna, mogą wywierać podobne działanie i dlatego należy w podobny sposób zmniejszyć dawkę (patrz punkt 4.2).

Ketokonazol i inne silne inhibitory CYP3A4 W badaniu klinicznym arypiprazolu podawanego doustnie zdrowym ochotnikom silny inhibitor CYP3A4 (ketokonazol) zwiększał wartości AUC i Cmax arypiprazolu odpowiednio o 63 % i 37 %. Wartości AUC i Cmax dehydroarypiprazolu wzrosły odpowiednio o 77 % i 43 %. U pacjentów z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2D6 jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 może powodować większe stężenia arypiprazolu w osoczu w porównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem przy udziale CYP2D6 (patrz punkt 4.2). W przypadku rozważania podawania ketokonazolu lub innych silnych inhibitorów CYP3A4 w skojarzeniu z arypiprazolem potencjalne korzyści powinny przeważać nad potencjalnym ryzykiem dla pacjenta. Można przewidywać, że inne silne inhibitory CYP3A4, takie jak itrakonazol i inhibitory proteazy HIV, mogą wywierać podobne działanie i dlatego należy w podobny sposób zmniejszyć dawkę (patrz punkt 4.2). Po przerwaniu przyjmowania inhibitora CYP2D6 lub CYP3A4 dawkę arypiprazolu należy zwiększyć do początkowej dawki z okresu przed rozpoczęciem terapii skojarzonej. Można spodziewać się łagodnego zwiększenia stężenia arypiprazolu w osoczu w przypadku jednoczesnego stosowania słabych inhibitorów CYP3A4 (np. diltiazem) lub CYP2D6 (np. escytalopram) z arypiprazolem.

Karbamazepina i inne leki indukujące CYP3A4 Po podaniu karbamazepiny, silnego leku indukującego CYP3A4, w skojarzeniu z doustnym arypiprazolem pacjentom ze schizofrenią lub zaburzeniami schizoafektywnymi, średnie geometryczne wartości Cmax i AUC arypiprazolu były odpowiednio o 68 % i 73 % mniejsze w porównaniu do doustnego arypiprazolu (30 mg) podawanego w monoterapii. Podobnie średnie geometryczne wartości Cmax i AUC dehydroarypiprazolu po jednoczesnym podaniu karbamazepiny były mniejsze odpowiednio o 69 % i 71 %, niż te wartości po podaniu doustnego arypiprazolu w monoterapii. Można oczekiwać, że podobne działanie może wywierać podawanie produktu leczniczego Abilify Maintena 960 mg/720 mg w skojarzeniu z innymi lekami indukującymi CYP3A4 (takimi jak ryfampicyna, ryfabutyna, fenytoina, fenobarbital, primidon, efawirenz, newirapina i ziele dziurawca). Należy unikać podawania leków indukujących CYP3A4 w skojarzeniu z produktem leczniczym Abilify Maintena 960 mg/720 mg, ponieważ powoduje to zmniejszenie stężenia arypiprazolu we krwi i takie stężenie może nie być skuteczne.

Zespół serotoninowy Zgłaszano przypadki zespołu serotoninowego u pacjentów przyjmujących arypiprazol i możliwe objawy przedmiotowe i podmiotowe tego zespołu mogą wystąpić szczególnie w przypadku jednoczesnego stosowania z innymi lekami o działaniu serotoninergicznym, takimi jak selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny/inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SSRI/SNRI, ang. Selective Serotonin Reuptake Inhibitor/Serotonin and Noradrenaline Reuptake Inhibitor) lub z lekami, o których wiadomo, że wpływają na zwiększenie stężenia arypiprazolu (patrz punkt 4.8).

Kobiety w wieku rozrodczym

Oczekuje się, że narażenie na arypiprazol w osoczu po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Abilify Maintena utrzymuje się przez okres do 34 tygodni (patrz punkt 5.2). Należy to wziąć pod uwagę przy rozpoczynaniu leczenia u kobiet w wieku rozrodczym, biorąc pod uwagę ewentualną przyszłą ciążę lub karmienie piersią. Produkt leczniczy Abilify Maintena należy stosować u kobiet planujących zajście w ciążę tylko, jeśli jest to bezwzględnie konieczne.

Ciąża

Nie prowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań klinicznych arypiprazolu u kobiet w okresie ciąży. Zgłaszano występowanie wad wrodzonych, jednak nie można było ustalić ich związku przyczynowego z arypiprazolem. W badaniach na zwierzętach nie można było wykluczyć potencjalnego wystąpienia objawów toksyczności rozwojowej (patrz punkt 5.3). Pacjentki należy poinformować o konieczności powiadomienia swojego lekarza o zajściu w ciążę lub planowaniu zajścia w ciążę podczas leczenia arypiprazolem.

Lekarze przepisujący recepty muszą pamiętać o długotrwałych właściwościach produktu leczniczego Abilify Maintena. Arypiprazol był wykrywany w osoczu u dorosłych pacjentów w okresie do 34 tygodni po podaniu pojedynczej dawki zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu.

Noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym arypiprazolu) w czasie trzeciego trymestru ciąży należą do grupy ryzyka narażonej na wystąpienie działań niepożądanych, w tym zaburzeń pozapiramidowych i (lub) objawów z odstawienia, które po porodzie mogą różnić się nasileniem i czasem trwania. Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia związane z karmieniem. W związku z powyższym noworodki powinny być objęte ścisłą obserwacją (patrz punkt 4.8).

Narażenie matki na produkt leczniczy Abilify Maintena przed i w okresie ciąży może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych u noworodka. Produktu leczniczego Abilify Maintena nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

Jeśli produkt Abilify Maintena jest podawany kobietom karmiącym piersią, arypiprazol/metabolity przenikają do mleka ludzkiego w takim stopniu, że prawdopodobny jest wpływ na niemowlęta karmione piersią. Ponieważ oczekuje się, że pojedyncza dawka produktu leczniczego Abilify Maintena utrzymuje się w osoczu przez okres do 34 tygodni (patrz punkt 5.2), niemowlętom karmionym piersią może zagrażać ryzyko nawet jeśli produkt leczniczy Abilify Maintena był podany

na długo przed karmieniem piersią. Pacjentki obecnie leczone, lub które były wcześniej leczone, produktem leczniczym Abilify Maintena w ciągu ostatnich 34 tygodni, nie powinny karmić piersią.

