Abiraterone Glenmark

Każda tabletka zawiera 500 mg abirateronu octanu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 241 mg laktozy i 12 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana

Fioletowe, owalne tabletki powlekane, o długości około 19 mm i szerokości 11 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „A7TN” po jednej stronie i „500” po drugiej stronie.

Produkt leczniczy Abiraterone Glenmark jest wskazany w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem do:

• leczenia nowo rozpoznanego hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego wysokiego ryzyka z przerzutami (ang. metastatic Hormone Sensitive Prostate Cancer, mHSPC) u dorosłych mężczyzn w skojarzeniu z terapią supresji androgenowej (ang. Androgen Deprivation Therapy, ADT) (patrz punkt 5.1)
• leczenia opornego na kastrację, raka gruczołu krokowego z przerzutami (ang. metastatic Castration Resistant Prostate Cancer, mCRPC) u dorosłych mężczyzn, bez objawów lub z objawami o nieznacznym/niewielkim nasileniu, po niepowodzeniu terapii supresji androgenowej, u których zastosowanie chemioterapii nie jest jeszcze wskazane klinicznie (patrz punkt 5.1)
• leczenia mCRPC u dorosłych mężczyzn, u których choroba postępuje w trakcie lub po chemioterapii z zastosowaniem docetakselu.

Ten produkt leczniczy powinien być zalecany przez lekarza z odpowiednią specjalizacją.

Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 1000 mg (dwie tabletki 500 mg) podawana jednorazowo raz na dobę. Produktu leczniczego nie wolno przyjmować z jedzeniem (patrz poniżej „Sposób podawania”). Przyjmowanie produktu leczniczego z jedzeniem zwiększa ogólnoustrojowe narażenie na abirateron (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Dawkowanie prednizonu lub prednizolonu W leczeniu mHSPC produkt leczniczy Abiraterone Glenmark stosuje się z 5 mg prednizonu lub prednizolonu na dobę.

W leczeniu mCRPC produkt leczniczy Abiraterone Glenmark stosuje się z 10 mg prednizonu lub prednizolonu na dobę.

U pacjentów niekastrowanych chirurgicznie należy w trakcie leczenia kontynuować farmakologiczną kastrację analogami hormonu uwalniającego hormon luteinizujące (ang. Luteinising Hormone Releasing Hormone, LHRH).

Zalecane monitorowanie Należy oceniać aktywność aminotransferaz w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, co dwa tygodnie przez pierwsze trzy miesiące leczenia, a następnie co miesiąc. Ciśnienie tętnicze krwi, stężenie potasu w surowicy i zastój płynów należy oceniać co miesiąc. Jednak, pacjentów z istotnym ryzykiem zastoinowej niewydolności serca należy badać co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące terapii, a następnie co miesiąc (patrz punkt 4.4).

U pacjentów z występującą wcześniej hipokaliemią lub z hipokaliemią, która pojawiła się w trakcie leczenia produktem Abiraterone Glenmark, należy utrzymywać stężenie potasu na poziomie ≥ 4,0 mM. U pacjentów, u których wystąpią objawy toksyczności stopnia ≥ 3. w tym nadciśnienie tętnicze, hipokaliemia, obrzęk i inne działania toksyczne niezwiązane z mineralokortykosteroidami, należy wstrzymać leczenie i wdrożyć odpowiednie postępowanie. Nie należy wznawiać leczenia produktem Abiraterone Glenmark, aż nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia 1. lub wartości wyjściowych. W przypadku pominięcia dawki dobowej, zarówno produktu leczniczego Abiraterone Glenmark, jak i prednizonu lub prednizolonu, należy wznowić leczenie zwykle stosowaną dawką dobową następnego dnia.

Hepatotoksyczność U pacjentów, u których wystąpi działanie hepatotoksyczne podczas leczenia (zwiększy się aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] lub aminotransferazy asparaginianowej [AspAT] ponad 5-krotnie powyżej górnej granicy normy [GGN] ), należy natychmiast wstrzymać leczenie (patrz punkt 4.4). Leczenie można wznowić jak wyniki badań czynności wątroby zmniejszą się do wartości wyjściowych, należy stosować mniejszą dawkę wynoszącą 500 mg (jedną tabletkę po 500 mg) raz na dobę. U pacjentów, u których wznowiono leczenie, należy badać aktywność aminotransferaz w surowicy przynajmniej co dwa tygodnie przez trzy miesiące, a następnie co miesiąc. W razie nawrotu hepatotoksyczności podczas stosowania zmniejszonej dawki 500 mg na dobę, należy przerwać leczenie.

W przypadku wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności (aktywność AlAT lub AspAT zwiększona ponad 20 razy powyżej GGN) w którymkolwiek momencie, należy przerwać leczenie i nie rozpoczynać go ponownie.

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z występującymi wcześniej łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, klasy A wg Child-Pugh.

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) wykazano około 4-krotne zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na abirateron po jednorazowej dawce doustnej 1000 mg abirateronu octanu (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności wielokrotnych dawek abirateronu octanu podawanych pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B lub C wg Child-Pugh). Nie można określić zaleceń dotyczących dostosowania dawki. Zastosowanie produktu leczniczego Abiraterone Glenmark należy rozważnie ocenić u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, u których korzyści powinny wyraźnie przeważać nad możliwym ryzykiem (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nie należy stosować produktu leczniczego Abiraterone Glenmark u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Jednak, brak danych klinicznych dotyczących pacjentów z rakiem gruczołu krokowego i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność u tych pacjentów (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież Nie ma właściwego zastosowania produktu leczniczego Abiraterone Glenmark u dzieci i młodzieży.

Sposób podawania Produkt leczniczy Abiraterone Glenmark stosuje się doustnie. Tabletki muszą być przyjmowane jako dawka pojedyncza raz na dobę na pusty żołądek. Produkt leczniczy Abiraterone Glenmark musi być przyjmowany co najmniej dwie godziny po jedzeniu a posiłku nie wolno jeść co najmniej jedną godzinę po przyjęciu produktu leczniczego Abiraterone Glenmark. Tabletki muszą być połykane w całości, popijając wodą.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Kobiety, które są lub prawdopodobnie mogą być w ciąży (patrz punkt 4.6).
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby [klasa C wg Child-Pugh (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2)].
• Stosowanie produktu leczniczego Abiraterone Glenmark z prednizonem lub prednizolonem w skojarzeniu z Ra-223 jest przeciwwskazane.

Nadciśnienie tętnicze, hipokaliemia, zastój płynów i niewydolność serca wynikające z nadmiaru mineralokortykosteroidów Produkt leczniczy Abiraterone Glenmark może powodować nadciśnienie tętnicze, hipokaliemię i zastój płynów (patrz punkt 4.8) jako następstwa zwiększenia stężeń mineralokortykosteroidów, wynikającego z hamowania CYP17 (patrz punkt 5.1). Jednoczesne podawanie kortykosteroidu hamuje wydzielanie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), co skutkuje zmniejszeniem częstości i nasilenia tych działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których stan chorób współistniejących może ulec pogorszeniu w wyniku zwiększenia ciśnienia tętniczego, hipokaliemii (np. u stosujących glikozydy nasercowe) lub zastoju płynów (np. u pacjentów z niewydolnością serca, ciężką lub niestabilną dusznicą bolesną, niedawno przebytym zawałem serca lub arytmią komorową oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek).

Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Abiraterone Glenmark u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi w wywiadzie. Z badania fazy 3 z zastosowaniem abirateronu octanu wyłączono pacjentów z niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca, potwierdzoną zawałem mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w okresie ostatnich 6 miesięcy, z ciężką lub niestabilną dusznicą bolesną lub niewydolnością serca klasy III lub IV wg NYHA (ang. New York Heart Association) (badanie 301) lub niewydolnością serca klasy II do IV (badania 0311 i 302) lub pacjentów z frakcją wyrzutową serca < 50%. Z badań 3011 i 302 wyłączono pacjentów z migotaniem przedsionków lub innymi arytmiami komorowymi, wymagającymi leczenia. Nie określono bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory (ang. Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF) < 50% lub z niewydolnością serca klasy III lub IV wg NYHA (w badaniu 301) lub niewydolnością serca klasy II do IV (w badaniach 3011 i 302) (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z istotnym ryzykiem zastoinowej niewydolności serca (np. niewydolność serca w wywiadzie, niepoddające się leczeniu nadciśnienie tętnicze lub zdarzenia sercowe, takie jak choroba niedokrwienna serca) należy rozważyć wykonanie badań oceniających czynność serca (np. echokardiografię). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Abiraterone Glenmark należy leczyć niewydolność serca i zoptymalizować czynność serca. Należy wyrównać i kontrolować nadciśnienie tętnicze, hipokaliemię i zastój płynów. Podczas leczenia należy co 2 tygodnie przez 3 miesiące, a następnie co miesiąc monitorować ciśnienie krwi, stężenie potasu w osoczu, zastój płynów (przyrost masy ciała, obrzęki obwodowe) i inne objawy przedmiotowe i podmiotowe zastoinowej niewydolności serca i korygować nieprawidłowości. U pacjentów z hipokaliemią, podczas leczenia abirateronu octanem, stwierdzano wydłużenie odstępu QT. Należy oceniać czynność serca zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, ustalić właściwe postępowanie i rozważyć przerwanie leczenia, gdy nastąpi znaczne pogorszenie czynności serca (patrz punkt 4.2).

