Adcirca

Każdy ml zawiesiny doustnej zawiera 2 mg tadalafilu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każdy ml zawiesiny doustnej zawiera:

2,1 mg benzoesanu sodu (E211)

110,25 mg sorbitolu (E420)

3,1 mg glikolu propylenowego (E1520)

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Zawiesina doustna

Zawiesina barwy białej do prawie białej

Dorośli

Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego (ang. pulmonary arterial hypertension, PAH) klasy II i III według klasyfikacji WHO, w celu poprawy zdolności wysiłkowej (patrz punkt 5.1).

Wykazano skuteczność produktu w leczeniu idiopatycznego tętniczego nadciśnienia płucnego (ang. idiopathic pulmonary arterial hypertension, IPAH) oraz tętniczego nadciśnienia płucnego związanego z kolagenowym schorzeniem naczyń.

Dzieci i młodzież

Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH) klasy II i III według klasyfikacji WHO, u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat.

Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane tylko przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego.

Dawkowanie

Dorośli

Zalecana dawka wynosi 40 mg (dwie tabletki powlekane po 20 mg) przyjmowane raz na dobę.

Dzieci i młodzież (w wieku od 2 do 17 lat)

Zalecane dawki podawane raz na dobę, ustalone w zależności od wieku i masy ciała dzieci i młodzieży, przedstawiono poniżej.

Wiek i (lub) masa ciała u dzieci i młodzieży	Zalecana dawka dobowa i schemat dawkowania
Wiek ≥2 lata Masa ciała ≥40 kg Masa ciała <40 kg	40 mg (dwie tabletki po 20 mg*) raz na dobę 20 mg (jedna tabletka po 20 mg lub 10 ml zawiesiny doustnej, 2 mg/ml tadalafilu*) raz na dobę

*Tabletki dostępne są dla pacjentów, którzy są w stanie je połknąć i którzy przyjmują dawkę 20 lub 40 mg.

Nie są dostępne dane z badań klinicznych dotyczące farmakokinetyki (FK) i skuteczności u pacjentów w wieku <2 lat. Nie określono najbardziej odpowiedniej dawki produktu leczniczego ADCIRCA dla dzieci w wieku od 6 miesięcy do <2 lat. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu ADCIRCA w tej grupie wiekowej.

Przyjęcie dawki w późniejszym terminie, pominięcie dawki lub wymioty

W przypadku przyjęcia dawki produktu ADCIRCA z opóźnieniem, ale w tym samym dniu, nie należy zmieniać schematu podawania kolejnych dawek. Nie należy przyjmować dodatkowej dawki w przypadku pominięcia dawki.

Nie należy przyjmować dodatkowej dawki w przypadku wystąpienia wymiotów.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowanie dawkowania.

Zaburzenia czynności nerek

Dorośli, dzieci i młodzież (w wieku od 2 do 17 lat o masie ciała co najmniej 40 kg)

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek zaleca się stosowanie dawki początkowej 20 mg raz na dobę. W zależności od uzyskanej skuteczności i tolerancji produktu przez pacjenta, dawkę można zwiększyć do 40 mg raz na dobę. Nie zaleca się stosowania tadalafilu u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież (w wieku od 2 do 17 lat o masie ciała mniejszej niż 40 kg)

U pacjentów o masie ciała <40 kg z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek zalecana jest dawka początkowa wynosząca 10 mg raz na dobę. Dawkę tę można zwiększyć do 20 mg raz na dobę, w zależności od skuteczności i tolerancji produktu u danego pacjenta. Nie zaleca się stosowania tadalafilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Dorośli, dzieci i młodzież (w wieku od 2 do 17 lat o masie ciała co najmniej 40 kg)

Ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania produktu u pacjentów z marskością wątroby o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu (klasa A i B według klasyfikacji Child-Pugha), można rozważyć stosowanie dawki początkowej 20 mg raz na dobę.

Dzieci i młodzież (w wieku od 2 do 17 lat o masie ciała mniejszej niż 40 kg)

U pacjentów o masie ciała <40 kg z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby można rozważyć podanie dawki początkowej wynoszącej 10 mg raz na dobę.

W przypadku rozpoczęcia leczenia tadalafilem u pacjentów w każdym wieku, lekarz przepisujący lek powinien dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka u danego pacjenta. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu u pacjentów z marskością wątroby o ciężkim nasileniu (klasa C według klasyfikacji Child-Pugha), dlatego nie zaleca stosowania tadalafilu u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież (w wieku <2 lat)

Nie określono dawkowani ani skuteczności produktu leczniczego ADCIRCA u dzieci w wieku <2 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Zawiesinę doustną należy przyjmować na czczo co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku.

Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Przepisaną dawkę produktu ADCIRCA w postaci zawiesiny doustnej można podać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy. W celu podania produktu leczniczego należy postępować według instrukcji producenta zgłębnika nosowo-żołądkowego. Aby mieć pewność, że podana została odpowiednia dawka, po podaniu zawiesiny doustnej należy przepłukać zgłębnik do żywienia dojelitowego co najmniej 3 ml wody lub roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 90 dni.

Ciężkie niedociśnienie tętnicze (<90/50 mm Hg).

W badaniach klinicznych wykazano, że tadalafil nasila hipotensyjne działanie azotanów. Uważa się, że jest to wynikiem skojarzonego działania azotanów i tadalafilu na szlak tlenek azotu/cGMP. Dlatego stosowanie tadalafilu jest przeciwwskazane u pacjentów stosujących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), w tym tadalafilu, i leków pobudzających cyklazę guanylową, takich jak riocyguat, jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do objawowego niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.5).

Pacjenci, którzy utracili wzrok w jednym oku w wyniku nietętniczej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego (ang. non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION) niezależnie od tego, czy miało to związek, czy nie miało związku z wcześniejszą ekspozycją na inhibitor PDE5 (patrz punkt 4.4).

Choroby układu krążenia

Następujące grupy pacjentów z chorobami układu krążenia nie brały udziału w badaniach klinicznych dotyczących leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego:

• pacjenci z klinicznie istotną wadą zastawki aorty i zastawki dwudzielnej;
• pacjenci z zaciskającym zapaleniem osierdzia;
• pacjenci z kardiomiopatią zastoinową lub restrykcyjną;
• pacjenci z istotnymi zaburzeniami czynności lewej komory serca;
• pacjenci z zagrażającymi życiu zaburzeniami rytmu serca;
• pacjenci z objawową chorobą wieńcową serca;
• pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym.

Ze względu na brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa, nie zaleca się stosowania tadalafilu u tych pacjentów.

Leki rozszerzające naczynia płucne mogą spowodować istotne pogorszenie wydolności układu krążenia u pacjentów z zarostową chorobą żył płucnych (ang. pulmonary veno-occlusive disease, PVOD). Ze względu na brak danych klinicznych dotyczących stosowania tadalafilu u pacjentów z zarostową chorobą żył płucnych, nie zaleca się podawania tadalafilu tym pacjentom. W razie pojawienia się objawów wskazujących na obrzęk płuc podczas stosowania tadalafilu, należy wziąć pod uwagę możliwość jednoczesnego występowania zarostowej choroby żył płucnych.

Tadalafil ma właściwość rozszerzania naczyń krwionośnych, co może spowodować przemijające obniżenie ciśnienia tętniczego. Lekarze powinni starannie rozważyć, czy u pacjentów z określonymi współistniejącymi schorzeniami, takimi jak ciężkie zwężenie drogi odpływu z lewej komory serca, nadmierną utratą płynów, niedociśnieniem spowodowanym zaburzeniami układu autonomicznego lub niedociśnieniem w spoczynku, mogą wystąpić niekorzystne skutki spowodowane rozszerzeniem naczyń.