Płodność

Arypiprazol nie zaburzał płodności na podstawie danych z badań nad toksycznym wpływem arypiprazolu na reprodukcję.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Abilify Maintena 960 mg i Abilify Maintena 720 mg w leczeniu schizofrenii u dorosłych opiera się na odpowiednich i dobrze kontrolowanych badaniach leków Abilify Maintena 400 mg i Abilify Maintena 300 mg. Zasadniczo, działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych produktu leczniczego Abilify Maintena 960 mg/720 mg były podobne do działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg/300 mg.

Najczęściej obserwowanymi podczas badań klinicznych działaniami niepożądanymi powodowane przez produkt leczniczy zgłaszane u ≥ 5% pacjentów w dwóch długoterminowych badań klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby leczonych produktem Abilify Maintena 400 mg/300 mg były: zwiększenie masy ciała (9,0%), akatyzja (7,9%) i bezsenność (5,8%). Najczęściej obserwowanymi podczas badań klinicznych działaniami niepożądanymi powodowanymi przez produkt leczniczy Abilify Maintena 960 mg/720 mg były: zwiększenie masy ciała (22,7%), ból w miejscu wstrzyknięcia (18,2%), akatyzja (9,8%), lęk (8,3%), ból głowy (7,6%), bezsenność (7,6%) i zaparcia (6,1%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych związanych z produktem leczniczym Abilify Maintena 400 mg/300 mg i 960 mg/720 mg podano w poniższej tabeli. Dane w tabeli oparto na reakcjach niepożądanych zgłaszanych podczas badań klinicznych i (lub) stosowania po wprowadzeniu do obrotu.

Wszystkie działania niepożądane podano według klasyfikacji układ/narząd i częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Działania niepożądane wymienione z częstością występowania „nieznana” zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Klasyfikacja układów i narządów	Często	Niezbyt często	Nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Neutropenia Niedokrwistość Trombocytopenia Zmniejszenie liczby neutrofili Zmniejszenie liczby białych krwinek	Leukopenia
Zaburzenia układu immunologi cznego		Nadwrażliwość	Reakcje uczuleniowe (np. reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy obejmujący obrzęk języka, obrzęk twarzy, świąd lub pokrzywkę)
Zaburzenia endokrynologi czne		Zmniejszenie stężenia prolaktyny we krwi	Cukrzycowa śpiączka hiperosmolarna
		Hiperprolaktynemia	Kwasica ketonowa
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zwiększenie masy ciałaa Cukrzyca Zmniejszenie masy ciała	Hiperglikemia Hipercholesterolemia Hiperinsulinemia Hiperlipidemia Hipertrójglicerydemia Zaburzenia łaknienia	Anoreksja Zmniejszony apetytb Hiponatremia
Zaburzenia psychiczne	Nadmierne pobudzenie Lęk Niepokój Bezsenność	Myśli samobójcze Zaburzenia psychotyczne Omamy Urojenia Hiperseksualność Reakcje paniki Depresja Chwiejność emocjonalna Apatia Dysforia Zaburzenia snu Bruksizm Obniżenie libido Zmiany nastroju	Dokonane samobójstwo Próba samobójcza Zaburzenia związane z hazardem Zaburzenia kontroli impulsów Obżarstwo Kompulsywna potrzeba wydawania pieniędzy Poriomania Nerwowość Zachowania agresywne
Zaburzenia układu nerwowego	Zaburzenia pozapiramidowe Akatyzja Drżenie Dyskineza Sedacja Senność Zawroty głowy Bóle głowy	Dystonia Późne dyskinezy Parkinsonizm Zaburzenia ruchu Nadpobudliwość psychomotoryczna Zespół „niespokojnych nóg” Sztywność mięśni szkieletowych Hipertonia Spowolnienie ruchowe Ślinotok Zaburzenia smaku Omamy węchowe	Złośliwy zespół neuroleptyczny Uogólniony napad toniczno-kloniczny Zespół serotoninowy Zaburzenia mowy
Klasyfikacja układów i narządów	Często	Niezbyt często	Nieznana
Zaburzenia oka		Napad przymusowego patrzenia z rotacją gałek Niewyraźne widzenie Ból oka Podwójne widzenie Światłowstręt (fotofobia)
Zaburzenia serca		Dodatkowe skurcze komorowe Bradykardia Tachykardia Zmniejszenie amplitudy załamka T w EKG Nieprawidłowości w badaniu EKG Inwersja załamka T w EKG	Nagły zgon Zatrzymanie akcji serca Torsades de pointes Arytmie komorowe Wydłużony odstęp QT
Zaburzenia naczyniowe		Nadciśnienie tętnicze Hipotensja ortostatyczna Podwyższone ciśnienie krwi	Omdlenia Choroba zatorowa żył (w tym zator płucny i zakrzepica żył głębokich)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Kaszel Czkawka	Skurcz części ustnej gardła Skurcz krtani Zachłystowe zapalenie płuc
Zaburzenia żołądka i jelit	Suchość w jamie ustnej	Choroba refluksowa przełyku Niestrawność Wymioty Biegunka Nudności Ból w nadbrzuszu Dyskomfort w jamie brzusznej Zaparcia Częste wypróżnienia Nadmierne wydzielanie śliny	Zapalenie trzustki Dysfagia
Klasyfikacja układów i narządów	Często	Niezbyt często	Nieznana
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Nieprawidłowy wynik testów wątrobowych Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Podwyższenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zwiększenie aktywności gamma glutamylotransferazy Podwyższone stężenie bilirubiny we krwi Podwyższenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej	Niewydolność wątroby Żółtaczka Zapalenie wątroby Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Łysienie Trądzik Trądzik różowaty Egzema Stwardnienia skóry	Wysypka Reakcja fotoalergiczna Nadmierne pocenie się Wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespół DRESS)
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Sztywność mięśniowo szkieletowa	Sztywność mięśni Skurcze mięśni Drżenie mięśni Napięcie mięśni Bóle mięśniowe Ból w kończynach Ból stawów Ból pleców Zmniejszenie zakresu ruchu stawu Sztywność karku Szczękościsk	Rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomioliza)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Kamica nerkowa Cukromocz	Zatrzymanie moczu Nietrzymanie moczu
Ciąża, połóg i okres okołoporodow y			Zespół abstynencyjny u noworodków
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Zaburzenia erekcji	Mlekotok Ginekomastia Wrażliwość piersi Suchość pochwy	Długotrwały wzwód
Klasyfikacja układów i narządów	Często	Niezbyt często	Nieznana
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcje w miejscu podaniaa Stwardnienie w miejscu podania Zmęczenie	Gorączka Astenia Zaburzenia chodu Dyskomfort w klatce piersiowej Reakcja w miejscu podania Rumień w miejscu podania Obrzęk w miejscu podania Dyskomfort w miejscu podania Świąd w miejscu podania Wzmożone pragnienie Spowolnienie	Zaburzenia regulacji temperatury (np. hipotermia, gorączka) Ból w klatce piersiowej Obrzęk obwodowy
Badania diagnostyczne	Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi	Zwiększenie stężenia glukozy we krwi Zmniejszenie stężenia glukozy we krwi Zwiększenie stężenia glikozylowanej hemoglobiny Zwiększenie obwodu w pasie Zmniejszenie stężenia cholesterolu we krwi Zmniejszenie stężenia triglicerydów we krwi	Wahania stężenia glukozy we krwi