Hepatotoksyczność i zaburzenia czynności wątroby W kontrolowanych badaniach klinicznych stwierdzono znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, prowadzące do przerwania leczenia lub zmiany dawki (patrz punkt 4.8). Należy oceniać aktywność aminotransferaz w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, co dwa tygodnie przez pierwsze trzy miesiące leczenia, a następnie co miesiąc. Jeśli kliniczne objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazują na hepatotoksyczność, należy natychmiast zbadać aktywność aminotransferaz w surowicy. Jeśli kiedykolwiek aktywność AlAT lub AspAT będzie ponad 5-krotnie większa niż GGN, należy natychmiast przerwać leczenie i szczegółowo monitorować czynność wątroby. Leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce tylko gdy wyniki badań czynności wątroby wrócą do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.2).

Jeśli wystąpi ciężka hepatotoksyczność (aktywność AlAT lub AspAT ponad 20 razy większa niż GGN) w jakimkolwiek momencie terapii, należy przerwać leczenie i nie należy rozpoczynać ponownie terapii.

Pacjentów z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby wyłączono z badań klinicznych; dlatego nie ma danych potwierdzających zasadność zastosowania produktu leczniczego Abiraterone Glenmark w tej populacji.

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności stosowania wielokrotnych dawek abirateronu octanu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B lub C wg Child-Pugh). Zastosowanie produktu Abiraterone Glenmark należy rozważnie ocenić u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, u których korzyści powinny wyraźnie przeważać nad możliwym ryzykiem (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nie należy stosować produktu Abiraterone Glenmark u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki ostrej niewydolności wątroby i nadostrego zapalenia wątroby, niektóre zakończone zgonem (patrz punkt 4.8).

Odstawianie kortykosteroidów i zabezpieczenie sytuacji stresogennych Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie objawów niewydolności nadnerczy, gdy pacjentom odstawia się prednizon lub prednizolon. Jeśli stosowanie produktu leczniczego Abiraterone Glenmark jest kontynuowane po odstawieniu kortykosteroidów, pacjentów należy obserwować w kierunku występowania objawów nadmiaru mineralokortykosteroidów (patrz informacja powyżej).

Jeśli pacjenci stosujący prednizon lub prednizolon mogą być narażeni na nietypową sytuację stresogenną, może być wskazane zwiększenie dawki kortykosteroidów przed, w trakcie i po sytuacji stresogennej.

Gęstość kości U mężczyzn z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami może wystąpić zmniejszenie gęstości kości. Stosowanie produktu leczniczego Abiraterone Glenmark w skojarzeniu z glikokortykosteroidami może nasilić to działanie.

Wcześniejsze stosowanie ketokonazolu U pacjentów, którzy stosowali wcześniej ketokonazol w leczeniu raka gruczołu krokowego można spodziewać się słabszej odpowiedzi na leczenie.

Hiperglikemia Stosowanie glikokortykosteroidów może nasilać hiperglikemię, dlatego należy często badać stężenie glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą.

Hipoglikemia Zgłaszano przypadki hipoglikemii po podaniu produktu leczniczego Abiraterone Glenmark z prednizonem/prednizolonem pacjentom z istniejącą wcześniej cukrzycą, otrzymującym pioglitazon lub repaglinid (patrz punkt 4.5); dlatego u pacjentów z cukrzycą należy monitorować stężenie glukozy we krwi.

Stosowanie z chemioterapią Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności produktu leczniczego Abiraterone Glenmark jednocześnie stosowanego z cytotoksyczną chemioterapią (patrz punkt 5.1).

Możliwe ryzyka U mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, w tym u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Abiraterone Glenmark, mogą wystąpić niedokrwistość i zaburzenia czynności seksualnych.

Wpływ na mięśnie szkieletowe U pacjentów leczonych produktem leczniczym Abiraterone Glenmark zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, a po odstawieniu produktu leczniczego Abiraterone Glenmark rabdomioliza ustąpiła. Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych jednocześnie produktami leczniczymi związanymi z występowaniem miopatii/rabdomiolizy.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi Ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na abirateron należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że nie ma innej metody leczenia (patrz punkt 4.5).

Leczenie skojarzone abirateronu i prednizonu/prednizolonu z Ra-223 W badaniach klinicznych stwierdzono, że leczenie abirateronem i prednizonem/prednizolonem, w skojarzeniu z Ra-223 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) ze względu na zwiększone ryzyko złamań i tendencję do zwiększonej śmiertelności u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego bez objawów lub z objawami o niewielkim nasileniu.

Zaleca się, aby kolejną terapię z zastosowaniem Ra-223 nie rozpoczynać przez co najmniej 5 dni po ostatnim podaniu produktu leczniczego Abiraterone Glenmark w skojarzeniu z prednizonem/prednizolonem.

Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Abiraterone Glenmark, 500 mg, tabletki powlekane Ten produkt leczniczy zawiera 24 mg sodu w dawce wynoszącej dwie tabletki powlekane po 500 mg, co stanowi 1% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Wpływ pokarmu na abirateron Stosowanie z pokarmem znacząco zwiększa wchłanianie abirateronu. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania abirateronu podawanego z pokarmem, dlatego nie wolno podawać tego produktu leczniczego z pokarmem (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Interakcje z innymi produktami leczniczymi Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na ekspozycję na abirateron

W badaniu klinicznym interakcji farmakokinetycznych, przeprowadzonym z udziałem zdrowych osób otrzymujących wcześniej ryfampicynę – silny induktor CYP3A4 w dawce 600 mg na dobę przez 6 dni, podanie abirateronu octanu w pojedynczej dawce 1000 mg spowodowało zmniejszeniem średniego AUC∞ abirateronu w osoczu o 55%.

Podczas terapii należy unikać stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np.: fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, ryfabutyny, ryfapentyny, fenobarbitalu, ziela dziurawca zwyczajnego [Hypericum perforatum]), chyba że nie ma innej metody leczenia.

W innym badaniu klinicznym interakcji farmakokinetycznych przeprowadzonym z udziałem zdrowych osób, jednoczesne podawanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, nie miało istotnego klinicznego wpływu na farmakokinetykę abirateronu.

Możliwy wpływ na ekspozycję na inne produkty lecznicze Abirateron jest inhibitorem metabolizmu wątrobowych enzymów CYP2D6 i CYP2C8. W badaniu określającym wpływ abirateronu octanu (w skojarzeniu z prednizonem) na pojedynczą dawkę dekstrometorfanu, który jest substratem CYP2D6, ogólnoustrojowe narażenie na dekstrometorfan (AUC) zwiększyło się około 2,9 razy. AUC24 dekstrorfanu, czynnego metabolitu dekstrometorfanu, zwiększyło się o około 33%.

Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego podawania z produktami leczniczymi aktywowanymi lub metabolizowanymi przez CYP2D6, szczególnie z produktami leczniczymi z wąskim indeksem terapeutycznym. Należy rozważyć zmniejszenie dawki produktów leczniczych z wąskim indeksem terapeutycznym metabolizowanych przez CYP2D6. Przykłady produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2D6: metoprolol, propranolol, dezypramina, wenlafaksyna, haloperydol, rysperydon, propafenon, flekainid, kodeina, oksykodon i tramadol (ostatnie trzy produkty lecznicze wymagają CYP2D6 do wytworzenia czynnych metabolitów o działaniu przeciwbólowym).

W badaniu interakcji lekowych dotyczących cytochromu CYP2C8, przeprowadzonym z udziałem zdrowych osób, AUC pioglitazonu zwiększyło się o 46%, a AUC czynnych metabolitów pioglitazonu M-III i M-IV zmniejszyły się o 10%, gdy pioglitazon podawano z pojedynczą dawką 1000 mg abirateronu octanu. Należy obserwować pacjentów czy nie występują u nich objawy toksyczności, związane z jednocześnie stosowanymi substratami CYP2C8 z wąskim indeksem terapeutycznym. Przykładowymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP2C8 są pioglitazon i repaglinid (patrz punkt 4.4).