U pacjentów przyjmujących leki blokujące receptory α₁-adrenergiczne, jednoczesne podanie tadalafilu może u niektórych z nich doprowadzić do objawowego niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.5). Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania tadalafilu i doksazosyny.

Wzrok

W związku z przyjmowaniem tadalafilu i innych inhibitorów PDE5 zgłaszano zaburzenia widzenia, w tym centralną surowiczą chorioretinopatię (ang. central serous chorioretinopathy, CSCR) i przypadki nietętniczej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego (NAION). W większości przypadków CSCR ustąpiło samoistnie po odstawieniu tadalafilu. W odniesieniu do NAION, analizy danych z badań obserwacyjnych wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia ostrej nietętniczej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego u mężczyzn z zaburzeniami erekcji po zastosowaniu tadalafilu lub innych inhibitorów PDE5. Ze względu, że może to być istotne dla wszystkich pacjentów przyjmujących tadalafil, pacjentowi należy zalecić, aby w przypadku wystąpienia nagłych zaburzeń widzenia, zaburzenia ostrości wzroku i (lub) zniekształcenia obrazu, przerwał przyjmowanie produktu ADCIRCA i niezwłocznie skonsultował się z lekarzem (patrz punkt 4.3). W badaniach klinicznych nie brali udziału pacjenci ze stwierdzonymi dziedzicznymi zmianami zwyrodnieniowymi siatkówki, w tym z barwnikowym zwyrodnieniem siatkówki, i dlatego nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów.

Pogorszenie lub nagła utrata słuchu

Zgłaszano przypadki nagłej utraty słuchu po zastosowaniu tadalafilu. Chociaż w niektórych przypadkach występowały inne czynniki ryzyka (takie jak wiek, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze i utrata słuchu w przeszłości), pacjentów należy poinformować, aby natychmiast zasięgnęli porady lekarskiej w przypadku nagłego pogorszenia lub utraty słuchu.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Ze względu na większą ekspozycję (AUC) na tadalafil, ograniczone doświadczenie kliniczne oraz brak możliwości wpływu na stopień wydalania leku poprzez dializy, nie zaleca się stosowania tadalafilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu u pacjentów z ciężką marskością wątroby (klasa C według klasyfikacji Child-Pugha), dlatego nie zaleca podawania tadalafilu tym pacjentom.

Priapizm i anatomiczne zniekształcenia członka

U mężczyzn przyjmujących inhibitory PDE5 zgłaszano przypadki priapizmu. Należy poinformować pacjentów, że należy natychmiast zwrócić się po pomoc lekarską w przypadku, gdy erekcja utrzymuje się przez 4 godziny lub dłużej. W przypadku niepodjęcia natychmiastowego leczenia priapizmu, może dojść do uszkodzenia tkanek członka i trwałej utraty potencji.

Tadalafil należy stosować ostrożnie u pacjentów z anatomicznymi zniekształceniami członka (takimi jak wygięcie, zwłóknienie ciał jamistych lub choroba Peyroniego), lub u pacjentów ze schorzeniami mogącymi predysponować do wystąpienia priapizmu (takimi jak niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, szpiczak mnogi, białaczka).

Stosowanie z induktorami lub inhibitorami CYP3A4

Nie zaleca się stosowania tadalafilu u pacjentów przyjmujących przewlekle silne induktory CYP3A4, takie jak ryfampicyna (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się stosowania tadalafilu u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol czy rytonawir (patrz punkt 4.5).

Leczenie zaburzeń erekcji

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności jednoczesnego stosowania tadalafilu z innymi inhibitorami PDE5 lub innymi metodami leczenia zaburzeń erekcji. Należy poinformować pacjentów, by nie stosowali produktu ADCIRCA jednocześnie z tymi produktami leczniczymi.

Prostacyklina i jej analogi

Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania tadalafilu i prostacykliny lub jej analogów. Dlatego zaleca się ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków.

Bozentan

Nie wykazano jednoznacznie skuteczności tadalafilu u pacjentów przyjmujących bozentan (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Substancje pomocnicze

Sodu benzoesan

Ten produkt leczniczy zawiera 2,1 mg sodu benzoesanu w każdym mililitrze zawiesiny doustnej.

Sorbitol

Ten produkt leczniczy zawiera 110,25 mg sorbitolu w każdym mililitrze. Sorbitol jest źródłem fruktozy. Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz pokarmu zawierającego sorbitol (lub fruktozę). Pacjentom z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie wolno podawać tego produktu leczniczego, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.

Glikol propylenowy

Ten produkt leczniczy zawiera 3,1 mg glikolu propylenowego w każdym mililitrze.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w 1 mililitrze, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Wpływ innych produktów leczniczych na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450

Azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol)

Ketokonazol (w dawce 200 mg na dobę) zwiększał ekspozycję (AUC) na tadalafil (po podaniu pojedynczej dawki 10 mg) dwukrotnie, a stężenie maksymalne Cₘₐₓ tadalafilu o 15% w porównaniu z wartością AUC i Cₘₐₓ po podaniu samego tadalafilu. Ketokonazol (w dawce 400 mg na dobę) zwiększał ekspozycję (AUC) na tadalafil (po podaniu pojedynczej dawki 20 mg) czterokrotnie, a Cₘₐₓ o 22%.

Inhibitory proteazy (np. rytonawir)

Rytonawir (w dawce 200 mg dwa razy na dobę), który jest inhibitorem CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, zwiększał dwukrotnie ekspozycję (AUC) na tadalafil (po podaniu pojedynczej dawki 20 mg) i nie powodował zmian Cₘₐₓ. Rytonawir (w dawce 500 mg lub 600 mg dwa razy na dobę) zwiększał ekspozycję (AUC) na tadalafil (po podaniu pojedynczej dawki 20 mg) o 32% i zmniejszał Cₘₐₓ o 30%.

Induktory cytochromu P450

Antagoniści receptora endoteliny-1 (np. bozentan)

Bozentan (w dawce 125 mg dwa razy na dobę), substrat cytochromów CYP2C9 i CYP3A4, oraz umiarkowany induktor cytochromów CYP3A4, CYP2C9 i przypuszczalnie CYP2C19, zmniejszał ogólnoustrojową ekspozycję na tadalafil (w dawce 40 mg raz na dobę) o 42% i Cₘₐₓ o 27% w przypadku wielokrotnego skojarzonego podawania. Nie wykazano jednoznacznie skuteczności tadalafilu u pacjentów przyjmujących bozentan (patrz punkty 4.4 i 5.1). Tadalafil nie wpływa na ekspozycję (AUC i Cₘₐₓ) bozentanu i jego metabolitów.

Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności jednoczesnego stosowania innych antagonistów receptora endoteliny-1 i tadalafilu.

Leki przeciwprątkowe (np. ryfampicyna)

Induktor CYP3A4, ryfampicyna (w dawce 600 mg na dobę), zmniejsza AUC tadalafilu o 88% i Cₘₐₓ o 46%, w porównaniu z wartościami AUC i Cₘₐₓ tadalafilu podanego osobno w dawce 10 mg.

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany

W badaniach klinicznych wykazano, że tadalafil (5 mg, 10 mg i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów. Interakcja utrzymywała się przez ponad 24 godziny i nie była już wykrywalna po 48 godzinach od podania ostatniej dawki tadalafilu. Dlatego stosowanie tadalafilu jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci (patrz punkt 4.3).