a: Zgłaszane jako bardzo często występujące podczas badań klinicznych produktu leczniczego Abilify Maintena 960 mg/720 mg. b: zgłaszane tylko podczas badań klinicznych produktu leczniczego Abilify Maintena 960 mg/720 mg.

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje w miejscu podania Odsetek pacjentów w otwartym badaniu, u których zgłaszano jakiekolwiek działania niepożądane związane z miejscem wstrzyknięcia (wszystkie zgłaszane jako ból w miejscu wstrzyknięcia), wynosił 18,2% u pacjentów leczonych produktem leczniczym Abilify Maintena 960 mg i 9,0% u pacjentów leczonych produktem leczniczym Abilify Maintena 400 mg. W obu grupach leczenia u większości pacjentów zgłaszany ból w miejscu wstrzyknięcia wystąpił po pierwszym wstrzyknięciu produktu leczniczego Abilify Maintena 960 mg (u 21 na 24 pacjentów) lub produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg (u 7 na 12 pacjentów) i ustąpił w ciągu 5 dni oraz był zgłaszany ze zmniejszającą się częstością i nasileniem po kolejnych wstrzyknięciach. Ogólny średni wynik w skali analogowej dla bólu w miejscu podania (0 = brak bólu do 100 = nieznośnie silny ból) w przypadku ocen bólu przez pacjentów był podobny w obu grupach leczenia po podaniu ostatniego wstrzyknięcia: 0,8 przed podaniem i 1,4 po podaniu w grupie otrzymującej produkt leczniczy Abilify Maintena 960 mg w porównaniu do 1,3 po podaniu w grupie otrzymującej produkt leczniczy Abilify Maintena 400 mg.

Neutropenia Neutropenię zgłaszano w programie klinicznym dotyczącym produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg/300 mg i zazwyczaj pojawiała się ona około 16 dnia po pierwszym podaniu i utrzymywała się średnio 18 dni.

Objawy pozapiramidowe (ang. EPS) W badaniach z udziałem pacjentów ze stabilną schizofrenią podawanie produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg/300 mg wiązało się z większą częstością objawów EPS (18,4 %) niż w przypadku leczenia arypiprazolem w postaci doustnej (11,7 %). Akatyzja była najczęściej zgłaszanym objawem (8,2 %) i zazwyczaj pojawiała się ona około 10. dnia po pierwszym podaniu, a utrzymywała się średnio 56 dni. Pacjenci z akatyzją zwykle przyjmowali w ramach leczenia leki przeciwcholinergiczne, głównie mesylat benzatropiny i triheksyfenidyl. Rzadziej w leczeniu akatyzji podawano substancje, takie jak propranolol i benzodiazepiny (klonazepam i diazepam). Na kolejnym miejscu były przypadki parkinsonizmu z częstością występowania wynoszącą 6,9 % dla produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg/300 mg, 4,2 % dla arypiprazolu 10 mg do 30 mg w postaci tabletek doustnych i 3,0 % dla placebo.

Dane z otwartego badania pacjentów leczonych produktem leczniczym Abilify Maintena 960 mg wykazały minimalną zmianę w stosunku do wartości początkowej w wynikach EPS, ocenianych za pomocą skali oceny Simpsona-Angusa (ang. Simpson-Angus Rating, SAS), skali oceny nieprawidłowych ruchów mimowolnych (ang. Abnormal Involuntary Movement Scale, AIMS) oraz skali oceny akatyzji Barnesa (ang. Barnes Akathisia Rating Scale, BARS). Częstość występowania zgłaszanych zdarzeń związanych z EPS u pacjentów leczonych produktem leczniczym Abilify Maintena 960 mg wynosiła 18,2% w porównaniu do częstości występowania u pacjentów leczonych produktem leczniczym Abilify Maintena 400 mg, która wynosiła 13,4%.

Dystonia Efekt klasy terapeutycznej: objawy dystonii, długotrwałe nieprawidłowe skurcze grup mięśni, mogą występować u wrażliwych pacjentów w ciągu pierwszych kilku dni leczenia. Do objawów dystonii należą: skurcze mięśni szyi, czasami postępujące do ucisku w gardle, trudności z przełykaniem, trudności z oddychaniem i (lub) protruzja języka. Chociaż objawy te mogą występować po zastosowaniu małych dawek, występują częściej i z większym nasileniem podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych pierwszej generacji o silnym działaniu i w większych dawkach. Obserwowano zwiększone ryzyko ostrej dystonii u mężczyzn i w młodszych grupach wiekowych.

Masa ciała Podczas długoterminowego badania prowadzonego przez 38 tygodni metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną (patrz punkt 5.1), częstość przypadków zwiększenia się masy ciała o ≥ 7 % od pomiaru początkowego do ostatniej wizyty wynosiła 9,5 % dla produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg/300 mg i 11,7 % dla arypiprazolu 10 mg do 30 mg w postaci tabletek doustnych. Częstość przypadków zmniejszenia się masy ciała o ≥ 7 % od pomiaru początkowego do ostatniej wizyty wynosiła 10,2 % w grupie otrzymującej produktu leczniczy Abilify Maintena 400 mg/300 mg i 4,5 % w grupie otrzymującej arypiprazol doustnie w tabletkach 10 mg do 30 mg. Podczas długoterminowego badania prowadzonego przez 52 tygodnie metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo (patrz punkt 5.1) częstość przypadków zwiększania się masy ciała o ≥ 7 % od pomiaru początkowego do ostatniej wizyty wynosiła 6,4 % dla produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg/300 mg i 5,2 % dla placebo. Częstość przypadków zmniejszenia się masy ciała o ≥ 7 % od pomiaru początkowego do ostatniej wizyty wynosiła 6,4 % dla produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg/300 mg i 6,7 % dla placebo. Podczas leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby średnia zmiana masy ciała od pomiaru początkowego do ostatniej wizyty wynosiła −0,2 kg w grupie otrzymującej produktu leczniczy Abilify Maintena 400 mg/300 mg i −0,4 kg w grupie otrzymującej placebo (p = 0,812).