W warunkach in vitro, główne metabolity abirateronu siarczan i N-tlenku abirateronu siarczan, hamowały wychwyt wątrobowy nośnikiem OATP1B1, co może skutkować zwiększeniem stężeń produktów leczniczych eliminowanych przez OATP1B1. Brak dostępnych danych klinicznych potwierdzających interakcje z tym nośnikiem.

Stosowanie z produktami leczniczymi, o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT Ponieważ terapia supresji androgenowej może powodować wydłużenie odstępu QT, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Abiraterone Glenmark z produktami leczniczymi o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT lub produktami leczniczymi, które mogą wywoływać częstoskurcz komorowy typu torsades de pointes, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne, itp.

Stosowanie ze spironolaktonem Spironolakton wiąże się z receptorem androgenowym i może zwiększać stężenie swoistego antygenu gruczołu krokowego (ang. Prostate Specific Antygen, PSA). Nie zaleca się stosowania z produktem leczniczym Abiraterone Glenmark (patrz punkt 5.1).

Kobiety w wieku rozrodczym Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Abiraterone Glenmark u kobiet w ciąży. Produktu leczniczego Abiraterone Glenmark nie stosuje się u kobiet w wieku rozrodczym.

Antykoncepcja mężczyzn i kobiet Nie wiadomo czy abirateron lub jego metabolity są wykrywalne w nasieniu. Konieczne jest stosowanie prezerwatywy w przypadku aktywności seksualnej pacjenta z kobietą będącą w ciąży. W przypadku aktywności seksualnej pacjenta z kobietą w okresie rozrodczym, konieczne jest stosowanie prezerwatywy jednocześnie z inną skuteczną metodą antykoncepcyjną. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Ciąża Produktu leczniczego Abiraterone Glenmark nie stosuje się u kobiet i jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży lub mogących zajść w ciążę (patrz punkty 4.3 i 5.3).

Karmienie piersią Produktu leczniczego Abiraterone Glenmark nie stosuje się u kobiet.

Płodność Abirateronu octan wpływał na płodność u samców i samic szczurów, lecz te działania były całkowicie przemijające (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Abiraterone Glenmark nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Charakterystyka profilu bezpieczeństwa W analizie działań niepożądanych połączonych danych z badań fazy 3 abirateronu octanu, działania niepożądane, które stwierdzono u ≥10% pacjentów to: obrzęk obwodowy, hipokaliemia, nadciśnienie tętnicze, zakażenia dróg moczowych i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej. Inne ważne działania niepożądane to: choroby serca, hepatotoksyczność, złamania i alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych.

Produkt leczniczy Abiraterone Glenmark może wywoływać nadciśnienie tętnicze, hipokaliemię i zastój płynów w następstwie swojego mechanizmu działania. W badaniach fazy 3 oczekiwane działania niepożądane mineralokortykosteroidowe stwierdzano częściej u pacjentów leczonych abirateronu octanem niż u pacjentów otrzymujących placebo odpowiednio: hipokaliemia 18% vs. 8%, nadciśnienie tętnicze 22% vs. 16% i zastój płynów (obrzęk obwodowy) 23% vs. 17%. U pacjentów leczonych abirateronu octanem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo: stwierdzano hipokaliemię stopni 3. i 4. wg CTCAE (wersja 4.0) (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events) u odpowiednio 6% vs. 1% pacjentów, nadciśnienie tętnicze stopni 3. i 4. wg CTCAE (wersja 4.0) u odpowiednio 7% i 5% pacjentów oraz zastój płynów (obrzęk obwodowy) stopni 3. i 4. u odpowiednio 1% vs. 1% pacjentów. Reakcje mineralokortykosteroidowe zwykle można było skutecznie leczyć. Jednoczesne zastosowanie kortykosteroidów zmniejsza częstość i nasilenie tych działań niepożądanych (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W badaniach klinicznych pacjentom z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, którzy stosowali analogi LHRH lub byli wcześniej leczeni za pomocą orchidektomii, podawano arbirateronu octan w dawce 1000 mg na dobę, w skojarzeniu z małą dawką prednizonu lub prednizolonu (5 lub 10 mg na dobę, w zależności od wskazania).

Działania niepożądane stwierdzone podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu przedstawiono poniżej wg kategorii częstości występowania. Kategorie częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określić na podstawie dostępnych danych).

W ramach każdej kategorii o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1: Działania niepożądane stwierdzone podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane i częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	bardzo często:=zakażenie=dróg=moczowóc=h =często:=posocznic=a
Zaburzenia układu immunologicznego	częstość nieznana: reakcje anafilaktyczne=
Zaburzenia endokrynologiczne	niezbyt często:=niewydolność=nadnercz=ó
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	bardzo często: hipokali=emia często:=hipertrigl= iceródemia
Zaburzenia serca	często: niewydolność serca*, dusznica bolesna,= migota=npirezedsionków,=tachyka=rdia niezbyt=często:=inn=ae rót=mie częstość nieznana: zawał mięśnia sercowego,= wydłużenie=odstępu=QT=Epat=rpuznkt=4ó.4=i=Q.5)=
Zaburzenia naczyniowe	bardzo często:=nadciśnienie=tętnicze=kr=wi
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	rzadko: alergiczne zapalenie pęcherzyków= płucnycha
Zaburzenia żołądka i jelit	bardzo często:=biegunka= często:=niestrawność=
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	bardzo często: zwiększenie aktywności= aminotransferazó alaninowe= j⁩ lub zwiększenie aktywności aminotransferazy= asparaginianowb ej rzadko: nadostre zapalenie wątroby, ostra= niewydolność=wątroby=
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	często:=wósypka=
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	niezbyt często:=miopati=raa, bdomi=oliza
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	często:=krwio=mocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	bardzo często:=obrzęk=obwodowó=
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	często:=złamania**=

)

• Niewydolność serca obejmuje także: zastoinową niewydolność serca, dysfunkcję lewej komory i zmniejszenie frakcji wyrzutowej ** Złamania obejmują osteoporozę i wszystkie złamania poza złamaniami patologicznymi a Zgłoszenia spontaniczne po wprowadzeniu produktu do obrotu b Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej obejmuje zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i nieprawidłową czynność wątroby.

Następujące działania niepożądane stopnia 3. wg CTCAE (wersja 4.0) wystąpiły u pacjentów leczonych abirateronu octanem: hipokaliemia u 5%; zakażenia dróg moczowych u 2%; zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT u 4%; nadciśnienie tętnicze u 6%; złamania u 2%; oraz następujące u 1% pacjentów: obrzęk obwodowy, niewydolność serca i migotanie przedsionków. Hipertriglicerydemia stopnia 3. wg CTCAE (wersja 4.0) i dusznica bolesna wystąpiły u < 1% pacjentów. Zakażenia dróg moczowych stopnia 4. wg CTCAE (wersja 4.0), zwiększenie aktywności

AlAT i (lub) AspAT, hipokaliemia, niewydolność serca, migotanie przedsionków i złamania wystąpiły u < 1% pacjentów.

Większą częstość nadciśnienia tętniczego i hipokaliemii obserwowano w populacji wrażliwej na hormony (badanie 3011). Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 36,7% pacjentów w populacji wrażliwej na hormony (badanie 3011) w porównaniu do 11,8% i 20,2%, odpowiednio w badaniach 301 i 302. Hipokaliemię zaobserwowano u 20,4% pacjentów w populacji wrażliwej na hormony (badanie 3011), w porównaniu do 19,2% i 14,9%, odpowiednio w badaniach 301 i 302.

Częstość i nasilenie działań niepożądanych były większe w podgrupie pacjentów z wyjściowym statusem wydolności ECOG2, a także u pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat).

Opis wybranych działań niepożądanych Sercowo-naczyniowe działania niepożądane Trzy badania fazy 3 przeprowadzono z wyłączeniem pacjentów z niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca, potwierdzoną zawałem mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w okresie ostatnich 6 miesięcy, z ciężką lub niestabilną dusznicą bolesną lub niewydolnością serca klasy III lub IV (badanie 301) lub niewydolnością serca klasy II do IV (badania 3011 i 302) wg NYHA lub frakcją wyrzutową serca wynoszącą < 50%. Wszyscy włączeni pacjenci (zarówno w grupie z substancją czynną oraz w grupie placebo) otrzymywali jednocześnie supresję androgenową, głównie z zastosowaniem analogów LHRH, których stosowanie wiązało się z wystąpieniem cukrzycy, zawału mięśnia sercowego, incydentów mózgowo naczyniowych i nagłego zgonu z przyczyn kardiologicznych. Częstość sercowo-naczyniowych działań niepożądanych w badaniach 3 fazy u pacjentów stosujących abirateronu octan, w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo była następująca: migotanie przedsionków 2,6% vs. 2,0%, tachykardia 1,9% vs. 1,0%, dusznica bolesna 1,7% vs. 0,8%, niewydolność serca 0,7% vs. 0,2% i arytmia 0,7% vs. 0,5%.