Leki przeciwnadciśnieniowe (w tym leki blokujące kanały wapniowe)

Jednoczesne stosowanie doksazosyny (w dawce 4 mg i 8 mg na dobę) i tadalafilu (w dawce 5 mg na dobę i w dawce 20 mg podanej jednorazowo) istotnie nasila działanie hipotensyjne leku blokującego receptory α−adrenergiczne. To działanie utrzymuje się co najmniej 12 godzin i mogą mu towarzyszyć objawy, w tym omdlenia. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków (patrz punkt 4.4).

W badaniach dotyczących interakcji, w których wzięła udział ograniczona liczba zdrowych ochotników, nie obserwowano takich działań po zastosowaniu alfuzosyny lub tamsulozyny.

W klinicznych badaniach farmakologicznych oceniano możliwość nasilania hipotensyjnego działania przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych przez tadalafil (10 mg i 20 mg). Badano główne grupy przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych, stosowanych w monoterapii i w terapii skojarzonej. U pacjentów przyjmujących kilka przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych, u których nadciśnienie nie było dobrze kontrolowane, zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi było większe niż u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze było dobrze kontrolowane, a obniżenie ciśnienia minimalne i podobne do obserwowanego u zdrowych osób. U pacjentów otrzymujących jednocześnie przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze, tadalafil w dawce 20 mg może spowodować obniżenie ciśnienia krwi, które zazwyczaj (z wyjątkiem doksazosyny – patrz powyżej) jest niewielkie i prawdopodobnie nie jest istotne klinicznie.

Riocyguat

Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych wykazano nasilanie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat. W badanej populacji nie wykazano korzystnego działania klinicznego takiego skoajrzenia. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Substraty CYP1A2 (np. teofilina)

Jednoczesne stosowanie tadalafilu w dawce 10 mg i teofiliny (nieselektywnego inhibitora fosfodiesterazy), nie powodowało wystąpienia interakcji farmakokinetycznej. Jedynym efektem farmakodynamicznym było niewielkie (3,5 uderzeń/minutę) zwiększenie częstości akcji serca.

Substraty CYP2C9 (np. R-warfarya)

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) na S-warfarynę i R-warfarynę (substraty CYP2C9); tadalafil nie wpływa także na spowodowane przez warfarynę zmiany czasu protrombinowego.

Kwas acetylosalicylowy

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie zwiększa spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy wydłużenia czasu krwawienia.

Substraty glikoproteiny P (np. digoksyna)

Tadalafil (40 mg raz na dobę) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny.

Doustne leki antykoncepcyjne

W stanie stacjonarnym tadalafil (40 mg raz na dobę) powodował zwiększenie ekspozycji (AUC) na etynyloestradiol o 26% i Cₘₐₓ o 70%, w porównaniu z doustnym lekiem antykoncepcyjnym podawanym jednocześnie z placebo. Nie stwierdzono statystycznie istotnego wpływu tadalafilu na lewonorgestrel, co wskazuje na to, że wpływ na etynyloestradiol wynika z zahamowania przez tadalafil procesu siarczanowania w jelicie. Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie jest do końca wyjaśnione.

Terbutalina

Podobnego zwiększenia ekspozycji (AUC) i Cₘₐₓ jak w przypadku etynyloestradiolu, można się spodziewać po doustnym podaniu terbutaliny. Wynika to prawdopodobnie z zahamowania przez tadalafil procesu siarczanowania w jelicie. Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie jest do końca wyjaśnione.

Alkohol

Jednoczesne stosowanie tadalafilu (10 mg lub 20 mg) nie wpływało na stężenie alkoholu we krwi. Ponadto, nie obserwowano zmian w stężeniu tadalafilu po podaniu go jednocześnie z alkoholem. Tadalafil (20 mg) nie nasilał średniego zmniejszenia ciśnienia krwi spowodowanego podaniem alkoholu (0,7 g/kg lub około 180 ml 40% alkoholu [wódka] u mężczyzn o masie ciała 80 kg), ale u niektórych osób obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała i niedociśnienie ortostatyczne. Tadalafil (10 mg) nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Na podstawie wyników populacyjnej analizy farmakokinetyki ustalono, że szacunkowe wartości pozornego klirensu (CL/F) oraz wpływ bosentanu na wartość CL/F u dzieci i młodzieży są zbliżone do obserwowanych u dorosłych pacjentów z PAH. Uważa się, że nie ma potrzeby dostosowania dawki tadalafilu w przypadku stosowania z bozentanem.

Ciąża

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania tadalafilu u kobiet ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności należy unikać stosowania tadalafilu podczas ciąży.

Karmienie piersią

Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie tadalafilu do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego piersią dziecka. Produktu ADCIRCA nie należy stosować podczas karmienia piersią.

Płodność

Działania obserwowane u psów mogą wskazywać na zaburzenia płodności. Dwa późniejsze badania kliniczne wykazały, że takie działanie jest mało prawdopodobne u ludzi, ale obserwowano zmniejszenie stężenia plemników u niektórych mężczyzn (patrz punkty 5.1 i 5.3).

ADCIRCA wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pomimo, że w badaniach klinicznych częstość zgłaszanych przypadków zawrotów głowy w grupie stosującej placebo i w grupie pacjentów otrzymujących tadalafil była podobna, pacjenci powinni poznać swoją reakcję na produkt ADCIRCA, zanim przystąpią do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, występującymi u ≥ 10% pacjentów leczonych tadalafilem w dawce 40 mg w ramieniu badania, były ból głowy, nudności, ból pleców, niestrawność, nagłe zaczerwienienie twarzy, ból mięśni, zapalenie jamy nosowo-gardłowej i ból kończyn. Zgłaszane działania niepożądane były przemijające i zwykle miały łagodne lub umiarkowane nasilenie. Istnieją ograniczone dane dotyczące działań niepożądanych występujących u pacjentów w wieku powyżej 75 lat.

W głównym badaniu kontrolowanym placebo dotyczącym stosowania produktu ADCIRCA w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, 323 pacjentów było leczonych produktem ADCIRCA w dawkach od 2,5 mg do 40 mg raz na dobę i 82 pacjentów otrzymywało placebo. Czas leczenia wynosił 16 tygodni. Ogólnie częstość przerywania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych była mała (ADCIRCA 11%, placebo 16%). Trzystu pięćdziesięciu siedmiu (357) pacjentów, którzy ukończyli główne badanie, zostało włączonych do długoterminowej fazy przedłużonej tego badania. W badaniach stosowano dawki 20 mg i 40 mg raz na dobę.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli poniżej podano działania niepożądane zgłaszane w badaniu klinicznym kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym leczonych produktem ADCIRCA. W tabeli uwzględniono także niektóre działania niepożądane występujące u mężczyzn stosujących tadalafil w leczeniu zaburzeń erekcji, zgłaszane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstość tych działań została określona jako „nieznana”, ponieważ na podstawie dostępnych danych częstość ich występowania u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym nie może być oszacowana lub zakwalifikowana do danej częstości występowania na podstawie dostępnych danych z głównego badania klinicznego kontrolowanego placebo dotyczącego stosowania produktu ADCIRCA.

