Abirateron

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w terapii hormonalnej, inni antagoniści hormonów i ich pochodne; kod ATC L02BX03. Octan abirateronu przekształcany in vivo w abirateron – inhibitor biosyntezy androgenów. Abirateron wybiórczo hamuje aktywność enzymu CYP17 (17α-hydroksylaza i C17,20-liaza). Enzym niezbędny do biosyntezy androgenów w jądrach, nadnerczach oraz tkance nowotworowej gruczołu krokowego. CYP17 katalizuje przemianę pregnenolonu i progesteronu do prekursorów testosteronu – DHEA i androstendionu – w reakcji 17α-hydroksylacji i rozerwania wiązania C17,20. Hamowanie CYP17 prowadzi także do zwiększonego wytwarzania mineralokortykosteroidów w nadnerczach. Podstawy farmakologiczne: rak gruczołu krokowego wrażliwy na androgeny reaguje na leczenie zmniejszające ich stężenie; supresja androgenowa (analogi LHRH lub orchidektomia) redukuje wytwarzanie androgenów w jądrach, lecz nie wpływa na ich produkcję w nadnerczach ani przez nowotwór. W skojarzeniu z analogiem LHRH (lub po orchidektomii) abirateron obniża stężenie testosteronu w surowicy do wartości nieoznaczalnych w testach komercyjnych. Działanie farmakodynamiczne: obniża stężenie testosteronu i innych androgenów w surowicy do wartości niższych niż uzyskiwane samymi analogami LHRH lub orchidektomią, co wynika z wybiórczego hamowania CYP17. PSA jest biomarkerem u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego. Spironolakton wiąże się z receptorem androgenowym i może zwiększać stężenie PSA.

Zawsze w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem. Hormonowrażliwy rak gruczołu krokowego z przerzutami (mHSPC) u dorosłych mężczyzn – łącznie z terapią supresji androgenowej (ADT). Hormonowrażliwy rak gruczołu krokowego bez przerzutów (nmHSPC) o wysokim ryzyku u dorosłych mężczyzn – łącznie z ADT i radioterapią. Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami (mCRPC) u dorosłych mężczyzn, bez objawów lub z objawami o niewielkim nasileniu, po niepowodzeniu terapii supresji androgenowej, gdy chemioterapia nie jest jeszcze wskazana klinicznie. mCRPC u dorosłych mężczyzn z progresją choroby w trakcie lub po chemioterapii zawierającej docetaksel.