Hepatotoksyczność U pacjentów stosujących abirateronu octan stwierdzano hepatotoksyczność ze zwiększoną aktywnością AlAT, AspAT i zwiększonym stężeniem całkowitej bilirubiny. W badaniach klinicznych fazy 3, stwierdzano hepatotoksyczność stopnia 3 i 4 (np. AlAT lub AspAT zwiększone o > 5 x powyżej górnej granicy normy [GGN] lub bilirubina zwiększona o > 1,5 x GGN) u około 6% pacjentów, którzy otrzymywali abirateronu octan, zwykle podczas pierwszych 3 miesięcy od rozpoczęcia terapii. W badaniu 3011, stwierdzano hepatotoksyczność stopnia 3. lub 4. u 8,4% pacjentów otrzymujących abirateronu octan. Dziesięciu pacjentów przerwało stosowanie abirateronu octanu z powodu hepatotoksyczności; dwóch miało hepatotoksyczność stopnia 2., sześciu hepatotoksyczność stopnia 3., a dwóch hepatotoksyczność stopnia 4. Nie było zgonu z powodu hepatotoksyczności w badaniu 3011. W badaniach fazy 3, u pacjentów, u których wyjściowe wartości AlAT lub AspAT były podwyższone, częściej występowało zwiększenie wyników badań czynnościowych wątroby, niż u pacjentów rozpoczynający leczenie z prawidłowymi wartościami. Gdy stwierdzano zwiększenie AlAT lub AspAT o > 5 x GGN lub zwiększenie bilirubiny o > 3 x GGN, stosowanie abirateronu octanu wstrzymywano lub przerywano. W dwóch przypadkach wystąpiło znaczne zwiększenie wyników badań czynnościowych wątroby (patrz punkt 4.4). U tych dwóch pacjentów z prawidłową wyjściową czynnością wątroby nastąpiło zwiększenie AlAT lub AspAT od 15 do 40 x GGN i zwiększenie bilirubiny od 2 do 6 x GGN. Po odstawieniu abirateronu octanu, u obu pacjentów wyniki badań czynnościowych wątroby powróciły do normy, a u jednego pacjenta wznowiono leczenie bez ponownego zwiększania się wyników badań. W badaniu 302 stwierdzono zwiększenie AlAT lub AspAT stopnia 3. lub 4. u 35 (6,5%) pacjentów leczonych abirateronu octanem. Zwiększenie aktywności aminotransferaz ustąpiło u wszystkich z wyjątkiem 3 pacjentów (u 2 z nowymi przerzutami do wątroby, a u 1 ze zwiększeniem AspAT, po około 3 tygodniach od podania ostatniej dawki octanu abirateronu). W badaniach fazy 3, rezygnacje z leczenia z powodu zwiększenia AlAT i AspAT lub nieprawidłowej czynności wątroby stwierdzono u 1,1% pacjentów leczonych abirateronu octanem i u 0,6% pacjentów otrzymujących placebo. Nie było przypadków zgonów z powodu hepatotoksyczności.

Ryzyko wystąpienia hepatotoksyczności było w badaniach klinicznych mniejsze z powodu wyłączenia pacjentów z wyjściowym zapaleniem wątroby lub znaczącymi odstępstwami od prawidłowych wyników badań czynnościowych wątroby. Z badania 3011 wykluczano pacjentów z wyjściowymi wartościami AlAT i AspaT ≥ 2,5 x GGN, bilirubiny > 1,5 x GGN oraz pacjentów z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby lub przewlekłą chorobą wątroby; wodobrzusze lub zaburzenia krwotoczne jako następstwa dysfunkcji wątroby były wykluczane z badania. Z badania 301 wykluczano pacjentów z wyjściowymi wartościami AlAT i AspaT ≥ 2,5 x GGN bez przerzutów do wątroby i > 5 x GGN z przerzutami do wątroby. Z badania 302 wykluczano pacjentów z przerzutami do wątroby oraz z wyjściowymi wartościami AlAT i AspAT ≥ 2,5 x GGN. Ujawnienie się nieprawidłowych wyników badań czynnościowych wątroby u pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych skutkowało zdecydowanym postępowaniem, wymagającym przerwania leczenia i zezwoleniem na wznowienie terapii dopiero po powrocie wyników testów czynnościowych wątroby do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.2). U pacjentów ze zwiększeniem AlAT lub AspAT o > 20 x GGN nie wznawiano leczenia. Nieznane jest bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii u tych pacjentów. Mechanizm hepatotoksyczności nie został poznany.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące przedawkowania abirateronu octanu u ludzi.

Nie ma swoistego antidotum. W razie przedawkowania, leczenie należy wstrzymać i zastosować ogólne leczenie podtrzymujące, w tym obserwację czynności serca pod kątem niemiarowości, hipokaliemii i objawów przedmiotowych i podmiotowych zastoju płynów. Należy również ocenić czynność wątroby.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w terapii hormonalnej, inni antagoniści hormonów i ich pochodne, kod ATC: L02BX03.

Mechanizm działania Abirateronu octan (Abiraterone Glenmark) jest przekształcany in vivo do abirateronu, inhibitora biosyntezy androgenów. W szczególności, abirateron wybiórczo hamuje aktywność enzymu 17α hydroksylazy/C17,20-liazy (CYP17). Enzym ten wykazuje swoje działanie i jest niezbędny do biosyntezy androgenów w jądrach, nadnerczach i tkankach nowotworowych gruczołu krokowego. CYP17 jest katalizatorem przemiany pregnenolonu i progesteronu odpowiednio do prekursorów testosteronu, DHEA i androstendionu w reakcji 17α-hydroksylacji i rozerwania wiązania C17,20. Hamowanie CYP17 skutkuje także zwiększonym wytwarzaniem mineralokortykosteroidów w nadnerczach (patrz punkt 4.4).

Rak gruczołu krokowego, który jest wrażliwy na androgeny, reaguje na leczenie zmniejszające stężenia androgenów. Terapie supresji androgenowej, takie jak leczenie analogami LHRH lub orchidektomia, zmniejszają wytwarzanie androgenów w jądrach, lecz nie wpływają na wytwarzanie androgenów w nadnerczach lub przez nowotwór. Leczenie produktem leczniczym Abiraterone Glenmark zmniejsza stężenie testosteronu w osoczu do wartości nieoznaczalnych (przy zastosowaniu testów komercyjnych), gdy jest stosowany z analogami LHRH (lub z orchidektomią).

Działanie farmakodynamiczne Produkt Leczniczy Abiraterone Glenmark zmniejsza stężenie testosteronu i innych androgenów w surowicy do wartości niższych niż uzyskiwane po zastosowaniu samych analogów LHRH lub za pomocą orchidektomii. Wynika to z wybiórczego hamowania enzymu CYP17 niezbędnego do biosyntezy androgenów. PSA służy jako biomarker u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego. W badaniu klinicznym fazy 3, u pacjentów, u których wcześniejsza chemioterapia z zastosowaniem taksanów zakończyła się niepowodzeniem, 38% pacjentów leczonych abirateronu octanem versus 10% otrzymujących placebo, uzyskało co najmniej 50% zmniejszenie wartości PSA w porównaniu do wartości wyjściowych.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność oceniano w trzech randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych 3 fazy z kontrolą placebo (badania 3011, 302 i 301) u pacjentów z mHSPC i mCRPC. Do badania 3011 włączono pacjentów z nowym rozpoznaniem mHSPC (w okresie 3 miesięcy od randomizacji), którzy mieli czynniki prognostyczne wysokiego ryzyka. Czynniki wysokiego ryzyka określono jako posiadanie co najmniej 2 z 3 następujących czynników ryzyka: (1) suma Gleason’a ≥8; (2) obecność 3 lub więcej zmian w Rtg kości; (3) obecność mierzalnych przerzutów trzewnych (z wyłączeniem węzłów chłonnych). W grupie leczonej substancją czynną, abirateronu octan podawano w dawce 1000 mg na dobę w skojarzeniu z małą dawką prednizonu 5 mg raz na dobę i supresją androgenową (agonista LHRH lub orchidektomia), co było standardem leczenia. Pacjenci w grupie kontrolnej otrzymywali supresję androgenową i placebo zamiast abirateronu octanu i prednizonu. Do badania 302 włączono pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali docetakselu; podczas gdy do badania 301 włączono pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali docetaksel. Pacjenci stosowali analogi LHRH lub mieli wykonaną wcześniej orchidektomię. W grupie leczonej substancją czynną, abirateronu octan podawano w dawce 1000 mg na dobę w skojarzeniu z małą dawką prednizonu lub prednizolonu 5 mg dwa razy na dobę. Grupa kontrolna otrzymywała placebo i małą dawkę prednizonu lub prednizolonu 5 mg dwa razy na dobę.