W otwartym, randomizowanym badaniu z zastosowaniem kilku dawek z udziałem dorosłych pacjentów ze schizofrenią (i zaburzeniem dwubiegunowym typu I), w którym postać produktu leczniczego Abilify Maintena 960 mg podawanego co dwa miesiące oceniano w porównaniu do produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg podawanego co miesiąc, całkowita częstość przyrostu masy ciała ≥ 7% w stosunku do wartości początkowej była porównywalna między produktem leczniczym Abilify Maintena 960 mg (40,6 %) a produktem leczniczym Abilify Maintena 400 mg (42,9 %). Średnia zmiana masy ciała od pomiaru początkowego do ostatniej wizyty wynosiła 3,6 kg w grupie otrzymującej Abilify Maintena 960 mg i 3,0 kg w grupie otrzymującej Abilify Maintena 400 mg.

Prolaktyna Podczas badań klinicznych w zakresie zarejestrowanych wskazań i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu u pacjentów otrzymujących arypiprazol obserwowano zarówno zwiększenie, jak i zmniejszenie stężenia prolaktyny w surowicy w porównaniu do pomiarów początkowych (punkt 5.1).

Zaburzenie związane z hazardem i inne zaburzenia kontroli impulsów Zaburzenie związane z hazardem, hiperseksualność, kompulsywna potrzeba wydawania pieniędzy i obżarstwo lub kompulsywne objadanie się mogą wystąpić u pacjentów leczonych arypiprazolem (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Podczas badań klinicznych arypiprazolu nie zgłaszano żadnych przypadków przedawkowania związanych z działaniami niepożądanymi. Chociaż doświadczenia związane z przedawkowaniem arypiprazolu są ograniczone, wśród nielicznych przypadków przedawkowania (przypadkowego lub zamierzonego) zgłaszanych w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu arypiprazolu w postaci doustnej, największe szacowane spożycie wynosiło łącznie 1 260 mg bez zgonów.

Potencjalną możliwość uwolnienia całej dawki oceniano poprzez symulację stężeń arypiprazolu w osoczu po całkowitym wchłonięciu dawki produktu leczniczego Abilify Maintena 960 mg w krążeniu ogólnoustrojowym. W oparciu o wyniki symulacji, w przypadku wystąpienia uwolnienia całej dawki, stężenie arypiprazolu może być do 13,5 raza większe niż stężenia osiągane przy zastosowaniu dawki terapeutycznej produktu leczniczego Abilify Maintena 960 mg bez uwolnienia całej dawki. Ponadto stężenie arypiprazolu po uwolnieniu całej dawki uległoby zmniejszeniu w ciągu 5 dni do stężeń zwykle obserwowanych po podaniu produktu leczniczego Abilify Maintena 960 mg.

Objawy przedmiotowe i podmiotowe

Należy zachować ostrożność podczas wykonywania wstrzyknięcia, aby nie wstrzyknąć tego produktu leczniczego do naczynia krwionośnego. Po stwierdzonym lub podejrzewanym przypadkowym przedawkowaniu/nieumyślnym podaniu dożylnym arypiprazolu, konieczna jest ścisła obserwacja pacjenta. Potencjalnie ważne klinicznie objawy podmiotowe i przedmiotowe to: letarg, zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi, senność, tachykardia, nudności, wymioty i biegunka.

Postępowanie po przedawkowaniu

Brak znanego swoistego antidotum dla arypiprazolu. Postępowanie w przypadku przedawkowania powinno obejmować leczenie wspomagające, w tym ścisłą obserwację i kontrolę pacjenta przez lekarza. Należy zapewnić odpowiednią drożność dróg oddechowych, natlenienie i wspomaganie oddychania. Monitorować rytm serca i parametry życiowe. Stosować leczenie wspomagające i objawowe. Leczenie powinno obejmować ogólne środki stosowane w leczeniu przedawkowania jakiegokolwiek produktu leczniczego. Należy rozważyć możliwość przedawkowania kilku produktów leczniczych. Przy ocenie potrzeb leczenia i poprawy stanu zdrowia należy wziąć pod uwagę długotrwałe działanie produktu leczniczego oraz długi okres półtrwania arypiprazolu w fazie eliminacji.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki psycholeptyczne, inne leki przeciwpsychotyczne, kod ATC: N05AX12

Mechanizm działania

Przyjmuje się, że skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii związana jest ze skojarzonym działaniem częściowo agonistycznym wobec receptora dopaminowego D2 i receptora serotoninowego 5-HT oraz z działaniem antagonistycznym wobec receptora serotoninowego 5-HT . 1A 2A Antagonistyczne właściwości arypiprazolu wykazano na zwierzęcym modelu hiperaktywności dopaminergicznej, a właściwości agonistyczne na zwierzęcym modelu hipoaktywności dopaminergicznej. W warunkach in vitro arypiprazol wykazuje silne powinowactwo do receptorów dopaminowych D2 i D3, serotoninowych 5HT1A i 5HT2A oraz umiarkowane powinowactwo do receptorów dopaminowych D4, serotoninowych 5HT2C i 5HT7, a także adrenergicznych alfa-1 i histaminowych H . Arypiprazol wykazuje także umiarkowane powinowactwo do miejsc wychwytu 1 zwrotnego serotoniny, nie wykazuje natomiast istotnego powinowactwa do cholinergicznych receptorów muskarynowych. Interakcje z receptorami innymi niż podtypy receptorów dopaminowych i serotoninowych pozwalają na wyjaśnienie niektórych innych właściwości klinicznych arypiprazolu.