Postać doustna. Zalecana dawka to 1000 mg raz na dobę; nie wolno przyjmować razem z jedzeniem. Przyjmowanie z jedzeniem zwiększa całkowite narażenie organizmu na abirateron. Skojarzenie z glikokortykosteroidem: w leczeniu HSPC z przerzutami lub HSPC wysokiego ryzyka bez przerzutów stosuje się w skojarzeniu z 5 mg prednizonu lub prednizolonu na dobę; w leczeniu mCRPC – z 10 mg prednizonu lub prednizolonu na dobę. Czas trwania: u pacjentów niekastrowanych chirurgicznie należy w trakcie leczenia kontynuować farmakologiczną kastrację analogami gonadoliberyny (LHRH). W nowo rozpoznanym hormonowrażliwym raku gruczołu krokowego wysokiego ryzyka bez przerzutów, w skojarzeniu z ADT i radioterapią, leczenie zalecane do progresji choroby, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub do dwóch lat u pacjentów bez progresji; w pozostałych wskazaniach – do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Modyfikacja dawki – toksyczność: przy toksyczności stopnia ≥ 3. (w tym nadciśnienie, hipokaliemia, obrzęk oraz inne toksyczności niezwiązane z mineralokortykosteroidami) należy wstrzymać leczenie i wdrożyć odpowiednie postępowanie; nie wznawiać, aż nasilenie zmniejszy się do stopnia 1. lub wartości wyjściowych. U pacjentów z wcześniejszą lub nowo powstałą hipokaliemią należy utrzymywać stężenie potasu ≥ 4,0 mM. W razie pominięcia dawki dobowej (zarówno abirateronu, jak i prednizonu/prednizolonu) należy wznowić leczenie zwykłą dawką dobową następnego dnia. Modyfikacja dawki – hepatotoksyczność: przy wzroście AlAT lub AspAT ponad pięciokrotnie powyżej GGN należy natychmiast wstrzymać leczenie. Po powrocie testów czynnościowych wątroby do wartości wyjściowych leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce 500 mg raz na dobę, z oznaczaniem aminotransferaz przynajmniej co dwa tygodnie przez trzy miesiące, a następnie co miesiąc. Przy nawrocie hepatotoksyczności podczas dawki 500 mg na dobę należy przerwać leczenie. W razie ciężkiej hepatotoksyczności (AlAT lub AspAT zwiększone 20 razy powyżej GGN) kiedykolwiek podczas terapii należy przerwać leczenie i nie rozpoczynać go ponownie. Zaburzenia czynności wątroby: nie jest konieczne dostosowanie dawki w łagodnych zaburzeniach klasy A wg Child-Pugh. Wobec braku danych o wielokrotnych dawkach w umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach (klasa B lub C) nie można określić zaleceń dotyczących dostosowania dawki; zastosowanie w umiarkowanych zaburzeniach należy rozważnie ocenić, gdy korzyści jasno przeważają nad ryzykiem. Nie stosować w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek: nie jest konieczne dostosowanie dawki; brak danych klinicznych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek – zachować ostrożność. Dzieci i młodzież: brak odpowiedniego zastosowania w populacji dzieci i młodzieży. Sposób podania: doustnie, jako pojedyncza dawka raz na dobę na pusty żołądek, co najmniej dwie godziny po posiłku i bez spożywania posiłków przez co najmniej godzinę po przyjęciu; tabletki połykać w całości, popijając wodą.

Bezwzględne przeciwwskazania: - kobiety będące w ciąży lub mogące być w ciąży - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh) - skojarzenie z prednizonem lub prednizolonem oraz Ra-223 Ostrożnie: - choroby sercowo-naczyniowe w wywiadzie - stany współistniejące mogące się pogorszyć przy wzroście ciśnienia tętniczego, hipokaliemii lub zastoju płynów, m.in. niewydolność serca, ciężka lub niestabilna dławica piersiowa, niedawny zawał serca, arytmia komorowa oraz ciężkie zaburzenia czynności nerek - jednoczesne stosowanie glikozydów nasercowych - umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh), tylko gdy korzyści wyraźnie przeważają nad ryzykiem - czynne lub objawowe wirusowe zapalenie wątroby - cukrzyca - jednoczesne stosowanie leków związanych z ryzykiem miopatii lub rabdomiolizy - jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4 - dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Wpływ na wchłanianie: podawanie z jedzeniem znacząco zwiększa wchłanianie octanu abirateronu; skuteczności i bezpieczeństwa stosowania razem z jedzeniem nie ustalono, dlatego nie wolno przyjmować z jedzeniem. Induktory CYP3A4: u zdrowych osób otrzymujących wcześniej ryfampicynę (silny induktor CYP3A4) w dawce 600 mg/d przez 6 dni podanie pojedynczej dawki 1000 mg octanu abirateronu zmniejszyło średnie AUC∞ abirateronu w osoczu o 55%. Podczas terapii należy unikać silnych induktorów CYP3A4 (fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, fenobarbital, ziele dziurawca zwyczajnego), chyba że nie istnieje alternatywne leczenie. Inhibitory CYP3A4: jednoczesne podawanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, nie miało istotnego klinicznego wpływu na farmakokinetykę abirateronu. Wpływ abirateronu na inne leki – CYP2D6: abirateron jest inhibitorem metabolizmu wątrobowych enzymów CYP2D6 i CYP2C8. w skojarzeniu z prednizonem zwiększał ekspozycję (AUC) na dekstrometorfan (substrat CYP2D6) około 2,9-krotnie, a AUC24 dekstrorfanu – czynnego metabolitu – o około 33%. zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leków aktywowanych lub metabolizowanych przez CYP2D6, zwłaszcza o wąskim indeksie terapeutycznym, i rozważenie zmniejszenia ich dawki. przykłady substratów CYP2D6: metoprolol, propranolol, dezypramina, wenlafaksyna, haloperydol, rysperydon, propafenon, flekainid, kodeina, oksykodon i tramadol (trzy ostatnie wymagają CYP2D6 do wytworzenia metabolitów czynnych przeciwbólowo). CYP2C8: w badaniu interakcji dotyczących CYP2C8 AUC pioglitazonu zwiększyło się o 46%, a AUC czynnych metabolitów M-III i M-IV zmniejszyło się o 10%, gdy pioglitazon podawano z pojedynczą dawką 1000 mg octanu abirateronu. należy obserwować pacjentów pod kątem objawów toksyczności związanych z jednocześnie stosowanymi substratami CYP2C8 o wąskim indeksie terapeutycznym; przykłady substratów CYP2C8: pioglitazon i repaglinid. Transporter OATP1B1: in vitro główne metabolity – siarczan abirateronu i siarczan N-tlenku abirateronu – hamowały wychwyt wątrobowy przez OATP1B1, co może zwiększać stężenia leków eliminowanych tą drogą, brak jednak danych klinicznych potwierdzających tę interakcję. Leki wydłużające odstęp QT: ponieważ supresja androgenowa może wydłużać odstęp QT, zaleca się ostrożność w skojarzeniu z lekami wydłużającymi QT lub mogącymi wywoływać torsades de pointes, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne. Spironolakton: wiąże się z receptorem androgenowym i może zwiększać stężenie PSA, dlatego jego stosowania z abirateronem nie zaleca się.