Zmiany stężenia PSA w osoczu, niezależnie od parametru, nie zawsze wskazują na korzystne rezultaty kliniczne. Dlatego we wszystkich badaniach zalecano, aby pacjenci kontynuowali leczenie do momentu spełnienia kryteriów wykluczenia, podanych poniżej dla każdego badania.

Stosowanie spironolaktonu było niedozwolone we wszystkich badaniach, gdyż spironolakton wiąże się z receptorem androgenowym i może zwiększać stężenie PSA.

Badanie 3011 (pacjenci z nowym rozpoznaniem mHSPC wysokiego ryzyka) W badaniu 3011 (n=1199), mediana wieku pacjentów włączonych do badania wynosiła 67 lat. Liczba pacjentów leczonych abirateronu octanem wg grup rasowych była następująca: biała 832 (69,4%), azjatycka 246 (20,5%), czarna lub afroamerykańska 25 (2,1%), inna 80 (6,7%), nieznana/niezgłoszona 13 (1,1%) oraz Indianie amerykańscy lub rdzenni mieszkańcy Alaski 3 (0,3%). Status wydolności ECOG wynosił 0 lub 1 u 97% pacjentów. Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, poważną chorobą serca lub niewydolnością serca klasy II do IV wg. NYHA zostali wykluczeni z badania. Pacjenci wcześniej leczeni na raka gruczołu krokowego farmakoterapią, radioterapią lub chirurgicznie, zostali wykluczeni z badania, z wyjątkiem tych poddanych terapii ADT do 3 miesięcy lub 1 cyklowi radioterapii paliatywnej lub terapii chirurgicznej, w celu leczenia objawów wynikających z przerzutów. Równorzędnymi, pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były przeżycie całkowite (OS), przeżycie bez progresji radiograficznej (rPFS). Mediana wyjściowej skali bólu, oceniana za pomocą skróconego formularza bólu (ang. BPI-SF, Brief Pain Inventory Short Form), wyniosła 2,0 w grupie terapeutycznej i w grupie placebo. Oprócz równorzędnych punktów końcowych, oceniono także korzyści w zakresie czasu do wystąpienia zdarzenia związanego z kośćcem (SRE), czasu do następnej terapii raka gruczołu krokowego, czasu do rozpoczęcia chemioterapii, czasu do progresji bólowej i czasu do progresji PSA. Leczenie kontynuowano do czasu progresji choroby, wycofania zgody na udział w badaniu, wystąpienia nietolerowanej toksyczności lub zgonu.

Przeżycie bez progresji radiograficznej (rPFS) definiowano jako czas od randomizacji do wystąpienia progresji radiograficznej lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Progresja radiograficzna obejmowała progresję w RTG kości (zgodnie ze zmodyfikowanym PCWG2) lub progresję zmian w tkankach miękkich w TK lub NMR (zgodnie z RECIST 1.1).

Stwierdzono istotną różnicę w rPFS pomiędzy grupami terapeutycznymi (patrz Tabela 2 i Wykres 1).

Tabela 2: Przeżycie bez progresji radiograficznej - analiza stratyfikacyjna: populacja z zamiarem leczenia (ITT) (badanie PCR 3011)

	AA-P	Placebo
Osoby randomizowane	597	602
Zdarzenie	239 (40,0%)	354 (58,8%)
Ocenzurowano	358 (60,0%)	248 (41,2%)
Czas do zdarzenia (miesiące) Mediana (95% CI)	33,02 (29,57; NE)	14,78 (14,69; 18,27)
Zakres	(0,0+; 41,0+)	(0,0+; 40,6+)
Wartość pa	< 0,0001
Współczynnik ryzyka (95% CI)b	0,466 (0,394; 0,550)

Uwaga: + = obserwacja ocenzurowana, NE= brak możliwości oceny. Progresja radiograficzna i zgon były brane pod uwagę w definiowaniu zdarzenia rPFS. AA-P = Osoby, które otrzymywały abirateronu octan i prednizon. a Wartość p pochodzi z logarytmicznego testu rang stratyfikowanego według punktacji ECOG PS (0/1 lub 2) i zmian trzewnych (nieobecność lub obecność). b Współczynnik ryzyka pochodzi ze stratyfikowanego proporcjonalnego modelu ryzyka. Współczynnik ryzyka <1 na korzyść AA-P.

Stwierdzono statystycznie znamienną poprawę OS na korzyść AA-P plus ADT z 34% zmniejszeniem ryzyka zgonu w porównaniu do placebo plus ADT (Współczynnik ryzyka =0,66; 95% CI: 0,56; 0,78; p<0,0001), (patrz Tabela 3 i Wykres 2).

Tabela 3: Całkowite przeżycie pacjentów otrzymujących Abirateronu octan lub Placebo w badaniu PCR3011 (analiza z zamiarem leczenia)

Całkowite przeżycie	Abirateronu octan z prednizonem	Placebo
	(N=597)	(N=602)
Zgony (%)	275 (46%)	343 (57%)
Mediana przeżycia (miesiące)	53,3	36,5
(95% CI)	(48,2; NE)	(33,5; 40,0)
Współczynnik ryzyka (95% CI)1	0,66 (0,56; 0,78)

NE = brak możliwości oceny

1 Współczynnik ryzyka pochodzi ze stratyfikowanego proporcjonalnego modelu ryzyka.

Współczynnik ryzyka <1 na korzyść abirateronu octanu z prednizonem.

Analizy podgrup spójnie wykazują korzyści leczenia abirateronem octanu. Wyniki leczenia AA-P na rPFS i OS w ustalonych wcześniej podgrupach były korzystne i spójne z całkowitą populacją badania, z wyjątkiem podgrupy z wynikiem 2 w ECOG, gdzie nie stwierdzono korzystnego trendu, jednak niewielka liczba badanych (n=40) ogranicza możliwości wyciągnięcia wiążących wniosków.

Oprócz stwierdzonej poprawy w przeżyciu całkowitym i rPFS, wykazano korzyści stosowania abirateronu octanu w porównaniu z placebo, we wszystkich prospektywnie zdefiniowanych drugorzędowych punktach końcowych.

Badanie 302 (pacjenci, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii) Do badania włączono pacjentów bez objawów lub z objawami o nieznacznym/niewielkim nasileniu, którzy wcześniej nie stosowali chemioterapii i u których zastosowanie chemioterapii nie było jeszcze wskazane klinicznie. Wynik 0-1 w skali BPI-SF (ang. Brief Pain Inventory-Short Form) dla najsilniejszego bólu w ciągu ostatnich 24 godzin uznawano za brak objawów, a wynik 2-3 uznawano za objawy o nieznacznym/niewielkim nasileniu.

W badaniu 302 (n=1088) mediana wieku pacjentów włączonych do badania wyniosła 71 lat dla pacjentów leczonych abirateronem octanu z prednizonem lub prednizolonem oraz 70 lat dla pacjentów otrzymujących placebo z prednizonem lub prednizolonem. Liczby pacjentów leczonych abirateronu octanem wg ras były następujące: biała 520 (95,4%), czarna 15 (2,8%), azjatycka 4 (0,7%) i inne 6 (1,1%). Status wydolności ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group) wynosił 0 u 76% pacjentów i 1 dla 24% pacjentów w obu grupach. 50% pacjentów miało tylko przerzuty do kości, dodatkowe 31% pacjentów miało przerzuty do kości i tkanek miękkich lub do węzłów chłonnych, a 19% pacjentów miało tylko przerzuty do tkanek miękkich lub do węzłów chłonnych. Wykluczano pacjentów z przerzutami trzewnymi. Współtowarzyszące pierwszorzędowe punkty końcowe to całkowite przeżycie i przeżycie bez radiograficznej progresji (rPFS). Ponadto, oprócz oceny współtowarzyszących pierwszorzędowych punktów końcowych, oceniano także korzyści dotyczące czasu do zastosowania opioidów w bólu nowotworowym, czasu do włączenia chemioterapii cytotoksycznej, czasu do pogorszenia punktacji wydolności ECOG o ≥1 punkt i czasu do progresji PSA, w oparciu o kryteria PCWG2 (ang. Prostate Cancer Working Group-2). Leczenie odstawiano w momencie stwierdzenia ewidentnej progresji klinicznej. Leczenie mogło być także odstawione w momencie potwierdzonej progresji radiograficznej wg uznania badacza.

Przeżycie bez radiograficznej progresji (rPFS) oceniano z zastosowaniem sekwencyjnych badań obrazowych, definiowanych za pomocą kryteriów PCWG2 (dla uszkodzeń kości) i modyfikowanych kryteriów RECIST (ang. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) (dla uszkodzeń tkanek miękkich). W analizie rPFS wykorzystywano rewidowaną centralnie radiograficzną ocenę progresji.