Oszacowanie częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana¹
Zaburzenia układu immunologicznego		Reakcje nadwrażliwości⁵			Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy⁶	Omdlenie, Migrena⁵	Napady drgawek⁵ Przemijająca amnezja⁵		Udar² (w tym incydenty krwotoczne)
Zaburzenia oka		Niewyraźne widzenie			Nietętnicza przednia niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowego (NAION), Okluzja naczyń siatkówki, Ubytki pola widzenia, Centralna surowicza chorioretinopatia
Zaburzenia ucha i błędnika			Szum w uszach		Nagła utrata słuchu
Zaburzenia serca		Kołatanie serca², ⁵	Nagłe zgony sercowe², ⁵, Częstoskurcz², ⁵		Niestabilna dławica piersiowa, Komorowe zaburzenia rytmu serca, Zawał mięśnia sercowego²
Zaburzenia naczyniowe	Zaczerwienienie twarzy	Niedociśnienie tętnicze	Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Zapalenie jamy nosowo-gardłowej (w tym przekrwienie błony śluzowej nosa i zatok, oraz zapalenie błony śluzowej nosa)	Krwawienie z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności, Niestrawność (w tym ból brzucha lub dolegliwości brzuszne³)	Wymioty Refluks żołądkowo-przełykowy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Wysypka	Pokrzywka⁵, Nadmierna potliwość⁵		Zespół Stevensa-Johnsona, Złuszczające zapalenie skóry
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Ból mięśni, ból pleców, ból kończyn (w tym dolegliwości w obrębie kończyny)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			Krwiomocz
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi		Nasilone krwawienia z macicy⁴	Priapizm⁵, Krwotok z prącia, Krew w nasieniu		Przedłużony czas trwania wzwodu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Obrzęk twarzy, Ból w klatce piersiowej²

(2) Zdarzenia nie zgłaszane w czasie badań rejestracyjnych; częstość występowania nie może być określona na podstawie dostępnych danych. Działania niepożądane uwzględnione w tej tabeli zostały zgłoszone po dopuszczeniu do obrotu lub pochodzą z badania klinicznego, podczas którego stosowano tadalafil w leczeniu zaburzeń erekcji.

(2) Większość pacjentów, u których wystąpiły te zdarzenia, była obciążona czynnikami ryzyka chorób układu krążenia.

(3) Dokładne określenia według terminologii MedDRA to: dolegliwości brzuszne, bóle brzucha, bóle w podbrzuszu, bóle w nadbrzuszu oraz dolegliwości żołądkowe.

(4) Zgłoszenia kliniczne zawierające terminologię inną niż MedDRA dotyczą przypadków nieprawidłowych lub nadmiernych krwawień miesiączkowych, takich jak krwotok miesiączkowy, krwotok maciczny, obfite nieregularne krwawienie miesiączkowe czy krwotok z pochwy.

(5) Działania niepożądane zgłaszane po dopuszczeniu do obrotu lub pochodzące z badania klinicznego, podczas którego stosowano tadalafil w leczeniu zaburzeń erekcji. Dodatkowo uwzględniono częstość występowania działań niepożądanych występującą u tylko 1 lub 2 pacjentów w badaniu rejestracyjnym kontrolowanym placebo produktu ADCIRCA.

(6) Najczęściej występującym działaniem niepożądanym był ból głowy. Ból głowy może pojawić się na początku terapii i zmniejsza się w trakcie jej kontynuacji.

Dzieci i młodzież

Ogółem 51 dzieci i młodzieży z PAH w wieku od 2,5 roku do 17 lat leczonych było tadalafilem w ramach badań klinicznych (H6D-MC-LVHV, H6D-MC-LVIG). Ogółem 391 dzieci i młodzieży z PAH, od noworodków do osób w wieku <18 lat, leczonych było tadalafilem w badaniu obserwacyjnym prowadzonym po wprowadzeniu produktu do obrotu (H6D-JE-TD01). Po podaniu tadalafilu częstość występowania, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci i młodzieży były zbliżone do obserwowanych u dorosłych. Ze względu na różnice pod względem planu badania, liczebności próby, płci, wieku i zakresu dawek, wyniki tych badań dotyczące bezpieczeństwa wyszczególniono oddzielnie poniżej.

Badanie kliniczne z grupą kontrolną otrzymującą placebo prowadzone z udziałem dzieci i młodzieży (H6D-MC-LVHV)

W randomizowanym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo prowadzonym z udziałem 35 pacjentów z PAH w wieku od 6,2 do 17,9 lat (mediana wieku 14,2 lat), 17 pacjentów łącznie przez 24 tygodnie przyjmowało raz na dobę produkt ADCIRCA w dawce 20 mg (kohorta o średniej masie ciała od ≥25 kg do <40 kg) lub w dawce 40 mg (kohorta o dużej masie ciała ≥40 kg), a 18 pacjentów przyjmowało placebo. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, które wystąpiły u ≥2 pacjentów leczonych tadalafilem, były bóle głowy (29,4%), zakażenie górnych dróg oddechowych i grypa (w każdym przypadku 17,6%) oraz ból stawów i krwawienia z nosa (w każdym przypadku 11,8%). Nie zgłoszono żadnych zgonów ani ciężkich działań niepożądanych. Spośród 35 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych w tym krótkoterminowym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo, 32 pacjentów włączono do trwającej 24 miesiące długoterminowej fazy kontynuacyjnej prowadzonej metodą otwartej próby, a 26 pacjentów ukończyło okres obserwacji kontrolnej. Nie odnotowano żadnych nowych sygnałów ostrzegawczych dotyczących bezpieczeństwa.

Badanie farmakokinetyki bez grupy kontrolnej prowadzone z udziałem dzieci i młodzieży (H6D-MC-LVIG)

W badaniu z zastosowaniem wielokrotnych dawek rosnących 19 pacjentów w wieku wynoszącym średnio 10,9 lat [zakres: 2,5 roku - 17 lat] otrzymywało raz na dobę produkt ADCIRCA przez 10 tygodni w okresie leczenia metodą otwartej próby (okres 1) i dodatkowo przez maksymalnie 24 miesiące w fazie przedłużonej (okres 2). Ciężkie działania niepożądane zgłoszono u 8 pacjentów (42,1%). Były to: nadciśnienie płucne (21,0%), zakażenie wirusowe (10,5%) oraz niewydolność serca, zapalenie błony śluzowej żołądka, gorączka, cukrzyca typu I, drgawki gorączkowe, stan przedomdleniowy, napad padaczkowy i torbiel jajnika (w każdym przypadku 5,3%). U żadnego pacjenta nie przerwano leczenia z powodu działań niepożądanych. Działania niepożądane występujące w trakcie leczenia zgłoszono u 18 pacjentów (94,7%), a najczęstszymi z nich (które wystąpiły u ≥5 pacjentów) były bóle głowy, gorączka, wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych i wymioty. Zgłoszono dwa przypadki zgonu.