Do najczęstszych działań niepożądanych (≥10%) należą obrzęki obwodowe, hipokaliemia, nadciśnienie, infekcje dróg moczowych oraz zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) asparaginianowej. Do innych istotnych klinicznie zaliczają się choroby serca, hepatotoksyczność, złamania i alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych. Wskutek mechanizmu działania cząsteczka może powodować nadciśnienie, hipokaliemię i zastój płynów jako reakcje mineralokortykosteroidowe. Bardzo często: infekcja dróg moczowych; hipokaliemia; nadciśnienie tętnicze; biegunka; zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) asparaginianowej; obrzęki obwodowe. Często: posocznica; hipertriglicerydemia; niewydolność serca, dławica piersiowa, migotanie przedsionków, częstoskurcz; niestrawność; wysypka; krwiomocz; złamania. Niewydolność serca obejmuje także zastoinową niewydolność serca, lewokomorową niewydolność serca i zmniejszenie frakcji wyrzutowej, a złamania obejmują osteoporozę i wszystkie złamania poza złamaniami patologicznymi. Niezbyt często: niewydolność (niedoczynność) nadnerczy; inne arytmie; miopatia, rabdomioliza. Rzadko: alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych; piorunujące (nadostre) zapalenie wątroby, ostra niewydolność wątroby. Częstość nieznana: reakcje anafilaktyczne; zawał mięśnia sercowego, wydłużenie odstępu QT. Działania niepożądane stopnia 3. wg CTCAE obejmowały: hipokaliemię u 5%; infekcje dróg moczowych u 2%; zwiększenie aktywności aminotransferaz u 4%; nadciśnienie tętnicze u 6%; złamania u 2% oraz – u 1% pacjentów – obrzęki obwodowe, niewydolność serca i migotanie przedsionków. Hepatotoksyczność ujawnia się zazwyczaj podczas pierwszych 3 miesięcy od rozpoczęcia terapii, a pacjenci z wyjściowo podwyższonymi wartościami AlAT lub AspAT częściej doświadczają zwiększenia testów czynnościowych wątroby niż pacjenci rozpoczynający leczenie z prawidłowymi wartościami. W badaniu 3011 hepatotoksyczność stopnia 3. lub 4. wystąpiła u 8,4% pacjentów. Opisano pojedyncze przypadki zwiększenia AlAT lub AspAT od 15 do 40 x GGN i zwiększenia bilirubiny od 2 do 6 x GGN, które po odstawieniu powróciły do normy. Nie było przypadków zgonów z powodu hepatotoksyczności. Mechanizm hepatotoksyczności nie jest poznany.