Arypiprazol podawany doustnie w dawkach od 0,5 mg do 30 mg raz na dobę przez 2 tygodnie zdrowym ochotnikom powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego 11C, ligandu receptora D2/D3, w jądrze ogoniastym i skorupie, co można wykryć za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leczenie podtrzymujące schizofrenii u dorosłych Skuteczność produktu leczniczego Abilify Maintena 960 mg, podawanego co dwa miesiące, została częściowo określona na podstawie porównania parametrów farmakokinetycznych w ramach otwartego, wieloośrodkowego, randomizowanego badania z zastosowaniem kilku dawek, prowadzonego w grupach równoległych. Badanie wykazało, że produkt leczniczy Abilify Maintena 960 mg zapewnia podobne stężenie arypiprazolu, a tym samym podobną skuteczność, jak produkt leczniczy Abilify Maintena 400 mg w czasie pomiędzy podaniem kolejnych dawek (patrz punkt 5.2).

Podobieństwo stężeń arypiprazolu w osoczu w przypadku produktu leczniczego Abilify Maintena 960 mg i produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2: Współczynnik średniej geometrycznej i przedział ufności (CI) po czwartym podaniu produktu leczniczego Abilify Maintena 960 mg lub siódmym i ósmym podaniu produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg w badaniu otwartym

Parametr Współczynnik 90% CI (Abilify Maintena 960 mg/Abilify Maintena 400 mg) AUC a 0- 1,006c 56 0,851 - 1,190 C /C b 1,011d 0,893 - 1,145 56 28 C b max 1,071c 0,903 - 1,270 a Wartość AUC0-56 po czwartym podaniu produktu leczniczego Abilify Maintena 960 mg lub suma wartości AUC0-28 po siódmym i ósmym podaniu produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg b Stężenia arypiprazolu w osoczu po czwartym podaniu produktu leczniczego Abilify Maintena 960 mg (C56) lub ósmym podaniu produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg (C28). c Abilify Maintena 960 mg (n = 34), Abilify Maintena 400 mg (n = 32) d Abilify Maintena 960 mg (n = 96), Abilify Maintena 400 mg (n = 82).

Skuteczność produktu leczniczego Abilify Maintena 960 mg/720 mg w leczeniu schizofrenii jest dodatkowo wspierana przez określoną skuteczność produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg/300 mg, jak podsumowano poniżej:

Skuteczność produktu Abilify Maintena 400 mg/300 mg Skuteczność produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg/300 mg w leczeniu podtrzymującym pacjentów ze schizofrenią ustalono w dwóch długoterminowych randomizowanych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby.

Zasadnicze 38-tygodniowe badanie randomizowane prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną miało na celu ustalenie skuteczności, bezpieczeństwa stosowania i tolerancji tego produktu leczniczego podawanego raz w miesiącu w postaci wstrzyknięcia w porównaniu do arypiprazolu w tabletkach 10 mg do 30 mg podawanego raz na dobę doustnie jako leczenie podtrzymujące u dorosłych pacjentów ze schizofrenią. Badanie składało się z fazy przesiewowej i 3 faz leczenia: fazy konwersji, fazy stabilizującej z zastosowaniem leku doustnego i fazy prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną.

Sześciuset sześćdziesięciu dwóch pacjentów kwalifikujących się do trwającej 38 tygodni fazy prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną przydzielono losowo w stosunku 2:2:1 do leczenia metodą podwójnie ślepej próby do jednej z 3 grup leczenia: 1) Abilify Maintena 2) dawka stabilizująca arypiprazolu 10 mg do 30 mg w postaci doustnej lub 3) długodziałający arypiprazol 50 mg/25 mg w postaci wstrzyknięcia. Dawka długodziałającego arypiprazolu 50 mg/25 mg została uwzględniona w badaniu jako arypiprazol w małej dawce w celu przetestowania czułości badania w schemacie badania z lekiem równoważnym.

Wyniki analizy pierwszorzędowego punktu końcowego oceny skuteczności, szacowany odsetek pacjentów, u których występowało zagrożenie nawrotu choroby do końca 26. tygodnia fazy podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną wykazały, że produkt leczniczy Abilify Maintena 400 mg/300 mg jest równoważny z doustnym arypiprazolem w tabletkach 10 mg do 30 mg.

Szacowany odsetek nawrotów do końca 26. tygodnia wynosił 7,12 % dla produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg/300 mg i 7,76 % dla arypiprazolu 10 mg do 30 mg w postaci tabletek doustnych, różnica o −0,64 %.

Dziewięćdziesięciopięcioprocentowy przedział ufności (−5,26; 3,99) dla różnicy w zakresie szacowanego odsetka pacjentów, którym zagraża nawrót choroby do 26. tygodnia, wyłączał wstępnie określony margines równoważności 11,5 %. Z uwagi na to produkt leczniczy Abilify Maintena 400 mg/300 mg jest równoważny z doustną postacią arypiprazolu w tabletkach 10 mg do 30 mg.

Szacowany odsetek pacjentów, którym zagraża nawrót choroby do końca 26. tygodnia dla produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg/300 mg wynosił 7,12 %, co było statystycznie znamiennie niższe niż dla długo działającego arypiprazolu 50 mg/25 mg w postaci wstrzyknięcia (21,80 %; p = 0,0006). Zatem ustalono wyższość produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg/300 mg nad długodziałającym arypiprazolem 50 mg/25 mg w postaci wstrzyknięcia i potwierdzono wiarygodność schematu badania.

Na Rysunku 1 przedstawiono krzywe Kaplana-Meiera czasu od randomizacji do zagrażającego nawrotu choroby w ciągu trwającej 38 tygodni podwójnie ślepej fazy z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną dla produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg/300 mg, doustnego arypiprazolu 10 mg do 30 mg i długo działającego arypiprazolu 50 mg/25 mg w postaci wstrzyknięcia.

Rys. 1: Wykres Kaplana-Meiera limitu produktu dla czasu do nasilenia objawów psychotycznych/zagrażającego nawrotu

UWAGA: ARIP IMD 400/300 mg = Abilify Maintena; ARIP 10 mg do 30 mg = doustny arypiprazol; ARIP IMD 50/25 mg = długodziałający arypiprazol w postaci wstrzyknięcia

Ponadto równorzędność produktu leczniczego Abilify Maintena w porównaniu do doustnego arypiprazolu 10 mg do 30 mg potwierdzają wyniki analizy wg skali objawów pozytywnych i negatywnych w schizofrenii (ang. Positive and Negative Syndrome Scale Score, PANSS).