Badanie prowadzone w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu z udziałem dzieci i młodzieży (H6D-JE-TD01)

Dane dotyczące bezpieczeństwa zbierano podczas obserwacyjnego badania prowadzonego w Japonii po wprowadzeniu produktu do obrotu, do którego włączono 391 dzieci i młodzieży z PAH (maksymalny okres obserwacji trwający 2 lata). Średni wiek pacjentów uczestniczących w badaniu wynosił 5,7 ± 5,3 roku, przy czym w tej grupie było 79 pacjentów w wieku <1 roku, 41 w wieku od 1 roku do <2 lat, 122 w wieku od 2 do 6 lat, 110 w wieku od 7 do 14 lat i 39 w wieku od 15 do 17 lat. Działania niepożądane zgłoszono u 123 pacjentów (31,5%). Częstość występowania działań niepożądanych (≥5 pacjentów) była następująca: nadciśnienie tętnicze (3,6%); ból głowy (2,8%); niewydolność serca i zmniejszenie liczby płytek krwi (w każdym przypadku 2,0%); krwawienie z nosa i zakażenie górnych dróg oddechowych (w każdym przypadku 1,8%); zapalenie oskrzeli, biegunka i nieprawidłowa czynność wątroby (w każdym przypadku 1,5%); oraz zapalenie żołądka i jelit, enteropatia wysiękowa z utratą białek oraz zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (w każdym przypadku 1,3%). Częstość występowania ciężkich działań niepożądanych wynosiła 12,0% (≥3 pacjentów), w tym nadciśnienie płucne (3,6%), niewydolność serca (1,5%) i zapalenie płuc (0,8%). Zgłoszono szesnaście zgonów (4,1%); żaden nie był związany z tadalafilem.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Zdrowym ochotnikom podawano pojedyncze dawki do 500 mg, a pacjentom z zaburzeniami erekcji - wielokrotne dawki do 100 mg na dobę. Działania niepożądane były podobne do tych obserwowanych podczas stosowania mniejszych dawek.

W przypadku przedawkowania, w razie konieczności, należy zastosować standardowe postępowanie objawowe. Hemodializa w nieistotnym stopniu wpływa na eliminację tadalafilu.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki urologiczne, leki stosowane w zaburzeniach erekcji, kod ATC: G04BE08.

Mechanizm działania

Tadalafil jest silnym, selektywnym inhibitorem PDE5, enzymu uczestniczącego w rozkładzie cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Tętnicze nadciśnienie płucne wiąże się z zaburzeniem uwalniania tlenku azotu ze śródbłonka naczyń krwionośnych i w konsekwencji zmniejszenie stężenia cGMP w mięśniach gładkich naczyń płucnych. PDE5 jest dominującym typem fosfodiesterazy obecnym w naczyniach krwionośnych płuc. Zahamowanie aktywności PDE5 przez tadalafil powoduje zwiększenie stężenia cGMP, w wyniku czego mięśnie gładkie naczyń krwionośnych rozluźniają się i następuje rozszerzenie naczyń krwionośnych płuc.

Działanie farmakodynamiczne

Badania in vitro wykazały, że tadalafil jest selektywnym inhibitorem PDE5. PDE5 jest enzymem znajdującym się w mięśniach gładkich ciał jamistych, naczyń, trzewi, mięśniach szkieletowych, płytkach krwi, nerkach, płucach i móżdżku. Działanie tadalafilu na PDE5 jest silniejsze niż na inne fosfodiesterazy. Tadalafil działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach. Tadalafil działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca. Ponadto, tadalafil około 700 razy silniej działa na PDE5 niż na PDE6, enzym znajdujący się w siatkówce i odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych. Tadalafil działa także >10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Tętnicze nadciśnienie płucne u dorosłych

Przeprowadzono badanie kliniczne z randomizacją, podwójnie zaślepione kontrolowane placebo, w którym wzięło udział 405 pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym. Dopuszczalne było przyjmowanie bozentanu (w stałej dawce podtrzymującej wynoszącej nie więcej niż 125 mg dwa razy na dobę) oraz długotrwałe stosowanie leków przeciwzakrzepowych, digoksyny, leków moczopędnych i podawanie tlenu. Więcej niż połowa (53,3%) pacjentów biorących udział w badaniu przyjmowała jednocześnie bozentan.

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do jednej z pięciu grup (tadalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg lub placebo). Pacjenci byli w wieku co najmniej 12 lat i mieli rozpoznane tętnicze nadciśnienie płucne (PAH) – idiopatyczne lub związane z: chorobami tkanki łącznej, przyjmowaniem leków hamujących łaknienie, zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), ubytkiem przegrody międzyprzedsionkowej lub z przebytym zabiegiem naprawczym wrodzonej wady z przeciekiem lewo-prawym trwającej co najmniej 1 rok (na przykład ubytek przegrody międzykomorowej, przetrwały przewód tętniczy). Średni wiek pacjentów wynosił 54 lat (w zakresie od 14 do 90 lat).

Większość pacjentów było rasy kaukaskiej (80,5%) i płci żeńskiej (78,3%). W etiologii tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH) przeważało idiopatyczne tętnicze nadciśnienie płucne (61,0%) oraz nadciśnienie płucne związane z kolagenowym schorzeniem naczyń (23,5%). Większość uczestników zaliczono do klasy III (65,2%) i II (32,1%) według klasyfikacji czynnościowej WHO. Średnia wyjściowa odległość przebyta podczas testu 6-minutowego marszu (ang. 6-minute-walk-distance, 6MWD) wynosiła 343,6 metra.

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była zmiana wyniku uzyskanego w teście 6-minutowego marszu po 16 tygodniach w porównaniu z wynikiem wyjściowym. Jedynie w przypadku stosowania tadalafilu w dawce 40 mg, zwiększenie mediany dystansu w teście 6MWD po skorygowaniu względem placebo osiągnęło poziom istotności określony w protokole i wyniosło 26 metrów (p=0,0004; 95% CI: 9,5; 44,0; predefiniowana metoda Hodgesa-Lehmanna) (średnio 33 metry, 95% CI: 15,2; 50,3). Poprawa wyników w teście marszowym widoczna była od 8. tygodnia leczenia. Wykazano istotną poprawę (p<0,01) wyników testu 6MWD w 12. tygodniu, kiedy poproszono pacjentów o opóźnienie pory przyjęcia badanego produktu leczniczego, aby uzyskać minimalne stężenie substancji czynnej. Ogólnie uzyskane wyniki były zbieżne w podgrupach wyróżnionych pod względem wieku, płci, etiologii nadciśnienia płucnego, klasy wyjściowej według klasyfikacji czynnościowej WHO i wyniku uzyskanego w teście 6MWD. Zwiększenie mediany dystansu w teście 6MWD po skorygowaniu względem placebo wyniosło 17 metrów (p=0,09; 95% CI: -7,1; 43,0; predefiniowana metoda Hodgesa-Lehmanna) (średnio 23 metry, 95% CI; -2,4; 47,8) u pacjentów przyjmujących tadalafil w dawce 40 mg w uzupełnieniu do schematu leczenia bozentanem (n=39) i 39 metrów (p<0,01; 95% CI: 13,0; 66,0; predefiniowana metoda Hodgesa-Lehmanna) (średnio 44 metry, 95% CI: 19,7; 69,0) ) u pacjentów przyjmujących tylko tadalafil w dawce 40 mg (n=37).

Odsetek pacjentów, u których stwierdzono poprawę wyniku według klasyfikacji czynnościowej WHO w 16. tygodniu był podobny w grupie otrzymującej tadalafil w dawce 40 mg i w grupie placebo (23% w porównaniu z 21%). Odsetek pacjentów, u których stwierdzono pogorszenie stanu klinicznego w 16. tygodniu był mniejszy w grupie otrzymującej tadalafil 40 mg (5%; 4 z 79 pacjentów) niż w grupie placebo (16%; 13 z 82 pacjentów). Zmiana wyników oceny nasilenia duszności w skali Borga była mała i nieistotna statystycznie zarówno w przypadku stosowania tadalafilu w dawce 40 mg, jak i placebo.