W zaplanowanej analizie rPFS było 401 zdarzeń, 150 (28%) pacjentów leczonych abirrateronu octanem i 251 (46%) pacjentów otrzymujących placebo miało radiograficzne potwierdzenie progresji lub zmarło. Pomiędzy grupami stwierdzono istotne różnice w rPFS (patrz Tabela 4. i Wykres 3.).

Tabela 4: Badanie 302: Przeżycie bez progresji radiograficznej u pacjentów otrzymujących abirateronu octan lub placebo w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz analogami LHRH lub po wcześniejszej orchidektomii

	Abirateronu octan	Placebo
	(N=546)	(N=542)
Przeżycie bez radiograficz progresjiErPFpF	nej
Progresja lub zgon (%)	150 (28%)	251 (46%)
Mediana rPFS (miesiące)	Nie osiągnięto	8,3
(95% CI)	(11,66; NE)	(8,12; 8,54)
Wartość p*
Współczynnik ryzyka** (95% CI)1	0,425 (0,347; 0,522)

NE = nie oceniono

• wartość p pochodzi z logarytmicznego testu rang stratyfikowanego wg punktacji skali sprawności ECOG (0 lub 1) ** Współczynnik ryzyka < 1 na korzyść abirateronu octanu

Wykres 3: Krzywe Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji radiograficznej u pacjentów otrzymujących abirateronu octan lub placebo w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz analogami LHRH lub po wcześniejszej orchidektomii

AA – abirateronu octan

Nadal kontynuowano zbieranie danych od osób badanych do daty drugiej analizy pośredniej całkowitego przeżycia (ang. Overall survival, OS). Radiograficzny przegląd rPFS, przeprowadzony przez badaczy jako kontynuacja analizy czułości przedstawia Tabela 5 i Wykres 4. 607 badanych miało progresję radiograficzną lub zmarło: 271 (50%) w grupie abirateronu octanu i 336 (62%) w grupie placebo. Leczenie abirateronu octanem zmniejszyło ryzyko progresji radiograficznej lub zgonu o 47% w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka=0,530; 95% CI: [0,451; 0,623]; p < 0,0001). Mediana rPFS wyniosła 16,5 miesięcy w grupie abirateronu octanu i 8,3 miesięcy w grupie placebo.

Tabela 5: Badanie 302: Przeżycie bez progresji radiograficznej u pacjentów otrzymujących abirateronu octan lub placebo w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz analogami LHRH lub po wcześniejszej orchidektomii (Podczas drugiej analizy pośredniej OS-Rewizja Badacza)

	Abirateronu octan (N=546)	Placebo (N=542)
Przeżycie bez radiograficzn	ej
progresji (rPFS)
Progresja lub zgon	271 (50%)	336 (62%)
Mediana rPFS w miesiącach	16,5	8,3
(95% CI)	(13,80; 16,79)	(8,05; 9,43)
wartość p*		< 0.0001
Współczynnik ryzyka ** (95% CI)		0,530 (0,451; 0,623)

• wartość p pochodzi z logarytmicznego testu rang stratyfikowanego wg punktacji skali sprawności ECOG (0 lub 1) ** Współczynnik ryzyka < 1 na korzyść abirateronu octanu

Wykres 4: Krzywe Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji radiograficznej u pacjentów otrzymujących abirateronu octan lub placebo w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz analogami LHRH lub po wcześniejszej orchidektomii (Podczas drugiej analizy pośredniej OS-Rewizja Badacza)

AA – abirateronu octan

Planową analizę pośrednią (ang. Interim Analysis, IA) OS przeprowadzono po stwierdzeniu 333 zgonów. Badanie zostało odkodowane na podstawie ważności stwierdzonych korzyści klinicznych, a pacjentom z grupy placebo zaproponowano leczenie abirateronem octanu. Całkowity czas przeżycia był dłuższy dla abirateronu octanu niż placebo, z 25% zmniejszenia ryzyka zgonu (współczynnik ryzyka = 0,752; 95 % CI: [0,606; 0,934], p = 0,0097), lecz nie osiągnięto OS, a wyniki pośrednie nie osiągnęły zamierzonej wartości granicznej dla znamienności statystycznej (patrz Tabela 4). Przeżycie będzie nadal obserwowane po tej analizie pośredniej.

Planową analizę końcową OS przeprowadzono po stwierdzeniu 741 zgonów (mediana obserwacji – 49 miesięcy). Zmarło 65% (354 z 546) pacjentów leczonych abirateronu octanem, w porównaniu z 71% (387 z 542) pacjentów otrzymujących placebo. Wykazano statystycznie znamienną różnicę w OS na korzyść grupy leczonej abirateronu octanem z 19,4% zmniejszeniem ryzyka zgonu (współczynnik ryzyka = 0,806; 95% CI: [0,697; 0,931], p = 0,0033) oraz poprawą średniego OS o 4,4 miesiące (abirateronu octan 34,7 miesięcy, placebo 30,3 miesięcy), (patrz Tabela 6 i Wykres 5). Tę poprawę wykazano także u 44% pacjentów z grupy placebo, którzy następnie otrzymywali abirateronu octan.

Tabela 6: Badanie 302: Całkowite przeżycie u pacjentów otrzymujących abirateronu octan lub placebo w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz analogami LHRH lub po wcześniejszej orchidektomii

	Abirateronu octan (N=546)	Placebo (N=542)
Analiza pośrednia przeżycia
Zgony%	147 (27%)	186 (34%)
Mediana przeżycia w miesiącach	Nie osiągnięto	27,2
(95% CI)	(NE; NE)	(25,95; NE)
wartość p*		< 0.0097
Współczynnik ryzyka ** (95% CI)		0,752 (0,606; 0,934)
Analiza końcowa przeżyciaF
Zgony%	354 (65%)	387 (71%)
Mediana całkowitego przeżycia w miesiącach (95% CI)	34,7 (32,7; 36,8)	30,3 (28,7; 33,3)
wartość p*		< 0.0033
Współczynnik ryzyka ** (95% CI)		0,806 (0,697; 0,931)

NE = nie oceniono

• wartość p pochodzi z logarytmicznego testu rang stratyfikowanego w ECOG (0 lub 1) ** Współczynnik ryzyka < 1 na korzyść abirateronu octanu

Wykres 5: Krzywe przeżycia Kaplana-Meiera u pacjentów otrzymujących abirateronu octan lub placebo w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz analogami LHRH lub po wcześniejszej orchidektomii, analiza końcowa

AA – abirateronu octan

Oprócz stwierdzonej poprawy w całkowitym czasie przeżycia i rPFS, wykazano korzyści z terapii abirateronu octanu w porównaniu z. placebo we wszystkich drugorzędowych punktach końcowych zgodnie z poniższym:

Czas do progresji PSA wg kryteriów PCWG2: mediana czasu do progresji PSA wyniosła 11,1 miesięcy u pacjentów otrzymujących abirateronu octan i 5,6 miesięcy u pacjentów otrzymujących placebo (Współczynnik ryzyka = 0,488; 95% CI: [0,420, 0,568], p < 0,0001). Czas do progresji PSA był około dwukrotnie dłuższy podczas terapii abirateronu octanu (współczynnik ryzyka=0,488). Odsetek pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią PSA był większy w grupie otrzymującej abirateronu octan niż w grupie placebo (62% vs. 24%; p < 0,0001). U pacjentów z mierzalną chorobą tkanek miękkich, podczas leczenia abirateronu octanu zaobserwowano znaczące zwiększenie liczby całkowitych lub częściowych odpowiedzi guzów na leczenie.

Czas do zastosowania opioidów w bólu nowotworowym: mediana czasu do zastosowania opioidów w bólu nowotworowym gruczołu krokowego w czasie analizy końcowej wyniosła 33,4 miesiące u pacjentów stosujących abirateronu octan, a u pacjentów otrzymujących placebo wyniosła 23,4 miesiące (współczynnik ryzyka = 0,721; 95% CI: [0,614; 0,846]; p < 0,0001).

Czas do włączenia cytotoksycznej chemioterapii: mediana czasu do włączenia cytotoksycznej chemioterapii wyniosła 25,2 miesięcy u pacjentów stosujących abirateronu octan a u pacjentów otrzymujących placebo wyniosła 16,8 miesięcy (współczynnik ryzyka = 0,580; 95% CI: [0,487; 0,691], p < 0,0001).

Czas do pogorszenia punktacji wydolności ECOG o ≥1 punkt: mediana czasu do pogorszenia punktacji wydolności ECOG o ≥1 punkt wyniosła 12,3 miesięcy u pacjentów stosujących abirateronu octan, a u pacjentów otrzymujących placebo wyniosła 10,9 miesięcy (współczynnik ryzyka = 0,821; 95% CI: [0,714; 0,943], p = 0,0053). Następujące punkty końcowe wykazały statystycznie znamienną przewagę terapii abirateronem octanu:

Obiektywna odpowiedź: obiektywną odpowiedź definiuje się jako proporcja badanych osób z mierzalną chorobą, uzyskujących całkowitą lub częściową odpowiedź zgodnie z kryteriami RECIST (wymagana wyjściowa wielkość węzła chłonnego ≥ 2 cm by uznać ją za zmianę docelową). Odsetek badanych z mierzalną chorobą w punkcie wyjścia, którzy mieli obiektywną odpowiedź, wyniósł 36% w grupie abirateronu octanu i 16% w grupie placebo (p < 0,0001).

Ból: leczenie abirateronu octanem znacząco zmniejszyło ryzyko progresji średniego nasilenia bólu o 18% w porównaniu z placebo (p=0,0490). Mediana czasu do progresji wyniosła 26,7 miesięcy w grupie abirateronu octanu i 18,4 miesięcy w grupie placebo.

Czas do pogorszenia FACT-P (całkowitego wyniku): leczenie abirateronu octanu zmniejszyło ryzyko pogorszenia FACT-P (całkowitego wyniku) o 22% w porównaniu z placebo (p=0,0028). Mediana czasu do pogorszenia FACT-P (całkowitego wyniku) wyniosła 12,7 miesięcy w grupie abirateronu octanu i 8,3 miesięcy w grupie placebo.

Badanie 301 (pacjenci otrzymujący wcześniej chemioterapię) Do badania 301 włączono pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej docetaksel. Nie było wymagane, by pacjenci wykazywali progresję choroby w trakcie leczenia docetakselem, gdyż toksyczność tej chemioterapii może skutkować przerwaniem leczenia. U pacjentów kontynuowano badane terapie aż do progresji PSA (potwierdzone 25% zwiększenie wartości w stosunku do wartości wyjściowych/najniższych [nadir]) wspólnie z progresją radiograficzną, definiowaną wg protokołu i progresją w zakresie objawów klinicznych. Pacjentów z wcześniejszą terapią raka gruczołu krokowego ketokonazolem wyłączono z badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był całkowity czas przeżycia.

Mediana wieku włączonych pacjentów wyniosła 69 lat (zakres 39 – 95). Liczba pacjentów leczonych abirateronu octanem wg grup rasowych była następująca: rasa biała 737 (93,2%), rasa czarna 28 (3,5%), rasa azjatycka 11 (1,4%) i inni 14 (1,8%). Jedenaście procent włączonych pacjentów miało punktację wydolności w skali ECOG wynoszącą 2; 70% miało wyniki radiograficzne wskazujące na postęp choroby z lub bez progresji PSA; 70% otrzymało wcześniej jeden cykl cytotoksycznej chemioterapii, a 30% otrzymało dwa cykle. U 11% pacjentów leczonych abirateronu octanem występowały przerzuty do wątroby.

W planowej analizie przeprowadzonej po 552 zgonach stwierdzono, że zmarło 42% (333 z 797) pacjentów leczonych abirateronu octanem w porównaniu z 55% (219 z 398) pacjentów otrzymujących placebo. Wykazano istotną statystycznie poprawę w medianie całkowitego czasu przeżycia u pacjentów leczonych abirateronu octanem (patrz Tabela 7).

Tabela 7: Całkowity czas przeżycia pacjentów otrzymujących abirateronu octan lub placebo w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz analogami LHRH lub po wcześniejszej orchidektomii

	Abirateronu octan (N=797)	Placebo (N=398)
Pierwotna analiza przeżywalności
Zgony (%)	333 (42%)	219 (55%)
Mediana całkowitego czasu przeżycia
w miesiącach	14,8 (14,1; 15,4)	10,9 (10,2; 12,0)
(95% CI) wartość p a		< 0,0001
Współczynnik ryzyka (95% CI)b	0,646	(0,543; 0,768)
Zaktualizowana pierwotna analiza
przeżywalności
Zgony (%)	501 (63%)	274 (69%)
Mediana całkowitego czasu przeżycia
w miesiącach	15,8 (14,8; 17,0)	11,2 (10,4; 13,1)
(95% CI) Współczynnik ryzyka (95% CI)b	0,740	(0,638; 0,859)

a wartość p pochodzi z logarytmicznego testu rang stratyfikowanego wg punktacji skali wydolności ECOG (0-1 vs. 2), punktacji bólu (nieobecny vs. obecny), liczby wcześniejszych schematów chemioterapii (1 vs. 2), i rodzaju progresji choroby (tylko PSA vs. radiograficzna). b Współczynnik ryzyka pochodzi ze stratyfikowanego proporcjonalnego modelu ryzyka. Współczynnik ryzyka < 1 na korzyść abirateronu octanu.

We wszystkich ocenianych punktach czasowych, po kilku początkowych miesiącach leczenia, większy odsetek pacjentów leczonych abirateronu octanem pozostawał przy życiu w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (patrz Wykres 6).

Wykres 6: Krzywe przeżycia Kaplana-Meiera u pacjentów otrzymujących abirateronu octan lub placebo w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz analogami LHRH lub po wcześniejszej orchidektomii

AA – abirateronu octan

Analizy przeżycia w podgrupach zgodnie wykazały korzyści z terapii abirateronu octanem (Patrz Wykres 7).

Wykres 7: Całkowity czas przeżycia w podgrupach: współczynnik ryzyka i 95% przedział ufności Zmienna Podgrupa M ediana (miesiące) HR 95% CI N AA placebo

AA AA = Abirateronu octan; BPI = Skala bólu; CI = przedział ufności; ECOG = skala wydolności ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group); HR = współczynnik ryzyka; NE = brak możliwości oceny

Oprócz stwierdzonej poprawy całkowitego czasu przeżycia, wszystkie drugorzędowe punkty końcowe badania faworyzowały abirateronu octan i były znamienne statystycznie po dostosowaniu do testów wielokrotnych, jak następuje:

Pacjenci otrzymujący abirateronu octan wykazali znacznie większą całkowitą częstość odpowiedzi PSA (definiowaną jako ≥ 50% zmniejszenie od danych wyjściowych) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo, 38% vs. 10%, p < 0,0001.

Mediana czasu do progresji PSA wynosiła 10,2 miesięcy u pacjentów leczonych abirateronu octanem i 6,6 miesięcy u pacjentów otrzymujących placebo (HR = 0,580; 95% CI: [0,462; 0,728], p < 0,0001).

Mediana czasu przeżycia bez radiograficznej progresji wynosiła 5,6 miesięcy u pacjentów leczonych abirateronu octanem i 3,6 miesięcy dla pacjentów otrzymujących placebo (HR = 0,673; 95% CI: [0,585; 0,776], p < 0,0001).

Ból Odsetek pacjentów, u których wystąpiło zmniejszenie intensywności objawów bólowych był znamiennie statystycznie większy w grupie abirateronu octanu niż w grupie placebo (44% vs. 27%, p = 0,0002). Pacjent, u którego wystąpiło zmniejszenie intensywności objawów bólowych był definiowany jako pacjent, który uzyskiwał co najmniej 30% zmniejszenie wyniku BPI-SF nasilenia najgorszego bólu w porównaniu do wartości wyjściowych, w ciągu ostatnich 24 godzin, bez żadnego zwiększenia punktacji zastosowania leków przeciwbólowych, stwierdzane w dwóch następujących po sobie badaniach w odstępie czterotygodniowym. Zmniejszenie intensywności objawów bólowych analizowano tylko u pacjentów (n=512) z wyjściową punktacją bólu ≥ 4 i co najmniej jednym wynikiem oceny bólu uzyskanym po badaniu wstępnym.

Mniejszy odsetek pacjentów leczonych abirateronu octanem miał progresję bólu w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo po 6 (22% vs. 28%), 12 (30% vs. 38%) i 18 miesiącach (35% vs. 46%). Progresję bólu definiowano jako zwiększenie od wartości wyjściowych o ≥ 30% wyniku BPI SF nasilenia najgorszego bólu w ciągu ostatnich 24 godzin, bez zmniejszenia punktacji zastosowania leków przeciwbólowych, stwierdzane w dwóch następujących po sobie wizytach lub zwiększenie o ≥ 30% punktacji zastosowania leków przeciwbólowych, stwierdzane w dwóch następujących po sobie wizytach. Czas do progresji bólu w 25. percentylu wynosił 7,4 miesięcy w grupie abirateronu octanu, w porównaniu do 4,7 miesięcy w grupie placebo.