Tabela 3: Łączny wynik w skali PANSS – zmiana od pomiaru początkowego do 38. tygodnia – ostatnia obserwacja przeniesiona dalej (ang. Last Observation Carried Forward, LOCF): Randomizowana próba skutecznościa, b

	Abilify Maintena 400 mg/300 mg (n = 263)	Arypiprazol w postaci doustnej 10 mg-30 mg/dobę (n = 266)	Długodziałający arypiprazol w postaci wstrzyknięcia 50 mg/25 mg (n = 131)
Średnia wartość początkowa (SD)	57,9 (12,94)	56,6 (12,65)	56,1 (12,59)
Średnia zmiana (SD)	−1,8 (10,49)	0,7 (11,60)	3,2 (14,45)
Wartość-P	nie dotyczy	0,0272	0,0002

a Zmiana ujemna oceny oznacza poprawę. b Do oceny włączono wyłącznie pacjentów z oceną początkową i co najmniej jedną oceną po ocenie początkowej. Wartości P wyprowadzono z porównania zmiany od pomiaru początkowego podczas analizy modelu kowariancji z lekiem jako wyrazem i oceną początkową jako zmienną.

Drugie badanie prowadzone przez 52 tygodnie było badaniem randomizowanym z wycofaniem, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby prowadzonym w Stanach Zjednoczonych u dorosłych pacjentów z aktualnym rozpoznaniem schizofrenii. Badanie składało się z fazy przesiewowej i 4 faz leczenia: fazy konwersji, fazy stabilizującej z zastosowaniem leku doustnego, fazy stabilizującej z zastosowaniem leku podawanego domięśniowo i fazy prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Pacjenci, którzy spełnili wymóg stabilizacji choroby lekiem doustnym w fazie stabilizującej leczenia doustnego, zostali przydzieleni do otrzymywania metodą pojedynczej ślepej próby produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg/300 mg i rozpoczęli fazę stabilizującą z zastosowaniem leku podawanego domięśniowo trwającą minimalnie 12 tygodni i maksymalnie 36 tygodni. Pacjenci kwalifikujący się do fazy prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo byli losowo przydzielani w proporcji 2:1 do leczenia metodą podwójnie ślepej próby produktem leczniczym Abilify Maintena 400 mg/300 mg lub placebo.

Końcowa analiza skuteczności obejmowała 403 randomizowanych pacjentów i 80 przypadków zaostrzenia objawów psychotycznych/zdarzeń zagrożenia nawrotu choroby. W grupie otrzymującej placebo u 39,6 % pacjentów nastąpiła progresja do ryzyka zagrażającego nawrotu choroby, natomiast w grupie otrzymującej produkt leczniczy Abilify Maintena 400 mg/300 mg ryzyko zagrażającego nawrotu choroby wystąpiło u 10 % pacjentów; zatem pacjentom z grupy otrzymującej placebo zagrażało 5,03-krotnie większe ryzyko zagrażającego nawrotu choroby

Prolaktyna Podczas badania prowadzonego przez 38 tygodni metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną występowało średnie zmniejszenie stężeń prolaktyny w grupie otrzymującej produkt leczniczy Abilify Maintena 400 mg/300 mg (−0,33 ng/ml) w porównaniu do średniego zwiększenia w grupie otrzymującej arypiprazol doustnie w tabletkach 10 mg do 30 mg (0,79 ng/ml; p < 0,01). Częstość występowania wśród pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Abilify Maintena 400 mg/300 mg stężenia prolaktyny > 1-krotności górnej granicy normy (GGN) podczas wszystkich ocen wynosiła 5,4 % w porównaniu do 3,5 % pacjentów przyjmujących doustnie arypiprazol w tabletkach 10 mg do 30 mg.

W każdej grupie leczenia u pacjentów płci męskiej częstość była generalnie większa niż u kobiet.

Podczas badania prowadzonego przez 52 tygodnie metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo występowało średnie zmniejszenie stężeń prolaktyny w grupie otrzymującej produkt leczniczy Abilify Maintena 400 mg/300 mg (−0,38 ng/ml) w porównaniu do średniego zwiększenia w grupie otrzymującej placebo (1,67 ng/ml). Częstość stężenia prolaktyny > 1-krotności górnej granicy normy (GGN) wśród pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Abilify Maintena 400 mg/300 mg wynosiła 1,9 % w porównaniu do 7,1 % u pacjentów otrzymujących placebo.

Leczenie ostrych przypadków schizofrenii u dorosłych Skuteczność produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg/300 mg u dorosłych pacjentów z ostrym nawrotem schizofrenii określono w krótkotrwałym (12-tygodniowym), randomizowanym badaniu, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo (n = 339). Główny punkt końcowy (zmiana łącznej oceny w skali PANSS w zakresie od pomiaru początkowego do 10 tygodnia) wykazał wyższość produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg/300 mg (n = 167) wobec placebo (n = 172). Podobnie do łącznej oceny w skali PANSS, zarówno podskala objawów pozytywnych, jak i negatywnych PANSS również wykazały poprawę (zmniejszenie) w miarę upływu czasu w porównaniu do pomiaru początkowego.

Tabela 4: Łączny wynik w skali PANSS –zmiana od pomiaru początkowego do 10. tygodnia: Randomizowana próba skutecznościa

	Abilify Maintena 400 mg/300 mg	Placebo
Średnia wartość początkowa (SD)	102,4 (11,4) n = 162	103,4 (11,1) n = 167
Średnia zmiana (SD) wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów	−26,8 (1,6) n = 99	−11,7 (1,6) n = 81
Wartość-P	< 0,0001
Różnica leczeniab (95 % CI)	−15,1 (−19,4, −10,8)

a Dane były analizowane za pomocą analizy mieszanego modelu ponownych pomiarów (ang. mixed model repeated measures MMRM). Analiza obejmowała wyłącznie uczestników losowo przydzielonych do grupy otrzymującej dany lek, którzy otrzymali co najmniej jedno wstrzyknięcie leku oraz przeprowadzono u nich ocenę skuteczności podczas pomiaru początkowego i co najmniej jedną taką ocenę w późniejszym czasie.

b Różnica (Abilify Maintena minus placebo) wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do pomiaru początkowego.