Ponadto, w porównaniu z grupą placebo, u pacjentów leczonych tadalafilem 40 mg obserwowano poprawę dotyczącą aktywności fizycznej, ról społecznych zależnych od wydolności fizycznej, dolegliwości bólowych, ogólnego stanu zdrowia, witalności i funkcjonowania społecznego w skali SF-36. Nie obserwowano poprawy dotyczącej ról społecznych zależnych od kondycji emocjonalnej i stanu zdrowia psychicznego w skali SF-36. W porównaniu z grupą placebo u pacjentów leczonych tadalafilem 40 mg obserwowano poprawę wyników w skali EuroQol (EQ-5D) w wersji amerykańskiej (USA) i brytyjskiej (UK), obejmującej takie zagadnienia, jak: możliwość poruszania się, dbania o siebie, wykonywania zwykłych czynności, odczuwanie bólu/dolegliwości, nasilenia lęku/depresji, a także w wizualnej skali analogowej (ang. visual analogue scale, VAS).

U 93 pacjentów przeprowadzono ocenę parametrów hemodynamicznych układu sercowo-naczyniowego. Leczenie tadalafilem w dawce 40 mg powodowało zwiększenie pojemności minutowej serca (0,6 l/min), zmniejszenie ciśnienia w tętnicy płucnej (-4,3 mmHg) i oporu w naczyniach płucnych (-209 dyn.s/cm⁵) w porównaniu ze stanem wyjściowym (p<0,05). Jednak w analizie post hoc wykazano, że zmiany w stosunku do wartości wyjściowych parametrów hemodynamicznych układu sercowo-naczyniowego w grupie leczonej tadalafilem 40 mg nie różniły się istotnie od wyników uzyskanych w grupie placebo.

Długotrwałe leczenie

357 pacjentów, którzy brali udział w badaniu klinicznym kontrolowanym placebo zostało włączonych do długoterminowej fazy przedłużonej tego badania. 311 z tych pacjentów otrzymywało tadalafil przez co najmniej 6 miesięcy, a 293 przez 1 rok (mediana ekspozycji 365 dni; w zakresie od 2 do 415 dni). U pacjentów, dla których dostępne są dane, wskaźnik przeżycia po 1 roku wynosi 96,4%.

Ponadto, u pacjentów leczonych tadalafilem przez 1 rok, wynik uzyskiwany w teście 6-minutowego marszu i ocena w klasyfikacji czynnościowej WHO, wydaje się utrzymywać na stałym poziomie.

Tadalafil w dawce 20 mg podawany zdrowym ochotnikom nie wykazywał, w porównaniu z placebo, istotnej różnicy w działaniu na skurczowe i rozkurczowe ciśnienie tętnicze w pozycji leżącej (średnie maksymalne zmniejszenie odpowiednio o 1,6/0,8 mm Hg) oraz w pozycji stojącej (średnie maksymalne zmniejszenie odpowiednio o 0,2/4,6 mm Hg), nie wpływał także w sposób istotny na częstość akcji serca.

W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) korzystając ze 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają małe powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (<0,1 %).

Przeprowadzono trzy badania u mężczyzn w celu oszacowania potencjalnego wpływu na spermatogenezę tadalafilu stosowanego codziennie w dawce 10 mg (jedno badanie trwające 6 miesięcy) oraz w dawce 20 mg (jedno badanie trwające 6 miesięcy i jedno badanie trwające 9 miesięcy). W dwóch z tych badań obserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników spowodowane stosowaniem tadalafilu, jednak jest mało prawdopodobne, aby te zmiany miały znaczenie kliniczne. Poza tymi zmianami nie obserwowano wpływu na inne parametry, takie jak ruchliwość i morfologia plemników oraz stężenie hormonu folikulotropowego.

Dzieci i młodzież

Tętnicze nadciśnienie płucne u dzieci i młodzieży

Ogółem 35 dzieci i młodzieży z PAH w wieku od 6 do <18 lat leczonych było w 2-okresowym badaniu dotyczącym terapii uzupełniającej (stanowiącej dodatek do stosowanego aktualnie przez pacjenta antagonisty receptora endoteliny) (badanie H6D-MC-LVHV) oceniającym skuteczność, bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetykę tadalafilu. W trwającym 6 miesięcy podwójnie zaślepionym okresie (okres 1) 17 pacjentów otrzymywało tadalafil, a 18 pacjentów otrzymywało placebo.

Tadalafil podawano w dawce wyliczonej na podstawie masy ciała pacjenta określonej w czasie wizyty przesiewowej. Większość pacjentów (25 [71,4%]) ważyła ≥40 kg i otrzymywała dawkę 40 mg, a pozostali (10 [28,6%]) o masie ciała od ≥25 kg do <40 kg otrzymywali dawkę 20 mg. W badaniu wzięło udział 16 osób płci męskiej i 19 osób płci żeńskiej; mediana wieku w całej grupie pacjentów wynosiła 14,2 lat (zakres: od 6,2 do 17,9 lat). Do badania nie włączono żadnego pacjenta w wieku <6 lat. W etiologii tętniczego nadciśnienia płucnego przeważało idiopatyczne tętnicze nadciśnienie płucne (IPAH; 74,3%) oraz tętnicze nadciśnienie płucne związane z przetrwałym lub nawrotowym nadciśnieniem płucnym po operacji naprawczej wrodzonego przecieku systemowo-płucnego (25,7%). Większość pacjentów zaliczono do klasy II według klasyfikacji czynnościowej WHO (80%).

W okresie 1 celem pierwszorzędowym była ocena skuteczności tadalafilu w porównaniu z placebo w odniesieniu do zwiększenia dystansu pokonanego w teście 6-minutowego marszu (ang. 6 minute walk distance, 6MWD) w okresie od punktu początkowego do 24. tygodnia u pacjentów w wieku od ≥6 do <18 lat zdolnych pod względem rozwojowym do przeprowadzenia testu 6MW. W analizie pierwszorzędowej (MMRM), wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów średnia (błąd standardowy, SE) zmiana wyniku testu 6MWD w okresie od punktu początkowego do 24. tygodnia wyniosła 60 (SE: 20,4) metrów w przypadku stosowania tadalafilu i 37 (SE: 20,8) metrów w przypadku placebo.

Ponadto u dzieci i młodzieży z PAH w wieku od ≥2 do <18 lat, wykorzystano model „ekspozycja-odpowiedź” (ang. exposure-response, ER) do prognozowania dystansu pokonanego w ciągu 6 minut (6MWD) na podstawie ekspozycji u dzieci i młodzieży po podaniu dawek dobowych wynoszących 20 lub 40 mg określonej przy użyciu modelu farmakokinetyki populacyjnej oraz ustalonego modelu ER dla dorosłych (H6D-MC-LVGY). W modelu tym wykazano podobieństwo odpowiedzi między wynikiem testu 6MWD przewidzianym na podstawie modelu a rzeczywiście uzyskanym u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do <18 lat z badania H6D-MC-LVHV.

W okresie 1 nie odnotowano potwierdzonych przypadków pogorszenia stanu klinicznego w żadnej grupie terapeutycznej. Odsetek pacjentów, u których nastąpiła poprawa wyniku oceny wg klasyfikacji czynnościowej WHO w okresie od punktu początkowego do 24. tygodnia, wyniósł 40% w grupie leczonej tadalafilem w porównaniu z 20% w grupie otrzymującej placebo. Ponadto zaobserwowano także pozytywną tendencję dotyczącą potencjalnej skuteczności w grupie leczonej tadalafilem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w odniesieniu do takich mierników, jak NT-Pro-BNP (różnica między grupami wyniosła: -127,4; 95% CI; -247,05 do -7,80), parametry echokardiograficzne (TAPSE: różnica między grupami wyniosła 0,43; 95% CI; 0,14 do 0,71; indeks ekscentryczności lewej komory w fazie skurczowej: różnica między grupami wyniosła -0,40; 95% CI; -0,87 do 0,07; indeks ekscentryczności lewej komory w fazie rozkurczowej: różnica między grupami wyniosła -0,17; 95% CI; -0,43 do 0,09; 2 pacjentów, u których zgłoszono wysięk osierdziowy, z grupy otrzymującej placebo i żadnego z grupy leczonej tadalafilem) oraz CGI-I (poprawa w grupie leczonej tadalafilem 64,3%, w grupie placebo 46,7%).