Zdarzenia dotyczące kośćca U mniejszego odsetka pacjentów w grupie abirateronu octanu występowały zdarzenia dotyczące kośćca w porównaniu do grupy placebo po 6 miesiącach (18% vs. 28%), 12 miesiącach (30% vs. 40%), i 18 miesiącach (35% vs. 40%) terapii. Czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia dotyczącego kośćca w 25-tym percentylu w grupie abirateronu octanu był dwukrotnie dłuższy niż w grupie kontrolnej: 9,9 miesięcy w porównaniu do 4,9 miesięcy. Zdarzenia dotyczące kośćca obejmowały: złamania patologiczne, ucisk rdzenia kręgowego, paliatywną radioterapię kości lub zabiegi chirurgiczne kości.

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego abirateronu octan we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zaawansowanym raku gruczołu krokowego. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

5.2 Farmakokinetyka

Zbadano farmakokinetykę abirateronu i abirateronu octanu po podaniu abirateronu octanu u zdrowych osób, pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami oraz u osób bez raka z zaburzeniami czynności wątroby i nerek. Abirateronu octan jest szybko przekształcany in vivo do abirateronu, inhibitora biosyntezy androgenów (patrz punkt 5.1).

Wchłanianie Po doustnym podaniu na czczo abirateronu octanu, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosił około 2 godziny.

Podawanie abirateronu octanu z jedzeniem w porównaniu do podawania na czczo skutkowało nawet 10-krotnym zwiększeniem [AUC] i 17-krotnym [Cmax] zwiększeniem średniej ogólnoustrojowej ekspozycji na abirateron, która zależała od zawartości tłuszczu w posiłku. Biorąc pod uwagę różnorodność zawartości i składu posiłków, przyjmowanie abirateronu octanu z posiłkami może potencjalnie skutkować dużą zmiennością ekspozycji. Dlatego abirateronu octanu nie wolno przyjmować razem z jedzeniem. Produkt leczniczy Abirateronu Glenmark musi być przyjmowany jako pojedyncza dawka raz na dobę na pusty żołądek. Produkt leczniczy Abirateronu Glenmark musi być przyjmowany co najmniej dwie godziny po posiłku a pokarmu nie wolno przyjmować co najmniej jedną godzinę po przyjęciu produktu leczniczego Abiraterone Glenmark. Tabletki muszą być połykane w całości, popijając wodą (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja Znakowany 14C-abirateron wiąże się z ludzkimi białkami osocza w 99,8%. Pozorna objętość dystrybucji wynosi około 5 630 l, co sugeruje, że abirateron podlega znacznej dystrybucji w tkankach obwodowych.

Metabolizm Po doustnym podaniu znakowanego 14C- abirateronu octanu w kapsułkach, abirateronu octan jest hydrolizowany do abirateronu, który następnie podlega metabolizmowi m.in. sulfuryzacji, hydroksylacji i utlenianiu głównie w wątrobie. Większość krążącej promieniotwórczości (około 92%) jest wykrywane w postaci metabolitów abirateronu. Z 15 wykrytych metabolitów, 2 podstawowe metabolity, abirateronu siarczan i N-tlenku abirateronu siarczan, każdy stanowi około 43% całkowitej promieniotwórczości.

Wydalanie Na podstawie danych uzyskanych od zdrowych osób średni okres półtrwania abirateronu w osoczu wynosi około 15 godzin. Po doustnym podaniu dawki 1000 mg znakowanego 14C- abirateronu octanu około 88% dawki promieniotwórczej znajduje się w kale a około 5% w moczu. Większość związków znalezionych w kale stanowi niezmieniony abirateronu octan i abirateron (odpowiednio około 55% i 22% podanej dawki).

Zaburzenia czynności wątroby Zbadano farmakokinetykę abirateronu octanu u osób z istniejącymi wcześniej łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa A i B wg. Child-Pugh) oraz w grupie kontrolnej zdrowych osób. Całkowite narażenie organizmu na abirateron po pojedynczym doustnym podaniu dawki 1000 mg zwiększało się odpowiednio o 11% i 260% u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Średni okres półtrwania abirateronu wydłużył się do około 18 godzin u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i do około 19 godzin u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

W innym badaniu oceniano farmakokinetykę abirateronu u osób (n=8) z wcześniej występującymi ciężkimi zaburzeniami wątroby (klasa C wg. Child-Pugh) oraz w grupie kontrolnej u 8 zdrowych osób z prawidłową czynnością wątroby. AUC abirateronu zwiększyła się o około 600% a wolna frakcja leku zwiększyła się o 80% u osób z ciężkimi zaburzeniami wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby.

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z występującymi wcześniej łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Zastosowanie abirateronu octanu należy rozważnie ocenić u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, u których korzyści powinny wyraźnie przeważać nad ryzykiem (patrz punkty 4.2 i 4,4). Nie należy stosować abirateronu octanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

U pacjentów, u których wystąpi hepatotoksyczność podczas leczenia, może być konieczne przerwanie leczenia lub dostosowanie dawki (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zaburzenia czynności nerek Porównano farmakokinetykę abirateronu octanu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, stabilnych na hemodializie z dopasowaną grupą kontrolną osób z prawidłową czynnością nerek. Ogólnoustrojowe narażenie organizmu na abirateron po pojedynczym doustnym podaniu dawki 1000 mg nie zwiększyło się u dializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Nie jest konieczne zmniejszanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Brak danych klinicznych u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność u tych pacjentów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

We wszystkich badaniach toksyczności prowadzonych na zwierzętach stwierdzano znaczne zmniejszenie stężeń krążącego testosteronu. Skutkiem czego, obserwowano zmniejszenie masy narządów oraz zmiany morfologiczne i (lub) histopatologiczne w narządach rozrodczych, nadnerczach, przysadce i gruczołach sutkowych. Wszystkie zmiany były całkowicie lub częściowo odwracalne. Zmiany w narządach rozrodczych oraz narządach wrażliwych na androgeny są zgodne z farmakologią abirateronu. Wszystkie związane z leczeniem zmiany hormonalne były odwracalne lub ustępowały po okresie 4 tygodni.

W badaniach płodności, zarówno u samców jak i samic szczurów, abirateronu octan zmniejszał płodność, co było całkowicie odwracalne w ciągu 4 do 16 tygodni od przerwania podawania abirateronu octanu.

W badaniu toksycznego wpływu na rozwój u szczurów, abirateronu octan wpływał na ciążę, w tym powodował zmniejszenie masy płodu i przeżycie. Stwierdzano wpływ na zewnętrzne narządy płciowe, chociaż octan abirateronu nie był teratogenny.

W tych badaniach płodności i toksycznego wpływu na rozwój, przeprowadzonych na szczurach, wszystkie działania były związane z farmakologicznym działaniem abirateronu.

Oprócz zmian w narządach rozrodczych, stwierdzonych we wszystkich badaniach toksyczności prowadzonych na zwierzętach, nie ujawniono szczególnego zagrożenia dla człowieka w oparciu o dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości. Abirateronu octan nie wykazywał działania rakotwórczego w 6-miesięcznym badaniu prowadzonym na transgenicznych myszach (Tg.rasH2). W 24-miesięcznym badaniu rakotwórczości prowadzonym na szczurach, abirateronu octan zwiększał częstość występowania nowotworów komórek interstycjalnych w jądrach. To odkrycie uważa się za związane zdziałaniem farmakologicznym abirateronu i specyficzne dla szczurów. Abirateronu octan nie był rakotwórczy u samic szczurów.

Ocena ryzyka na środowisko Substancja czynna, abirateron, wykazuje zagrożenie dla środowiska wodnego, w szczególności dla ryb.

6.1 Substancje pomocnicze

Abiraterone Glenmark, 500 mg, tabletki powlekane Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna typ 102 Kroskarmeloza sodowa Hypromeloza 2910 Sodu laurylosiarczan Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian

Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Makrogol 3350 Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Abiraterone Glenmark, 500 mg, tabletki powlekane Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium w pudełku tekturowym zawierającym 56, 56x1, 60, 60x1, 90, 90x1, 112 lub 112x1 tabletek powlekanych.

Tabletki powlekane mogą być pakowane w przezroczyste lub nieprzezroczyste (białe) blistry. lub Okrągłe białe butelki z HDPE z zakrętką z PP z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci. Każde opakowanie zawiera jedną butelkę z 60 tabletkami powlekanymi.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Ze względu na mechanizm działania, ten produkt leczniczy może być szkodliwy dla rozwijającego się płodu; dlatego kobiety w ciąży lub mogące zajść w ciążę nie powinny dotykać go bez ochrony, np. rękawiczek.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvězdova 1716/2b 140 78 Praga 4 Republika Czeska

8. Numer pozwolenia

Pozwolenie nr 26800

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 16.12.2021

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

11.05.2023