Ponadto produkt leczniczy Abilify Maintena 400 mg/300 mg wykazywał również statystycznie istotną poprawę w zakresie objawów reprezentowanych przez zmianę oceny na skali ogólnego wrażenia klinicznego dotyczącego nasilenia objawów (Clinical Global Impressions Severity, CGI-S) w zakresie od pomiaru początkowego do 10. tygodnia.

Funkcjonowanie indywidualne i społeczne oceniano przy użyciu skali funkcjonowania indywidualnego i społecznego (PSP - Personal and Social Performance). Skala PSP jest zwalidowaną, ocenianą przez lekarza skalą, mierzącą funkcjonowanie indywidualne i społeczne w czterech domenach: zajęć użytecznych społecznie (np. praca i nauka), związków osobistych i społecznych, dbałości o higienę osobistą oraz zachowań zakłócających porządek i agresywnych. Zaobserwowano statystycznie istotną różnicę na korzyść produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg/300 mg w porównaniu do placebo w 10. tygodniu (+7,1, p < 0,0001, 95 % CI: 4,1; 10,1 za pomocą modelu ANCOVA (LOCF)).

Profil bezpieczeństwa był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg/300 mg. Niemniej występowały różnice w porównaniu do stosowania w leczeniu podtrzymującym schizofrenii. Podczas krótkotrwałego (12-tygodniowego), randomizowanego badania, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów otrzymujących Abilify Maintena 400 mg/300 mg, objawy, które występowały co najmniej dwukrotnie częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo, obejmowały zwiększenie masy ciała i akatyzję. Częstość występowania zwiększenia masy ciała wynoszącego ≤ 7 % od pomiaru początkowego do ostatniej wizyty (12. tydzień ) wynosiła 21,5 % w grupie pacjentów otrzymujących produkt Abilify Maintena 400 mg/300 mg w porównaniu do 8,5% w grupie placebo. Akatyzja była najczęściej obserwowanym objawem EPS (częstość występowania tego objawu w grupie otrzymującej produkt Abilify Maintena 400 mg/300 mg wynosiła 11,4 %, a w grupie placebo –3,5 %).

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączenia wyników badań produktu leczniczego Abilify Maintena we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu schizofrenii (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetyka arypiprazolu po podaniu produktu leczniczego Abilify Maintena, przedstawiona poniżej, opiera się na podaniu do mięśnia pośladkowego.

Produkt Abilify Maintena 960 mg/720 mg dostarcza arypiprazol w okresie 2 miesięcy w porównaniu do produktu Abilify Maintena 400 mg/300 mg. Dawki produktu leczniczego Abilify Maintena 960 mg i 720 mg podawane do mięśnia pośladkowego zapewniają całkowite zakresy ekspozycji na arypiprazol mieszczące się w zakresie ekspozycji odpowiadającym odpowiednio dawkom 300 mg i 400 mg produktu leczniczego Abilify Maintena (podawanego raz w miesiącu). Ponadto średnie obserwowane maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) i stężenia arypiprazolu w osoczu na koniec okresu dawkowania były podobne w przypadku produktu leczniczego Abilify Maintena 960 mg/720 mg w porównaniu do odpowiadających im dawek produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg/300 mg (patrz punkt 5.1).

Profile średniego stężenia arypiprazolu w osoczu zależnego od czasu po czwartym podaniu produktu leczniczego Abilify Maintena 960 mg (n = 102) lub po siódmym i ósmym podaniu produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg (n = 93) do mięśnia pośladkowego u pacjentów ze schizofrenią (i zaburzeniem dwubiegunowym typu I) przedstawiono na rysunku 2.

Rysunek 2: Profil średniego stężenia arypiprazolu w osoczu zależnego od czasu po czwartym podaniu produktu leczniczego Abilify Maintena 960 mg lub po siódmym i ósmym podaniu produktu leczniczego Abilify Maintena 400 mg

Wchłanianie/Dystrybucja

Wchłanianie arypiprazolu do krążenia ogólnoustrojowego następuje powoli i jest wydłużone po podaniu do mięśnia pośladkowego w związku ze słabą rozpuszczalnością cząsteczek arypiprazolu. Profil uwalniania arypiprazolu z produktu leczniczego Abilify Maintena 960 mg/720 mg powoduje utrzymujące się stężenia w osoczu przez okres dwóch miesięcy po wstrzyknięciu do mięśnia pośladkowego. Uwalnianie substancji czynnej po podaniu pojedynczej dawki arypiprazolu w postaci do wstrzykiwań co dwa miesiące rozpoczyna się w pierwszym dniu i utrzymuje się aż do 34 tygodni. Uwalnianie substancji czynnej po podaniu pojedynczej dawki 780 mg gotowego do użycia arypiprazolu o przedłużonym działaniu podawanego co 2 miesiące rozpoczyna się w pierwszym dniu i utrzymuje się aż do 34 tygodni..

Metabolizm

Arypiprazol jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Proces ten przebiega trzema głównymi drogami: dehydrogenacji, hydroksylacji oraz N-dealkilacji. Jak wynika z badań in vitro enzymy CYP3A4 i CYP2D6 warunkują dehydrogenację oraz hydroksylację arypiprazolu, a N dealkilacja jest katalizowana przez CYP3A4. Główną cząsteczką czynną znajdującą się w krążeniu ogólnym jest sam arypiprazol. Po wielokrotnym podaniu produktu leczniczego Abilify Maintena 960 mg/720 mg czynny metabolit, dehydroarypiprazol, stanowi około 30 % wartości AUC arypiprazolu w osoczu.

Eliminacja

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki arypiprazolu znakowanego [14C], stwierdza się odpowiednio 25 % i 55 % podanego pierwiastka radioaktywnego w moczu i kale. Mniej niż 1 % niezmienionego arypiprazolu zostaje wydalone z moczem i około 18 % z kałem.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Nie przeprowadzono żadnych specjalnych badań stosowania produktu leczniczego Abilify Maintena w szczególnych grupach pacjentów.

Osoby o wolnym metabolizmie z udziałem CYP2D6 Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że stężenie arypiprazolu w osoczu jest około 2 razy większe u osób wolnym metabolizmie z udziałem CYP2D6 w porównaniu z osobami metabolizującymi prawidłowo z udziałem CYP2D6. (patrz punkt 4.2).