Dane z długoterminowej fazy przedłużonej

Ogółem 32 pacjentów z badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo (H6D-MC-LVHV) włączono do trwającej 2 lata długoterminowej fazy przedłużonej prowadzonej w warunkach otwartej próby (okres 2), w której wszyscy pacjenci otrzymywali tadalafil w dawce odpowiedniej dla ich grupy wagowej. W okresie 2 celem pierwszorzędowym była ocena długoterminowego bezpieczeństwa stosowania tadalafilu.

W sumie 26 pacjentów ukończyło okres obserwacji kontrolnej, w którym nie odnotowano żadnych nowych sygnałów ostrzegawczych dotyczących bezpieczeństwa. Stan kliniczny pogorszył się u 5 pacjentów; u 1 wystąpiło po raz pierwszy omdlenie, u 2 zwiększono dawkę antagonisty receptora endoteliny, u 1 dodano nowy towarzyszący lek właściwy dla PAH, a 1 hospitalizowano z powodu progresji PAH. Pod koniec okresu 2 u większości pacjentów wynik oceny wg klasyfikacji czynnościowej WHO nie zmienił się lub uległ poprawie.

Działania farmakodynamiczne u dzieci w wieku <6 lat

Ze względu na ograniczoną dostępność parametrów oceny farmakodynamiki oraz brak odpowiedniego i zatwierdzonego klinicznego punktu końcowego u dzieci w wieku poniżej 6 lat, w tej grupie pacjentów dokonano ekstrapolacji danych dotyczących skuteczności na podstawie dopasowania ekspozycji do zakresu dawek skutecznych u dorosłych.

Nie określono dawkowania ani skuteczności produktu ADCIRCA u dzieci w wieku poniżej 2 lat.

Dystrofia mięśniowa Duchenne’a

W pojedynczym badaniu przeprowadzonym z udziałem dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (ang. Duchenne Muscular Dystrophy, DMD) nie wykazano skuteczności leczenia.

W badaniu z losowym przydziałem pacjentów, kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w 3 grupach równoległych z zastosowaniem tadalafilu, wzięło udział 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy. Badanie obejmowało 48-tygodniowy okres podwójnie ślepej próby, w którym pacjenci byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej codziennie tadalafil w dawce 0,3 mg/kg mc., do grupy otrzymującej tadalafil w dawce 0,6 mg/kg mc. lub do grupy otrzymującej placebo. Nie wykazano skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej mierzonej zmianą wyniku uzyskanego w teście 6-minutowego marszu (6MWD) jako pierwszorzędowego punktu końcowego: średnia zmiana 6MWD obliczona za pomocą metody najmniejszych kwadratów w 48 tygodniu wynosiła -51,0 metrów (m) w grupie pacjentów otrzymujących placebo, w porównaniu z -64,7 m w grupie pacjentów otrzymujących tadalafil w dawce 0,3 mg/kg mc. (p = 0,307) i -59,1 m w grupie pacjentów otrzymujących tadalafil w dawce 0,6 mg/kg mc. (p = 0,538). Ponadto, nie znaleziono żadnych dowodów na skuteczność w żadnej z analiz wtórnych przeprowadzonych w tym badaniu. Całościowe wyniki oceny bezpieczeństwa stosowania uzyskane w tym badaniu były zasadniczo zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania tadalafilu oraz działań niepożądanych przewidywanych u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy.

5.2 Farmakokinetyka

W badaniach farmakokinetyki wykazano na podstawie wartości AUC(0-∞) biorównoważność produktu ADCIRCA w tabletkach i w zawiesinie doustnej po podaniu na czczo. Tₘₐₓ po podaniu zawiesiny doustnej osiągany jest o około 1 godzinę później w stosunku do tabletek, jednak różnica ta nie została uznana za istotną klinicznie. Tabletki można przyjmować niezależnie od posiłków, natomiast zawiesinę doustną należy przyjmować na czczo co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku.

Wchłanianie

Tadalafil jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym, a średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cₘₐₓ) jest osiągane średnio po 4 godzinach od podania leku. W badaniach farmakokinetyki wykazano na podstawie wartości AUC(0-∞) biorównoważność produktu ADCIRCA w tabletkach i w zawiesinie doustnej. Nie określono bezwzględnej dostępności biologicznej tadalafilu po podaniu doustnym.

Pokarm nie wpływa na szybkość i stopień wchłaniania tadalafilu w postaci tabletek powlekanych, dlatego produkt ADCIRCA w tabletkach można przyjmować niezależnie od posiłków. Nie badano wpływu pokarmu na szybkość i stopień wchłaniania zawiesiny doustnej tadalafilu; dlatego tadalafil w postaci zawiesiny należy przyjmować na czczo co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku. Pora przyjmowania leku (rano czy wieczorem po podaniu pojedynczej dawki 10 mg) nie ma klinicznie istotnego wpływu na szybkość i stopień jego wchłaniania. W badaniach klinicznych i badaniach prowadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu tadalafil podawano u dzieci niezależnie od posiłku bez wpływu na bezpieczeństwo.

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji wynosi około 77 l w stanie stacjonarnym, co oznacza, że tadalafil jest rozmieszczany w tkankach. W stężeniach terapeutycznych, 94% tadalafilu w osoczu jest związane z białkami. W przypadku zaburzeń czynności nerek wiązanie z białkami nie jest zmienione.

Mniej niż 0,0005% podanej dawki leku pojawia się w nasieniu u zdrowych osób.

Metabolizm

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez izoenzym (CYP) 3A4 cytochromu P450. Głównym metabolitem w krwioobiegu jest glukuronian metylokatecholu. Metabolit ten działa co najmniej 13 000 razy słabiej na PDE5 niż tadalafil, dlatego przy obserwowanych stężeniach metabolitu, uznaje się, że nie jest on klinicznie aktywny.

Eliminacja

U zdrowych osób średni klirens tadalafilu po podaniu doustnym wynosi 3,4 l/godzinę w stanie stacjonarnym, a średni końcowy okres półtrwania wynosi 16 godzin. Tadalafil jest wydalany głównie w postaci nieaktywnych metabolitów, przede wszystkim z kałem (około 61% dawki), a w mniejszym stopniu z moczem (około 36% dawki).

Liniowość/nieliniowość

W zakresie dawek 2,5 do 20 mg, ekspozycja (AUC) na tadalafil u zdrowych osób zwiększa się proporcjonalnie do dawki. W zakresie dawek od 20 mg do 40 mg obserwowano mniej proporcjonalne zwiększenie ekspozycji. Podczas podawania tadalafilu w dawce 20 mg i 40 mg raz na dobę, w stanie stacjonarnym stężenie w osoczu jest uzyskiwane w ciągu 5 dni, a ekspozycja jest około 1,5 razy większa niż po podaniu pojedynczej dawki.

Farmakokinetyka populacyjna

U pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym nie przyjmujących jednocześnie bozentanu, średnia ekspozycja na tadalafil w stanie stacjonarnym po podaniu dawki 40 mg była o 26% większa w porównaniu do tej obserwowanej u zdrowych ochotników. Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w stężeniu maksymalnym Cₘₐₓ w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Wyniki wskazują na niższą wartość klirensu tadalafilu u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym niż u zdrowych ochotników.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U zdrowych osób w podeszłym wieku (65 lat lub więcej) klirens tadalafilu po podaniu doustnym jest mniejszy, czego wynikiem jest zwiększenie ekspozycji (AUC) o 25 % w porównaniu ze zdrowymi osobami w wieku od 19 do 45 lat, którzy otrzymali dawkę 10 mg. Ten związany z wiekiem efekt nie jest znaczący klinicznie i nie ma konieczności zmiany dawkowania leku.

Zaburzenia czynności nerek

W farmakologicznych badaniach klinicznych po podaniu pojedynczej dawki tadalafilu (5 mg do 20 mg), ekspozycja (AUC) na tadalafil u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny od 51 do 80 ml/min) lub z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 31 do 50 ml/min) oraz u osób ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie była dwukrotnie większa niż u zdrowych osób. U pacjentów poddawanych hemodializie, stężenie maksymalne Cₘₐₓ było o 41% większe niż u zdrowych osób. Hemodializa w nieistotnym stopniu wpływa na eliminację tadalafilu.

Ze względu na zwiększoną ekspozycję (AUC) na tadalafil, ograniczone doświadczenie kliniczne i brak możliwości wpływu na klirens przez dializę, nie zaleca się stosowania tadalafilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Po podaniu dawki 10 mg ekspozycja na tadalafil (AUC) u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B w skali Child-Pugha) jest porównywalna z ekspozycją u zdrowych osób. W przypadku rozpoczęcia leczenia tadalafilem, lekarz przepisujący lek powinien dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka. Nie ma danych dotyczących stosowania tadalafilu w dawkach większych niż 10 mg u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu u pacjentów z marskością wątroby o ciężkim nasileniu (klasa C według klasyfikacji Child-Pugha), dlatego nie zaleca stosowania tadalafilu u tych pacjentów.

Pacjenci chorzy na cukrzycę

Ekspozycja na tadalafil (AUC) u pacjentów chorych na cukrzycę była o około 19 % mniejsza niż u zdrowych osób po przyjęciu dawki 10 mg. Ta różnica w ekspozycji nie wymaga modyfikacji dawki.

Rasa

W badaniach farmakodynamicznych wzięli udział ochotnicy i pacjenci z różnych grup etnicznych. Nie obserwowano różnic w typowej ekspozycji na tadalafil. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania.

Płeć

U zdrowych kobiet i mężczyzn po jednorazowym i wielokrotnym podaniu tadalafilu, nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w ekspozycji. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania.

Dzieci i młodzież

Na podstawie danych zebranych od 36 dzieci i młodzieży z PAH w wieku od 2 do <18 lat ustalono, że masa ciała nie wpływa na klirens tadalafilu; wartości AUC we wszystkich grupach wagowych dzieci i młodzieży były zbliżone do wartości obserwowanych u dorosłych pacjentów po podaniu tej samej dawki. Wykazano, że masa ciała stanowi prognostyk maksymalnej ekspozycji u dzieci; ze względu na ten efekt masy ciała dawka dla dzieci i młodzieży w wieku ≥2 lat i o masie ciała <40 kg wynosi 20 mg na dobę i przewiduje się, że wartość Cₘₐₓ będzie podobna do wartości obserwowanej u dzieci i młodzieży o masie ciała ≥40 kg przyjmujących dawkę 40 mg na dobę. Szacunkowa wartość Tₘₐₓ po podaniu tabletek wynosi około 4 godzin i jest niezależna od masy ciała. Szacunkowy okres półtrwania tadalafilu wynosi od 13,6 do 24,2 godziny w zakresie masy ciała od 10 do 80 kg i nie wykazuje żadnych różnic znaczących klinicznie.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na reprodukcję, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Nie wykazano działania teratogennego, embriotoksycznego ani fetotoksycznego u szczurów i myszy otrzymujących tadalafil w dawkach do 1000 mg/kg/dobę. W przed- i pourodzeniowych badaniach rozwoju u szczurów, 30 mg/kg/dobę było dawką, która nie powodowała zauważalnych efektów. U ciężarnych samic szczura, wartość AUC wyliczona dla niezwiązanej substancji czynnej była około 18 razy większa niż wartość AUC u ludzi po dawce 20 mg.

Nie stwierdzono zaburzeń płodności u samców i samic szczurów. U psów otrzymujących tadalafil codziennie przez 6 do 12 miesięcy w dawkach 25 mg/kg/dobę (co powoduje co najmniej trzykrotnie większą ekspozycję [w zakresie od 3,7 do 18,6] niż obserwowana u ludzi po przyjęciu jednorazowej dawki 20 mg) i po większych dawkach, występował zanik nabłonka kanalików nasiennych, co u niektórych psów spowodowało zmniejszenie spermatogenezy. Patrz również punkt 5.1.

6.1 Substancje pomocnicze

Guma ksantan

Celuloza mikrokrystaliczna

Karmeloza sodowa

Kwas cytrynowy

Sodu cytrynian

Sodu benzoesan (E211)

Krzemionka koloidalna bezwodna

Sorbitol (E420), ciekły (krystalizujący)

Polisorbat 80

Sukraloza

Symetykon emulsja 30% (zawiera symetykon, metylocelulozę, kwas sorbowy, wodę oczyszczoną) Sztuczny aromat wiśniowy (zawiera glikol propylenowy (E1520))

Woda oczyszczona

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

Po pierwszym otwarciu butelki: 110 dni

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Butelkę przechowywać w pozycji pionowej. Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z politetraftalanu etylenu (PET) ze zrywaną uszczelką i zamknięciem z polipropylenu (PP) zabezpieczającym przed otwarciem przez dziecko, zawierająca 220 ml zawiesiny doustnej, umieszczona w tekturowym pudełku.

Każde pudełko zawiera jedną butelkę oraz dwie strzykawki z polietylenu o niskiej gęstości (LDPE) o pojemności 10 ml z podziałką co 1 ml i wciskanym do szyjki butelki adapterem z LDPE.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przygotowanie: Adapter do butelki dołączony do opakowania produktu należy mocno wcisnąć do szyjki butelki przed pierwszym użyciem i pozostawić w miejscu przez cały czas używania butelki. Przed każdym użyciem należy energicznie wstrząsać butelką przez co najmniej 10 sekund. Jeśli butelka nie jest ruszana przez czas dłuższy niż 15 minut, należy nią ponownie wstrząsnąć. Należy umieścić strzykawkę dozującą w adapterze do butelki i pobrać dawkę z odwróconej butelki tak, by znacznik podziałki mililitrowej zrównał się z dolną częścią kołnierza strzykawki. Po każdym użyciu należy ponownie zamknąć butelkę zakrętką. Nalać wody do kubeczka i wypłukać strzykawkę, napełniając ją wodą z kubeczka i wypychając wodę na zewnątrz.

Odzysk dawki tadalafilu uzyskano w przypadku zgłębników nosowo-żołądkowych wykonanych z silikonu i poliuretanu o długości 60 cm i kalibru 8Fr. Aby mieć pewność, że podana została odpowiednia dawka, po podaniu zawiesiny doustnej należy przepłukać zgłębnik nosowo-żołądkowy co najmniej raz 3 ml wody lub roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Eli Lilly Nederland B.V.

Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/08/476/007

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 1 października 2008 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 22 maja 2013