Nie stosowany u kobiet; przeciwwskazany u kobiet w ciąży lub mogących zajść w ciążę. Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Antykoncepcja: nie wiadomo, czy abirateron lub jego metabolity są wydzielane w nasieniu. Konieczne jest stosowanie prezerwatywy w przypadku aktywności seksualnej pacjenta z kobietą będącą w ciąży. W przypadku aktywności seksualnej pacjenta z kobietą w okresie rozrodczym konieczne jest stosowanie prezerwatywy jednocześnie z inną skuteczną metodą antykoncepcyjną. Laktacja: brak danych – nie stosowany u kobiet. Reprodukcja i płodność: badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Abirateron wpływał na płodność u samców i samic szczurów, lecz działania te były całkowicie przemijające.

Nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Prolek: octan abirateronu jest szybko przekształcany in vivo do abirateronu, inhibitora biosyntezy androgenów. Wchłanianie: po doustnym podaniu na czczo czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosił około 2 godziny. Przyjmowanie z jedzeniem znacząco zwiększa ekspozycję – nawet 10-krotnie w zakresie AUC i 17-krotnie w zakresie Cmax, zależnie od zawartości tłuszczu w posiłku. Z uwagi na dużą zmienność ekspozycji nie wolno przyjmować razem z jedzeniem. Przyjmowany na pusty żołądek jako pojedyncza dawka raz na dobę, co najmniej dwie godziny po posiłku, bez spożywania posiłków przez co najmniej jedną godzinę po przyjęciu. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza 99,8%; pozorna objętość dystrybucji około 5630 l, co sugeruje znaczną dystrybucję w tkankach obwodowych. Metabolizm: octan abirateronu ulega hydrolizie do abirateronu, który następnie podlega m.in. sulfuryzacji, hydroksylacji i utlenianiu, głównie w wątrobie. Około 92% krążącej promieniotwórczości występuje w postaci metabolitów. Spośród 15 wykrytych metabolitów dwa główne – siarczan abirateronu i siarczan N-tlenku abirateronu – stanowią po około 43% całkowitej promieniotwórczości. Eliminacja: średni okres półtrwania w osoczu około 15 godzin. Po dawce doustnej 1000 mg około 88% dawki wykrywa się w kale, a około 5% w moczu; głównymi składnikami kału są niezmieniony octan abirateronu i abirateron (odpowiednio ok. 55% i 22% podanej dawki). Zaburzenia czynności wątroby: ekspozycja po pojedynczej dawce 1000 mg zwiększa się o około 11% i 260% odpowiednio przy łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach (klasa Child-Pugh A i B); okres półtrwania wydłuża się do około 18 godzin (łagodne) i około 19 godzin (umiarkowane). Przy ciężkich zaburzeniach (klasa C Child-Pugh) AUC wzrasta o około 600%, a wolna frakcja leku o 80%. Postępowanie: przy łagodnych zaburzeniach nie jest konieczne dostosowanie dawki; przy umiarkowanych stosowanie wymaga rozważnej oceny, gdy korzyści wyraźnie przeważają nad ryzykiem; nie należy stosować przy ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. W razie wystąpienia hepatotoksyczności podczas leczenia może być konieczne zawieszenie leczenia lub dostosowanie dawki. Zaburzenia czynności nerek: ekspozycja po pojedynczej dawce 1000 mg nie zwiększa się u dializowanych pacjentów z krańcowym stadium choroby nerek. Nie jest konieczne zmniejszanie dawki, w tym przy ciężkich zaburzeniach czynności nerek. Brak danych klinicznych u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek – zaleca się ostrożność.