Pacjenci w podeszłym wieku Po podaniu doustnym arypiprazolu nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce arypiprazolu między zdrowymi osobami w podeszłym wieku a młodszymi osobami dorosłymi. Nie stwierdzono także mierzalnego wpływu wieku na farmakokinetykę arypiprazolu u pacjentów ze schizofrenią.

Płeć Po podaniu doustnym arypiprazolu nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce arypiprazolu między zdrowymi mężczyznami a kobietami. Nie stwierdzono także mierzalnego wpływu płci na farmakokinetykę arypiprazolu podczas badań klinicznych u pacjentów ze schizofrenią.

Palenie tytoniu Populacyjne badanie farmakokinetyczne arypiprazolu w postaci doustnej nie wykazało żadnych istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce arypiprazolu zależnych od palenia tytoniu.

Rasa Populacyjne badanie farmakokinetyczne nie wykazało żadnych istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce arypiprazolu zależnych od rasy.

Zaburzenia czynności nerek W badaniu z pojedynczą dawką arypiprazolu w postaci doustnej stwierdzono, że charakterystyka farmakokinetyczna arypiprazolu i dehydroarypiprazolu jest podobna u pacjentów z ciężkimi chorobami nerek i u młodych osób zdrowych.

Zaburzenia czynności wątroby Badanie z pojedynczą dawką arypiprazolu podawanego doustnie pacjentom z marskością wątroby różnego stopnia (klasa A, B lub C w skali Child-Pugh) nie wykazało znacznego wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę arypiprazolu i dehydroarypiprazolu, ale w badaniu uczestniczyło tylko 3 pacjentów z marskością wątroby klasy C, co jest niewystarczające do wyciągnięcia wniosków w zakresie możliwości metabolizmu u takich pacjentów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Profil toksykologiczny arypiprazolu podawanego zwierzętom doświadczalnym we wstrzyknięciu domięśniowym jest generalnie podobny do profilu obserwowanego po podaniu doustnym przy porównywalnych stężeniach w osoczu. Jednak po podaniu domięśniowym reakcję zapalną obserwowano w miejscu podania i obejmowała ona ziarniniakowe zmiany zapalne, ogniska (złogi substancji czynnej), nacieki komórkowe, obrzęki i zwłóknienie u małp. Objawy te zwykle stopniowo ustępowały po przerwaniu podawania.

Dane niekliniczne dla arypiprazolu podawanego doustnie wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Arypiprazol w postaci doustnej

Istotne działanie toksyczne stwierdzano jedynie po podaniu dawek lub przy stopniu narażenia wyraźnie przekraczającym maksymalne dawki lub narażenie występujące u ludzi, co wskazuje, że działanie takie jest ograniczone lub nie występuje w praktyce klinicznej. Obserwacje te obejmują: zależny od dawki toksyczny wpływ na nadnercza stwierdzany u szczurów po 104 tygodniach doustnego podawania arypiprazolu w dawce przekraczającej od 3 do 10 razy średnią wartość AUC w stanie stacjonarnym występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki i zwiększenie częstości występowania raków nadnerczy, a także łącznej częstości występowania gruczolaków/raków korowonadnerczowych u samic szczurów otrzymujących produkt w dawce przekraczającej 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki. Największe narażenie niepowodujące powstawania nowotworów u samic szczurów odpowiadało siedmiokrotnemu narażeniu u ludzi występującemu po podaniu zalecanej dawki.

Dodatkowo stwierdzono występowanie kamicy żółciowej, jako następstwo odkładania się siarczanowych koniugatów hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci małp, którym wielokrotnie podawano doustnie dawki leku od 25 mg/kg mc./dobę do 125 mg/kg mc./dobę (około 16 do 81 razy wyższa niż po podaniu maksymalnej dawki zalecanej u ludzi na podstawie przeliczenia mg/m2 pc.).

Jednak stężenie koniugatów siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka, podczas stosowania największej proponowanej dawki 30 mg na dobę, nie przekraczało 6 % stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas trwającego 39 tygodni badania i jest znacznie poniżej (6 %) granicy rozpuszczalności określonej in vitro.

W badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej u młodych szczurów i psów profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt oraz nie było dowodów potwierdzających neurotoksyczność i niepożądany wpływ na rozwój.

Wyniki przeprowadzonych w pełnym zakresie standardowych badań genotoksyczności wskazują, że arypiprazol nie ma właściwości genotoksycznych u ludzi. Arypiprazol nie zaburzał płodności w badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję.

Obserwowano toksyczny wpływ na rozwój, w tym także zależne od dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości oraz możliwy wpływ teratogenny u szczurów, którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC) oraz u królików, którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po podaniu maksymalnej zalecanej dawki u ludzi. Toksyczny wpływ na ciężarne samice obserwowano podczas podawania dawek podobnych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój.

6.1 Substancje pomocnicze

Karmeloza sodowa Makrogol Powidon (E1201) Sodu chlorek

Sodu diwodorofosforan jednowodny (E339) Sodu wodorotlenek (do regulacji pH) (E524) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie zamrażać.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Ampułko-strzykawka (kopolimer zawierający cykliczne olefiny) z korkiem tłoka z gumy bromobutylowej i nasadką końcówki z gumy bromobutylowej oraz tłokiem z polipropylenu i uchwytem na palec.

Abilify Maintena 960 mg, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu w ampułko strzykawce

Każde opakowanie 960 mg zawiera jedną ampułko-strzykawkę i dwie sterylne igły bezpieczne: jedną o długości 38 mm (1,5 cala) 22 G i jedną o długości 51 mm (2 cale) 21 G.

Abilify Maintena 720 mg, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu w ampułko strzykawce

Każde opakowanie 720 mg zawiera jedną ampułko-strzykawkę i dwie sterylne igły bezpieczne: jedną o długości 38 mm (1,5 cala) 22 G i jedną o długości 51 mm (2 cale) 21 G.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Postukać strzykawką o dłoń co najmniej 10 razy. Po postukaniu energicznie wstrząsać strzykawką przez co najmniej 10 sekund.

Podanie do mięśnia pośladkowego Zalecaną igłą do podania do mięśnia pośladkowego jest sterylna igła bezpieczna o długości 38 mm (1,5 cala) 22 G; u pacjentów otyłych (wskaźnik masy ciała > 28 kg/m2) należy stosować sterylną igłę bezpieczną o długości 51 mm (2 cale) 21 G.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 960 mg

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty