Adempas

Adempas 0,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 0,5 mg riocyguatu (riociguatum).

Adempas 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg riocyguatu (riociguatum).

Adempas 1,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 1,5 mg riocyguatu (riociguatum).

Adempas 2 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 2 mg riocyguatu (riociguatum).

Adempas 2,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg riocyguatu (riociguatum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Adempas 0,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 0,5 mg zawiera 37,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Adempas 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 1 mg zawiera 37,2 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Adempas 1,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 1,5 mg zawiera 36,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Adempas 2 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 2 mg zawiera 36,3 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Adempas 2,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 2,5 mg zawiera 35,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka)

• Tabletka 0,5 mg: biała, okrągła, obustronnie wypukła tabletka 6 mm, oznakowana logo firmy Bayer po jednej stronie oraz 0,5 i "R" po drugiej stronie.

• Tabletka 1 mg: jasnożółta, okrągła, obustronnie wypukła tabletka 6 mm, oznakowana logo firmy Bayer po jednej stronie oraz 1 i "R" po drugiej stronie.

• Tabletka 1,5 mg: żółtopomarańczowa, okrągła, obustronnie wypukła tabletka 6 mm, oznakowana logo firmy Bayer po jednej stronie oraz 1.5 i "R" po drugiej stronie.

• Tabletka 2 mg: jasnopomarańczowa, okrągła, obustronnie wypukła tabletka 6 mm, oznakowana logo firmy Bayer po jednej stronie oraz 2 i "R" po drugiej stronie.

• Tabletka 2,5 mg: czerwono-pomarańczowa, okrągła, obustronnie wypukła tabletka 6 mm, oznakowana logo firmy Bayer po jednej stronie oraz 2.5 i "R" po drugiej stronie.

Przewlekłe zakrzepowo-zatorowe nadciśnienie płucne (CTEPH, ang. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension)

Adempas jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z klasą czynnościową II do III wg WHO:

• z nieoperowalnym CTEPH;
• z przetrwałym lub nawrotowym CTEPH po leczeniu chirurgicznym; w celu poprawy wydolności wysiłkowej (patrz punkt 5.1).

Tętnicze nadciśnienie płucne (PAH, ang. Pulmonary arterial hypertension )

Dorośli Adempas w monoterapii lub w skojarzeniu z antagonistami receptora endoteliny jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (PAH) z klasą czynnościową II-III wg WHO w celu poprawy wydolności wysiłkowej (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież Adempas jest wskazany w leczeniu PAH u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do poniżej 18 lat z klasą czynnościową II-III wg WHO w skojarzeniu z antagonistami receptora endoteliny (patrz punkt 5.1).

Leczenie należy rozpoczynać tylko pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu CTEPH lub PAH.

Dawkowanie

Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa to 1 mg 3 razy na dobę przez 2 tygodnie. Tabletki należy przyjmować 3 razy na dobę, w odstępie około 6 do 8 godzin (patrz punkt 5.2).

Dostosowywanie

Dorośli pacjenci Dawkę należy zwiększać w odstępach 2-tygodniowych o 0,5 mg 3 razy na dobę do maksymalnej dawki 2,5 mg 3 razy na dobę, jeśli skurczowe ciśnienie krwi wynosi ≥95 mmHg i pacjent nie ma objawów przedmiotowych lubpodmiotowych niedociśnienia. U niektórych pacjentów z PAH możliwe jest uzyskanie odpowiedniej odpowiedzi w teście 6-minutowego marszu (6MWD, ang. six-minute walk distance) przy dawce 1,5 mg 3 razy na dobę (patrz punkt 5.1). Jeśli skurczowe ciśnienie krwi zmniejszy się poniżej 95 mmHg, dawkę należy utrzymać, pod warunkiem, że pacjent nie wykazuje objawów przedmiotowych lub podmiotowych niedociśnienia. Jeśli w jakimkolwiek czasie podczas fazy zwiększania dawki skurczowe ciśnienie krwi zmniejszy się poniżej 95 mmHg i pacjent wykazuje objawy przedmiotowe i podmiotowe niedociśnienia, aktualną dawkę należy zmniejszyć o 0,5 mg 3 razy na dobę.

Dzieci i młodzież z PAH w wieku od 6 do <18 lat o masie ciała ≥50 kg Produkt leczniczy Adempas jest dostępny w postaci tabletki do stosowania u dzieci i młodzieży o masie ciała ≥50 kg. Dostosowanie dawki riocyguatu należy przeprowadzić w oparciu o skurczowe ciśnienie krwi pacjenta i ogólną tolerancję według uznania lekarza prowadzącego/pracownika opieki zdrowotnej. Jeśli u pacjenta nie występują objawy przedmiotowe ani podmiotowe niedociśnienia, a skurczowe ciśnienie tętnicze wynosi ≥90 mmHg w grupie wiekowej od 6 do <12 lat lub ≥95 mmHg w grupie wiekowej od 12 do <18 lat, dawkę należy zwiększać w odstępach 2-tygodniowych o 0,5 mg 3 razy na dobę do maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 3 razy 2,5 mg. Jeśli skurczowe ciśnienie krwi zmniejszy się poniżej wyżej wymienionych wartości, dawkę należy utrzymać, dopóki pacjent nie wykazuje objawów przedmiotowych i podmiotowych niedociśnienia. Jeśli w jakimkolwiek czasie podczas fazy zwiększania dawki skurczowe ciśnienie krwi zmniejszy się poniżej wyżej wymienionych wartości i pacjent wykazuje objawy przedmiotowe lub podmiotowe niedociśnienia, aktualną dawkę należy zmniejszyć o 0,5 mg 3 razy na dobę.

Dawka podtrzymująca Ustaloną dawkę indywidualną należy podtrzymać, chyba że wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe niedociśnienia. Maksymalna całkowita dawka dobowa to 7,5 mg (np. 2,5 mg 3 razy dziennie) w przypadku dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży o masie ciała wynoszącej co najmniej 50 kg. Jeśli pominięto dawkę, leczenie należy kontynuować przyjmując następną dawkę zgodnie z planem. W przypadku nietolerancji należy w każdej chwili rozważyć zmniejszenie dawki.

Dzieci i młodzież z PAH o masie ciała poniżej 50 kg Produkt leczniczy Adempas jest dostępny w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży z PAH w wieku co najmniej 6 lat i o masie ciała poniżej 50 kg – więcej informacji, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Adempas granulat do sporządzania zawiesiny doustnej. Z powodu zmian masy ciała w czasie leczenia, pacjenci mogą stosować zamiennie tabletki i zawiesinę doustną.

Przerwanie leczenia Jeśli leczenie musi być przerwane na 3 dni lub dłużej, leczenie należy ponownie rozpocząć dawką 1 mg 3 razy na dobę przez 2 tygodnie i kontynuować ze schematem dostosowywania dawki opisanym powyżej.

Przejście pomiędzy inhibitorami fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5) a riocyguatem Stosowanie syldenafilu musi zostać przerwane u dorosłych i dzieci co najmniej 24 godziny przed podaniem riocyguatu. Stosowanie tadalafilu musi zostać przerwane co najmniej 48 godzin u dorosłych i 72 godziny u dzieci przed podaniem riocyguatu. Stosowanie riocyguatu musi zostać przerwane u dorosłych i dzieci co najmniej 24 godziny przed podaniem inhibitora PDE5. Zaleca się monitorowanie objawów przedmiotowych i podmiotowych niedociśnienia po każdym przejściu (patrz punkty 4.3, 4.5 i 5.1).

Szczególne grupy pacjentów

Indywidualne dostosowanie dawki na początku leczenia umożliwia dopasowanie dawki do potrzeb pacjenta.

Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat lub starsi) istnieje większe ryzyko niedociśnienia i dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie badano pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Child-Pugh) i dlatego stosowanie riocyguatu jest przeciwwskazane u tych pacjentów (patrz punkt 4.3). Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Child-Pugh) wykazywali większą ekspozycję na produkt leczniczy (patrz punkt 5.2). Należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki. Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min) są ograniczone i brak jest danych dotyczących pacjentów dializowanych. Z tego powodu riocyguat nie jest zalecany u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <80-30 mL/min) wykazywali większą ekspozycję na ten produkt leczniczy (patrz punkt 5.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek występuje większe ryzyko niedociśnienia, dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki. Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z zaburzeniami czynności nerek.

Pacjenci otrzymujący stabilne dawki silnie działających, wielotorowych inhibitorów CYP / glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP) Jednoczesne podawanie riocyguatu z silnie działającymi, wielotorowymi inhibitorami CYP i P-gp/BCRP, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir), zwiększa ekspozycję na riocyguat (patrz punkt 4.5). Rozpoczynając leczenie riocyguatem u pacjentów otrzymujących stabilne dawki silnie działających wielotorowych inhibitorów CYP i P-gp/BCRP, należy rozważyć początkową dawkę 0,5 mg 3 razy na dobę, aby złagodzić ryzyko niedociśnienia. Należy monitorować objawy przedmiotowe i podmiotowe niedociśnienia na początku i w trakcie leczenia. Jeśli u pacjenta przyjmującego riocyguat w dawkach większych lub równych 1,0 mg wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe niedociśnienia, należy rozważyć zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.5). Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat otrzymujących jednoczesne leczenie ogólnoustrojowe z zastosowaniem silnie działających inhibitorów CYP i P-gp/BCRP.

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności riocyguatu w następujących populacjach dzieci i młodzieży:

• dzieci w wieku <6 lat (patrz punkt 4.1), ze względu na obawy dotyczące bezpieczeństwa. Dane niekliniczne wskazują na działania niepożądane na rosnące kości (patrz punkt 5.3).
• dzieci z PAH w wieku od 6 do <12 lat ze skurczowym ciśnieniem krwi <90 mmHg na początku leczenia (patrz punkt 4.3),
• dzieci i młodzież z PAH w wieku od 12 do <18 lat ze skurczowym ciśnieniem krwi <95 mmHg na początku leczenia (patrz punkt 4.3),
• dzieci i młodzież z CTEPH w wieku <18 lat (patrz punkt 4.1). Nie ma dostępnych danych z badań klinicznych. Dlatego nie zaleca się stosowania riocyguatu w tych populacjach.

Pacjenci palący Pacjentom aktualnie palącym należy doradzić zaprzestanie palenia tytoniu z powodu ryzyka słabszej odpowiedzi. Stężenia riocyguatu w osoczu pacjentów palących są mniejsze w porównaniu z pacjentami niepalącymi. U pacjentów palących lub rozpoczynających palenie podczas leczenia może być konieczne zwiększenie dawki do maksymalnej dawki dobowej 2,5 mg 3 razy na dobę (patrz punkty 4.5 i 5.2). U pacjentów, którzy zaprzestaną palenia tytoniu, może być konieczne zmniejszenie dawki.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Stosowanie z jedzeniem Riocyguat można zasadniczo przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Jeśli u pacjenta występuje skłonność do niedociśnienia, ze względów ostrożności nie zaleca się zmieniania sposobu przyjmowania riocyguatu z formuły z posiłkiem na bez posiłku, gdyż przyjmowanie bez posiłku w porównaniu do przyjmowania z posiłkiem powoduje wzrost maksymalnego stężenia riocyguatu w osoczu (patrz punkt 5.2).

Rozkruszone tabletki W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połykać całych tabletek, produkt leczniczyAdempas w postaci tabetek można rozkruszyć i wymieszać z wodą lub miękkimi pokarmami bezpośrednio przed zastosowaniem i podać doustnie (patrz punkt 5.2).

• Jednoczesne podawanie z inhibitorami PDE-5,takimi jak syldenafil, tadalafil, wardenafil (patrz punkty 4.2 i 4.5).
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, stopień C w skali Child-Pugh.
• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Ciąża (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.6).
• Jednoczesne podawanie z azotanami lub lekami uwalniającymi tlenek azotu, takimi jak azotyn amylu w jakiejkolwiek postaci, w tym substancje nadużywane w celach odurzających/pobudzających, np. tzw. poppersy (patrz punkt 4.5).
• Jednoczesne stosowanie z innymi stymulatorami rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej.
• Rozpoczynanie leczenia
• u dzieci w wieku od 6 do <12 lat ze skurczowym ciśnieniem krwi <90 mmHg,
• u pacjentów w wieku ≥12 lat ze skurczowym ciśnieniem krwi <95 mm Hg.
• Pacjenci z nadciśnieniem płucnym związanym z idiopatycznym śródmiąższowym zapaleniem płuc (PH-IIP) (patrz punkt 5.1).

W tętniczym nadciśnieniu płucnym badania riocyguatu przeprowadzono głównie w postaciach związanych z idiopatycznym lub dziedzicznym PAH i PAH związanym z chorobą tkanki łącznej. Stosowanie riocyguatu w innych niebadanych postaciach PAH nie jest zalecane (patrz punkt 5.1). W przewlekłym zakrzepowo-zatorowym nadciśnieniu płucnym, stosuje się z wyboru endarterektomię płucną, ponieważ daje ona możliwość wyleczenia. Zgodnie ze standardową praktyką medyczną, przed rozpoczęciem leczenia riocyguatem ekspert powinien ocenić możliwość operacji.

Zarostowa choroba żył płucnych

Leki rozszerzające naczynia płucne mogą znacznie pogorszyć stan sercowo-naczyniowy pacjentów z zarostową chorobą żył płucnych (PVOD, ang. pulmonary veno-occlusive disease). Z tego powodu podawanie riocyguatu takim pacjentom nie jest zalecane. W przypadku wystąpienia objawów obrzęku płuc należy rozważyć możliwość wystąpienia powiązanej PVOD i należy przerwać leczenie riocyguatem.

Krwawienie z dróg oddechowych

U pacjentów z nadciśnieniem płucnym występuje większe prawdopodobieństwo krwawienia z dróg oddechowych, zwłaszcza u pacjentów otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe. Zalecane jest dokładne monitorowanie pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe, zgodnie z ogólnie przyjętą praktyką medyczną.

Ryzyko ciężkich i zakończonych zgonem krwawień z dróg oddechowych może być jeszcze większe podczas leczenia riocyguatem, zwłaszcza w przypadku występowania czynników ryzyka, takich jak niedawne epizody ciężkiego krwioplucia, w tym przypadki leczone za pomocą embolizacji tętnicy oskrzelowej. Stosowania riocyguatu należy unikać u pacjentów z ciężkim krwiopluciem w wywiadzie lub u pacjentów poddanych uprzednio embolizacji tętnicy oskrzelowej. W przypadku krwawienia z dróg oddechowych lekarz przepisujący powinien regularnie oceniać stosunek korzyści i ryzyka kontynuowania leczenia.

Ciężkie krwawienie wystąpiło u 2,4% (12/490) pacjentów przyjmujących riocyguat w porównaniu z 0/214 pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie krwioplucie wystąpiło u 1% (5/490) pacjentów przyjmujących riocyguat w porównaniu z 0/214 pacjentów przyjmujących placebo, w tym jeden przypadek zakończony zgonem. Ciężkie zdarzenia krwotoczne obejmowały również dwie pacjentki z krwawieniem z pochwy, dwie osoby z krwotokiem w miejscu cewnikowania, pojedyncze przypadki krwiaka podtwardówkowego, wmiotów z krwią, i krwotoku w jamie brzusznej.

Niedociśnienie

Riocyguat posiada właściwości rozszerzające naczynia, co może prowadzić do zmniejszenia ciśnienia krwi. Przed przepisaniem riocyguatu lekarze powinni dokładnie rozważyć, czy działanie rozszerzające naczynia może mieć niekorzystny wpływ na pacjentów z określonymi chorobami towarzyszącymi (np. pacjentów otrzymujących leczenie przeciwnadciśnieniowe lub z niedociśnieniem spoczynkowym, hipowolemią, ciężkim zwężeniem drogi odpływu lewej komory serca lub zaburzeniami czynności układu autonomicznego). Riocyguatu nie wolno stosować u pacjentów ze skurczowym ciśnieniem krwi poniżej 95 mmHg (patrz punkt 4.3). Pacjenci w wieku powyżej 65 lat są bardziej zagrożeni niedociśnieniem. Z tego powodu należy zachować ostrożność podczas podawania riocyguatu tym pacjentom.

Zaburzenia czynności nerek

Dane dotyczące dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min) są ograniczone oraz brak jest danych dotyczących pacjentów dializowanych i dlatego riocyguat nie jest zalecany u tych pacjentów. Pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek byli włączeni do kluczowych badań. Ekspozycja na riocyguat jest większa u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów występuje większe ryzyko niedociśnienia, dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki.

Zaburzenia czynności wątroby

Brak doświadczenia u dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh); riocyguat jest przeciwwskazany u tych pacjentów (patrz punkt 4.3). Dane farmakokinetyczne wykazują, że większa ekspozycja na riocyguat była obserwowana u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) (patrz punkt 5.2). Należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki.

Brak doświadczenia klinicznego z riocyguatem u pacjentów z podwyższoną aktywnością aminotransferaz wątrobowych (>3 x górna granica normy (GGN)) lub z podwyższonym stężeniem bilirubiny bezpośredniej (>2 x GGN) przed rozpoczęciem leczenia; riocyguat nie jest zalecany dla tych pacjentów.

Ciąża / antykoncepcja

Riocyguat jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Dlatego kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji. Zaleca się wykonywanie testu ciążowego co miesiąc.

Pacjenci palący

Stężenia riocyguatu w osoczu u osób palących są zmniejszone w porównaniu do niepalących. U pacjentów, którzy rozpoczynają lub rzucają palenie podczas leczenia riocyguatem może być konieczne dostosowanie dawki (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Adempas zawiera laktozę Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Adempas zawiera sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Z tego powodu bezwzględny zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest znany. W przypadku dzieci i młodzieży należy wziąć pod uwagę dane dotyczące interakcji uzyskane u dorosłych oraz ostrzeżenia zawarte w punkcie 4.4.

Interakcje farmakodynamiczne

Azotany W badaniu klinicznym największa dawka riocyguatu (2,5 mg tabletki 3 razy na dobę) nasilała działanie zmniejszające ciśnienie krwi podawanej podjęzykowo nitrogliceryny (0,4 mg), przyjmowanej 4 i 8 godzin po podaniu dawki riocyguatu. Jednoczesne podawanie riocyguatu z azotanami lub produktami będącymi źródłem tlenku azotu (takimi jak azotyn amylu) w jakiejkolwiek postaci, w tym substancje nadużywane w celach odurzających/pobudzających, np. tzw. poppersy jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Inhibitory PDE 5 Badania niekliniczne na modelach zwierzęcych wykazały addytywne działanie zmniejszające systemowe ciśnienie krwi w przypadku skojarzenia z syldenafilem lub wardenafilem. Przy zwiększonych dawkach w niektórych przypadkach obserwowano ponadaddytywne działanie na systemowe ciśnienie krwi. W rozpoznawczym badaniu interakcji z udziałem 7 pacjentów z PAH, otrzymujących stabilne leczenie syldenafilem (20 mg 3 razy na dobę), dawki pojedyncze riocyguatu (kolejno 0,5 mg i 1 mg) wykazywały addytywne działanie hemodynamiczne. W badaniu tym nie badano dawek powyżej 1 mg riocyguatu. Przeprowadzono 12-tygodniowe badanie leczenia skojarzonego z udziałem 18 pacjentów z PAH, otrzymujących stabilne leczenie syldenafilem (20 mg 3 razy na dobę) i riocyguatem (1,0 mg do 2,5 mg 3 razy na dobę) w porównaniu z syldenafilem w monoterapii. W długookresowej części stanowiącej przedłużenie tego badania (bez grupy kontrolnej) jednoczesne stosowanie syldenafilu i riocyguatu prowadziło do wysokiego odsetka przerwania leczenia, głównie z powodu niedociśnienia. Nie uzyskano dowodów na korzystne działanie kliniczne leczenia skojarzonego w badanej populacji. Jednoczesne stosowanie riocyguatu z inhibitorami PDE-5 (takimi jak syldenafil, tadalafil, wardenafil) jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.2 i 4.3).

Badanie RESPITE było 24-tygodniowym, niekontrolowanym badaniem mającym na celu zbadanie przejścia z inhibitorów PDE5 na riocyguat, u 61 dorosłych pacjentów z PAH na stabilnej dawce inhibitorów PDE5.Wszyscy pacjenci w badaniu należeli do III klasy czynnościowej według klasyfikacji WHO i u 82% spośród tych pacjentów zastosowano leczenie podstawowe antagonistą receptora endoteliny (ERA). W przypadku przejścia z inhibitorów PDE5 na riocyguat, średni czas bez leczenia dla syldenafilu to 1 dzień i dla tadalafilu to 3 dni. Ogólnie, profil bezpieczeństwa obserwowany w badaniu był porównywalny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w badaniach głównych, nie odnotowano żadnych poważnych działań niepożądanych w okresie przejściowym. Sześciu pacjentów (10%) doświadczyło co najmniej raz pogorszenia stanu klinicznego, w tym wystąpiły 2 zgony niezwiązane z lekiem stosowanym w badaniu. Zmiany w stosunku do stanu początkowego wskazywały na korzystne efekty u wybranych pacjentów, np. poprawa wyników badania 6MWD (+31m), stężenia N-końcowego propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) ( 347 pg/mL), rozkład procentowy WHO FC I/II/III/IV (2%/52%/46%/0%) i wskaźnika sercowego (+0,3 L/min/m2).

Stymulatory rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej Jednoczesne stosowanie riocyguatu z innymi stymulatorami rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Warfaryna/fenprokumon Jednoczesne leczenie riocyguatem i warfaryną nie zmieniało czasu protrombinowego wydłużonego przez lek przeciwzakrzepowy. Nie jest również spodziewane, aby jednoczesne stosowanie riocyguatu z innymi pochodnymi kumaryny (np. fenprokumonem) zmieniało czas protrombinowy. In vivo wykazano brak interakcji farmakokinetycznych między riocyguatem a substratem CYP2C9 warfaryną.

Kwas acetylosalicylowy Riocyguat nie wydłużał czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy ani nie miał wpływu na agregację płytek krwi u ludzi.

Oddziaływanie innych substancji na riocyguat

Riocyguat jest usuwany głównie przez metabolizm tlenowy zależny od cytochromu P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), bezpośrednie wydalanie niezmienionego riocyguatu z żółcią/kałem i wydalanie nerkowe niezmienionego riocyguatu poprzez przesączanie kłębuszkowe.

Jednoczesne stosowanie z silnie działającymi, wielotorowymi inhibitorami CYP i P-gp/BCRP Jednoczesne stosowanie riocyguatu z silnymi inhibitorami wielotorowymi CYP i P-gp/BCRP, takimi jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, posakonazol, itrakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir) powoduje wyraźny wzrost ekspozycji na riocyguat: Jednoczesne podawanie kombinacji HAART prowadziło do wzrostu średniej wartości AUC riocyguatu do około 160% i do wzrostu średniego C o około 30%. Profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z HIV max przyjmujących pojedynczą dawkę 0,5 mg riocyguatu razem z różnymi kombinacjami leków na HIV stosowanych w HAART był ogólnie porównywalny z innymi populacjami pacjentów. Jednoczesne podawanie 400 mg ketokonazolu raz na dobę prowadziło do wzrostu średniej wartości AUC riocyguatu o 150% (zakres do 370%) i wzrostu średniego Cmax o 46%. Okres półtrwania w fazie końcowej wydłużył się z 7,3 do 9,2 godzin, a całkowity klirens organizmu zmniejszył się z 6,1 do 2,4 L/h. Ocena stosunku korzyści do ryzyka dla każdego pacjenta indywidualnie przed przepisaniem riocyguatu pacjentom przyjmującym stabilne dawki silnych inhibitorów wielotorowych CYP i P gp/BCRP. Aby zmniejszyć ryzyko niedociśnienia, gdy stosowanie riocyguatu jest rozpoczynane u pacjentów przyjmujących stabilne dawki silnych inhibitorów wielotorowych CYP (zwłaszcza CYP1A1 i CYP3A4) i P-gp/BCRP, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej. Zaleca się monitorowanie tych pacjentów w celu wykrycia objawów niedociśnienia (patrz punkt 4.2). U pacjentów przyjmujących stabilne dawki riocyguatu nie zaleca się rozpoczynania stosowania silnych inhibitorów wielotorowych CYP i P-gp/BCRP, ponieważ nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania ze względu na ograniczone dane. Należy rozważyć alternatywne metody leczenia.

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami CYP1A1, UGT1A1 i UGT1A9 Z rekombinowanych izoform CYP badanych in vitro CYP1A1 najskuteczniej katalizował powstawanie głównego metabolitu riocyguatu. Klasa inhibitorów kinazy tyrozynowej została zidentyfikowana jako silne inhibitory CYP1A1, przy czym erlotynib i gefitynib wykazały najwyższą siłę hamującą in vitro. Dlatego interakcje międzylekowe poprzez hamowanie CYP1A1 mogą skutkować zwiększoną ekspozycją na riocyguat, zwłaszcza u palaczy (patrz punkt 5.2). Silne inhibitory CYP1A1 należy stosować ostrożnie. Inhibitory dla UDP-glikozylotransferaz (UGT) 1A1 i 1A9 mogą potencjalnie zwiększać ekspozycję na metabolit riociguatu M1, który jest aktywny farmakologicznie (aktywność farmakologiczna: 1/10 do 1/3 riociguatu). W przypadku równoczesnego stosowania tych substancji należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawek (patrz punkt 4.2).

Jednoczesne stosowanie z innymi inhibitorami CYP i P-gp/BCRP Produkty lecznicze silnie hamujące P-gp/BCRP, takie jak cyklosporyna A o działaniu immunosupresyjnym, należy stosować z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 5.2).

Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zwiększającymi pH w żołądku Riocyguat wykazuje zmniejszoną rozpuszczalność w środowisku o neutralnym pH w porównaniu ze środowiskiem kwasowym. Jednoczesne leczenie produktami leczniczymi zwiększającymi pH w górnym odcinku układu pokarmowego może prowadzić do mniejszej biodostępności po podaniu doustnym.

Jednoczesne podawanie leku zobojętniającego kwas żołądkowy wodorotlenku glinu / wodorotlenku magnezu zmniejszało średnie AUC riocyguatu o 34% i średnie Cmax o 56% (patrz punkt 4.2). Leki zobojętniające kwas żołądkowy należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub 1 godzinę po zastosowaniu riocyguatu.

Jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A4

Bozentan, który jest opisywany jako umiarkowany induktor CYP3A4, prowadził do zmniejszenia stężenia riocyguatu w osoczu w stanie stacjonarnym u pacjentów z PAH o 27% (patrz punkty 4.1 i 5.1). W przypadku jednoczesnego stosowania z bozentanem należy przestrzegać zaleceń dotyczących dostosowania dawek (patrz punkt 4.2).

Jednoczesne stosowanie riocyguatu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub dziurawcem zwyczajnym) może również prowadzić do zmniejszenia stężenia riocyguatu w osoczu. W przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 należy przestrzegać zaleceń dotyczących dostosowania dawek (patrz punkt 4.2).

Palenie tytoniu

U pacjentów palących papierosy ekspozycja na riocyguat jest zmniejszona o 50-60% (patrz punkt 5.2). Z tego powodu należy doradzić pacjentom zaprzestanie palenia tytoniu (patrz punkt 4.2).

Oddziaływanie riocyguatu na inne substancje

Riocyguat i jego główny metabolit są silnymi inhibitorami CYP1A1 in vitro. Z tego powodu nie można wykluczyć klinicznie istotnych interakcji z jednocześnie podawanymi lekami, które są w znacznym stopniu usuwane poprzez biotransformację zależną od CYP1A1, takimi jak erlotynib lub granisetron.

Riocyguat i jego główny metabolit nie są inhibitorami ani induktorami głównych izoform CYP (w tym CYP 3A4), czy też transporterów (np. P-gp/BCRP), in vitro przy stężeniach terapeutycznych w osoczu.

W trakcie stosowania riocyguatu pacjentki nie mogą zajść w ciążę (patrz punkt 4.3). Riocyguat (w dawce 2,5 mg 3 razy na dobę) nie miał klinicznie znaczącego wpływu na stężenia w osoczu złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających lewonorgestrel i etynyloestradiol, podczas łącznego stosowania u zdrowych ochotniczek. Na podstawie tego badania, oraz biorąc pod uwagę, że riocyguat nie jest induktorem żadnych istotnych enzymów metabolicznych, nie przewiduje się również interakcji z innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja

Kobiety i dziewczęta w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia riocyguatem.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania riocyguatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję i przenikanie przez łożysko (patrz punkt 5.3). Z tego powodu riocyguat jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Zaleca się wykonywanie testu ciążowego co miesiąc.

Karmienie piersią

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania riocyguatu u kobiet karmiących piersią. Dane uzyskane na zwierzętach wskazują, że riocyguat przenika do mleka. Ze względu na możliwe ciężkie działania niepożądane u niemowląt karmionych piersią riocyguat nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia tym produktem należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Nie przeprowadzono u ludzi specyficznych badań riocyguatu, oceniających jego wpływ na płodność. W badaniu toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów zaobserwowano zmniejszenie masy jąder, ale nie występował wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Znaczenie tego wyniku dla ludzi jest nieznane.

Riocyguat wywiera umiarkowany wpływ na zdolność jazdy na rowerze, prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano występowanie zawrotów głowy, które mogą mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). Pacjenci powinni ocenić, w jaki sposób reagują na ten produkt leczniczy, zanim będą jechać na rowerze, prowadzić pojazdy lub obsługiwać maszyny.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania riocyguatu u dorosłych oceniano w badaniach fazy III u 650 pacjentów z CTEPH i PAH, otrzymujących co najmniej jedną dawkę riocyguatu (patrz punkt 5.1). Po dłuższej obserwacji w niekontrolowanych długoterminowych badaniach rozszerzonych profil bezpieczeństwa był podobny do obserwowanego w kontrolowanych placebo badaniach fazy III.

Większość działań niepożądanych jest spowodowana zmniejszeniem napięcia włókien mięśniowych gładkich układu naczyniowego lub układu pokarmowego.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, występującymi u ≥ 10% pacjentów leczonych riocyguatem (do 2,5 mg 3 razy na dobę), były bóle głowy, zawroty głowy, niestrawność, obrzęk obwodowy, nudności, biegunka i wymioty.

U pacjentów z CTEPH lub PAH, leczonych riocyguatem zaobserwowano ciężkie krwioplucie i krwotok płucny, w tym przypadki zakończone zgonem, (patrz punkt 4.4).

Profil bezpieczeństwa riocyguatu u pacjentów z CTEPH i PAH wygląda podobnie, dlatego działania niepożądane, zidentyfikowane w 12- i 16-tygodniowych badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, przedstawiono w tabeli poniżej jako zbiorczą częstość występowania (patrz tabela 1).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zgłaszane dla riocyguatu wymieniono w tabeli poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i według częstości występowania. Częstość występowania określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania riocyguatu u dorosłych pacjentów w badaniach fazy III (dane zbiorcze z badań CHEST 1 i PATENT 1)

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Zapalenie żołądka i jelit
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Niedokrwistość (w tym poszczególne parametry laboratoryjne)
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy, Ból głowy
Zaburzenia serca		Kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Krwioplucie, Krwawienie z nosa, Przekrwienie błony śluzowej nosa	Krwotok płucny*
Zaburzenia żołądka i jelit	Niestrawność, Biegunka, Nudności, Wymioty	Zapalenie żołądka, Refluks żołądkowo przełykowy, Dysfagia, Bóle żołądkowo jelitowe i brzucha, Zaparcia, Rozdęcie brzucha
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Obrzęk obwodowy

• w przeprowadzanych bez grupy kontrolnej, długoterminowych badaniach rozszerzonych zgłaszano występowanie krwotoku płucnego zakończonego zgonem

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania riocyguatu badano u 24 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do poniżej 18 lat w ciągu 24 tygodni w otwartym badaniu bez grupy kontrolnej (PATENT-CHILD), składającym się z indywidualnej fazy dostosowania dawki, rozpoczynającej się od 1 mg (dostosowanej do masy ciała), trwającej 8 tygodni, i fazy podtrzymującej, trwającej do 16 tygodni (patrz punkt 4.2), po której następowała opcjonalna długoterminowa faza rozszerzenia. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, w tym w długoterminowej fazie rozszerzenia, były niedociśnienie i ból głowy, występujące odpowiednio u 4 z 24 i 2 z 24 pacjentów.

Ogólnie dane dotyczące bezpieczeństwa są zgodne z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Zgłaszano nieumyślne przedawkowanie u dorosłych przy całkowitych dawkach dobowych 9-25 mg riocyguatu w okresie 2-32 dni. Działania niepożądane były podobne do tych obserwowanych przy mniejszych dawkach (patrz punkt 4.8).

W przypadku przedawkowania należy zastosować zgodnie z potrzebą standardowe leczenie wspomagające. W przypadku wyraźnego niedociśnienia może być konieczne aktywne leczenie wspomagające układ krążenia. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie oczekuje się, by riocyguat ulegał dializie.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki obniżające ciśnienie (leki obniżające ciśnienie stosowane w tętniczym nadciśnieniu płucnym), kod ATC: C02KX05

Mechanizm działania

Riocyguat jest stymulatorem rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej (sGC), enzymu w układzie sercowo-naczyniowym i receptora dla tlenku azotu (NO). Gdy NO wiąże się z sGC, enzym katalizuje syntezę cząsteczki sygnalizacyjnej cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Wewnątrzkomórkowy cGMP odgrywa ważną rolę w procesach regulacyjnych, które mają wpływ na napięcie naczyniowe, proliferację, włóknienie i zapalenie.

Nadciśnienie płucne jest powiązane z dysfunkcją śródbłonka, zaburzeniami syntezy NO i niewystarczającą stymulacją szlaku NO-sGC-cGMP.

Riocyguat ma podwójny mechanizm działania. Uwrażliwia sGC na endogenny NO poprzez stabilizację wiązania NO-sGC. Riocyguat stymuluje również bezpośrednio sGC, niezależnie od NO.

Riocyguat odtwarza szlak NO-sGC-cGMP i prowadzi do zwiększenia wytwarzania cGMP.

Działanie farmakodynamiczne

Riocyguat odtwarza szlak NO-sGC-cGMP prowadząc do znacznej poprawy naczyniowej hemodynamiki płucnej i zwiększenia wydolności wysiłkowej. Istnieje bezpośredni związek między stężeniem riocyguatu w osoczu a parametrami hemodynamicznymi, takimi jak układowy i naczyniowy opór płucny , skurczowe ciśnienie krwi i pojemność minutowa serca.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność u dorosłych pacjentów z CTEPH

Randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, wielonarodowe badanie fazy III z grupą kontrolną otrzymującą placebo (CHEST-1) przeprowadzono z udziałem 261 dorosłych pacjentów z nieoperowalnym, przewlekłym zakrzepowo-zatorowym nadciśnieniem płucnym (CTEPH) (72%) lub przetrwałym albo nawrotowym CTEPH po endarterektomii tętnic płucnych (PEA; 28%). Podczas pierwszych 8 tygodni dostosowywano dawkę riocyguatu co 2 tygodnie na podstawie skurczowego ciśnienia krwi pacjenta i objawów przedmiotowych lub podmiotowych niedociśnienia do optymalnej dawki indywidualnej (zakres 0,5 mg do 2,5 mg 3 razy na dobę), którą następnie utrzymano przez kolejne 8 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była zmiana skorygowana o placebo od wartości początkowej w teście 6MWD podczas ostatniej wizyty (tydzień 16). Podczas ostatniej wizyty zwiększenie dystansu w teście 6MWD u pacjentów leczonych riocyguatem wynosiło 46 m (95% przedział ufności (CI): 25 m do 67 m; p<0,0001) w porównaniu z placebo. Wyniki były zgodne w głównych ocenianych podgrupach (analiza ITT, patrz tabela 2).

Tabela 2: Wpływ riocyguatu na wyniki testu 6MWD w badaniu CHEST-1 podczas ostatniej wizyty

Cała populacja pacjentów	Riocyguat (n=173)	Placebo (n=88)
Wartość początkowa (m) [SD]	342 [82]	356 [75]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m) [SD]	39 [79]	-6 [84]
Różnica skorygowana o placebo (m) 95% CI, [wartość p]	46 25 do 67 [<0,0001]
Populacja pacjentów z klasą czynnościową III	Riocyguat (n=107)	Placebo (n=60)
Wartość początkowa (m) [SD]	326 [81]	345 [73]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m) [SD]	38 [75]	-17 [95]
Różnica skorygowana o placebo (m) 95% CI	56 29 do 83
Populacja pacjentów z klasą czynnościową II	Riocyguat (n=55)	Placebo (n=25)
Wartość początkowa (m) [SD]	387 [59]	386 [64]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m) [SD]	45 [82]	20 [51]
Różnica skorygowana o placebo (m) 95% CI	25 -10 do 61
Populacja pacjentów nieoperowalnych	Riocyguat (n=121)	Placebo (n=68)
Wartość początkowa (m) [SD]	335 [83]	351 [75]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m) [SD]	44 [84]	-8 [88]
Różnica skorygowana o placebo (m) 95% CI	54 29 do 79
Populacja pacjentów z CTEPH po PEA	Riocyguat (n=52)	Placebo (n=20)
Wartość początkowa (m) [SD]	360 [78]	374 [72]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m) [SD]	27 [68]	1,8 [73]
Różnica skorygowana o placebo (m) 95% CI	27 -10 do 63

Poprawie wydolności wysiłkowej towarzyszyła poprawa wielu klinicznie istotnych drugorzędowych punktów końcowych. Wyniki te były zgodne z poprawą dodatkowych parametrów hemodynamicznych.

Tabela 3: Wpływ riocyguatu w badaniu CHEST-1 na PVR, NT-proBNP i klasę funkcjonalną według WHO podczas ostatniej wizyty

PVR	Riocyguat (n=151)	Placebo (n=82)
Wartość początkowa (dyn·s·cm-5) [SD]	790,7 [431,6]	779,3 [400,9]
Średnia zmiana od punktu początkowego (dyn·s·cm-5) [SD]	-225,7 [247,5]	23,1 [273,5]
Różnica skorygowana o placebo (dyn·s·cm-5) 95% CI, [wartość p]	-246,4 -303,3 do -189,5 [<0,0001]
NT-proBNP	Riocyguat (n=150)	Placebo (n=73)
Wartość początkowa (ng/l) [SD]	1508,3 [2337,8]	1705,8 [2567,2]
Średnia zmiana od wartości początkowej (ng/l) [SD]	-290,7 [1716,9]	76,4 [1446,6]
Różnica skorygowana o placebo (ng/l) 95% CI, [wartość p]	-444,0 -843,0 do -45,0 [<0,0001]
Zmiana klasy funkcjonalnej według WHO	Riocyguat (n=173)	Placebo (n=87)
Poprawa	57 (32,9%)	13 (14,9%)
Stabilna	107 (61,8%)	68 (78,2%)
Pogorszenie	9 (5,2%)	6 (6,9%)
Wartość p	0,0026

PVR = naczyniowy opór płucny

Działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia występowały z podobną częstością w obu grupach terapeutycznych (indywidualne dostosowanie dawki riocyguatu (IDT) 1,0-2,5 mg 2,9%; placebo 2,3%).

Leczenie długotrwałe CTEPH

W otwartym badaniu rozszerzonym (CHEST-2) uczestniczyło 237 dorosłych pacjentów, którzy ukończyli badanie CHEST-1. Na koniec badania średni (SD) czas trwania leczenia w całej grupie wynosił 1285 (709) dni, a mediana czasu trwania wynosiła 1174 dni (w zakresie od 15 do 3512 dni). Ogółem u 221 pacjentów (93,2%) czas trwania leczenia wynosił około 1 roku (co najmniej 48 tygodni), u 205 pacjentów (86,5%) około 2 lat (co najmniej 96 tygodni), a u 142 pacjentów (59,9%) około 3 lat (co najmniej 144 tygodnie). Ekspozycja na leczenie wynosiła łącznie 834 osobolata. Profil bezpieczeństwa w badaniu CHEST-2 był podobny do obserwowanego w badaniach głównych. Po zakończeniu leczenia riocyguatem średnia wartość 6MWD w całej populacji uległa poprawie o 53 m w ciągu 12 miesięcy (n=208), 48 m w ciągu 24 miesięcy (n=182) i 49 m w ciągu 36 miesięcy (n=117) w porównaniu z wartością wyjściową. Poprawa w zakresie 6MWD utrzymywała się do końca badania. Tabela 4 przedstawia odsetek pacjentów* ze zmianami w klasie czynnościowej WHO podczas leczenia riocyguatem w porównaniu z wartością wyjściową.

Tabela 4: CHEST-2: zmiany w klasach zaburzeń czynnościowych wg WHO

	Zmiany w klasach zaburzeń czynnościowych wg WHO
	(n (%) pacjentów)
Czas trwania leczenia w badaniu CHEST-2	Poprawa	Wartość stała	Pogorszenie
1 rok (n=217)	100 (46%)	109 (50%)	6 (3%)
2 lata (n=193)	76 (39%)	111 (58%)	5 (3%)
3 lata (n=128)	48 (38%)	65 (51%)	14 (11%)
*Pacjenci uczestniczyli w badaniu do czasu, gdy lek został zatwierdzony i był dostępny komercyjnie w ich krajach.

Prawdopodobieństwo przeżycia wynosiło 97% po 1 roku, 93% po 2 latach i 89% po 3 latach leczenia riocyguatem.

Skuteczność u dorosłych pacjentów z PAH

Randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, wielonarodowe badanie fazy III z grupą kontrolną otrzymującą placebo (PATENT-1) przeprowadzono z udziałem 443 dorosłych pacjentów z PAH (indywidualne dostosowanie dawki riocyguatu do 2,5 mg 3 razy na dobę: n=254, placebo: n=126, dostosowanie dawki riocyguatu maksymalnie do (CT) 1,5 mg (grupa otrzymująca dawkę rozpoznawczą, nie wykonano badań statystycznych; n=63)). Pacjenci nie byli uprzednio leczeni (50%) lub leczeni uprzednio ERA, ang. endothelin receptor antagonist; (43%) lub analogiem prostacykliny (podanie wziewne (iloprost), doustne (beraprost) lub podskórne (treprostinil); 7%) i zdiagnozowano u nich idiopatyczne lub dziedziczne PAH (63,4%), PAH związane z chorobą tkanki łącznej (25,1%) i wrodzoną chorobę serca (7,9%). Podczas pierwszych 8 tygodni dostosowywano dawkę riocyguatu co 2 tygodnie w oparciu o skurczowe ciśnienie krwi pacjenta i objawy przedmiotowe lub podmiotowe niedociśnienia do optymalnej dawki indywidualnej (zakres 0,5 mg-2,5 mg 3 razy na dobę), która była następnie utrzymana przez kolejne 4 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była zmiana skorygowana o placebo od wartości początkowej w teście 6MWD podczas ostatniej wizyty (tydzień 12).

Podczas ostatniej wizyty zwiększenie dystansu w teście 6MWD u pacjentów z indywidualnie dostosowaną dawką riocyguatu (IDT, ang. individual dose titration) wynosiło 36 m (95% CI: 20 m-52 m; p<0,0001) w porównaniu z placebo. U pacjentów uprzednio nieleczonych (n=189) wystąpiła poprawa o 38 m, a u pacjentów uprzednio leczonych (n=191) o 36 m (analiza ITT, patrz tabela 5). Dalsza rozpoznawcza analiza podgrup wykazała wpływ leczenia wynoszący 26 m (95% CI: 5 m-46 m) u pacjentów uprzednio leczonych ERA (n=167) i wpływ leczenia wynoszący 101 m (95% CI: 27 m-176 m) u pacjentów uprzednio leczonych analogami prostacykliny (n=27).

Tabela 5: Wpływ riocyguatu na wynik testu 6MWD w badaniu PATENT-1 podczas ostatniej wizyty

Cała populacja pacjentów	Riocyguat IDT (n=254)	Placebo (n=126)	Riocyguat CT (n=63)
Wartość początkowa (m) [SD]	361 [68]	368 [75]	363 [67]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m) [SD]	30 [66]	-6 [86]	31 [79]
Różnica skorygowana o placebo (m) 95% CI [wartość p]	36 20 do 52 [<0,0001]
Populacja pacjentów z klasą czynnościową III	Riocyguat IDT (n=140)	Placebo (n=58)	Riocyguat CT (n=39)
Wartość początkowa (m) [SD]	338 [70]	347 [78]	351 [68]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m) [SD]	31 [64]	-27 [98]	29 [94]
Różnica skorygowana o placebo (m) 95% CI	58 35 do 81
Populacja pacjentów z klasą czynnościową II	Riocyguat IDT (n=108)	Placebo (n=60)	Riocyguat CT (n=19)
Wartość początkowa (m) [SD]	392 [51]	393 [61]	378 [64]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m) [SD]	29 [69]	19 [63]	43 [50]
Różnica skorygowana o placebo (m) 95% CI	10 -11 do 31
Populacja pacjentów uprzednio nieleczonych	Riocyguat IDT (n=123)	Placebo (n=66)	Riocyguat CT (n=32)
Wartość początkowa (m) [SD]	370 [66]	360 [80]	347 [72]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m) [SD]	32 [74]	-6 [88]	49 [47]
Różnica skorygowana o placebo (m) 95% CI	38 14 do 62
Populacja pacjentów uprzednio leczonych	Riocyguat IDT (n=131)	Placebo (n=60)	Riocyguat CT (n=31)
Wartość początkowa (m) [SD]	353 [69]	376 [68]	380 [57]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m) [SD]	27 [58]	-5 [83]	12 [100]
Różnica skorygowana o placebo (m) 95% CI	36 15 do 56

Poprawie wydolności wysiłkowej towarzyszyła trwała poprawa wielu klinicznie istotnych drugorzędowych punktów końcowych. Wyniki te były zgodne z poprawą dodatkowych parametrów hemodynamicznych (patrz tabela 6).

Tabela 6: Wpływ riocyguatu w badaniu PATENT-1 na PVR i NT-proBNP podczas ostatniej wizyty

PVR	Riocyguat IDT (n=232)	Placebo (n=107)	Riocyguat CT (n=58)
Wartość początkowa (dyn·s·cm-5) [SD]	791 [452,6]	834,1 [476,7]	847,8 [548,2]
Średnia zmiana od wartości początkowej PVR (dyn·s·cm-5) [SD]	-223 [260,1]	-8,9 [316,6]	-167,8 [320,2]
Różnica skorygowana o placebo (dyn·s·cm-5) 95% CI, [wartość p]	-225,7 -281,4 do -170,1 [<0,0001]
NT-proBNP	Riocyguat IDT (n=228)	Placebo (n=106)	Riocyguat CT (n=54)
Wartość początkowa (ng/l) [SD]	1026,7 [1799,2]	1228,1 [1774,9]	1189,7 [1404,7]
Średnia zmiana od wartości początkowej (ng/l) [SD]	-197,9 [1721,3]	232,4 [1011,1]	-471,5 [913,0]
Różnica skorygowana o placebo (ng/l) 95% CI, [wartość p]	-431,8 -781,5 do -82,1 [<0,0001]
Zmiana klasy funkcjonalnej według WHO	Riocyguat IDT (n=254)	Placebo (n=125)	Riocyguat CT (n=63)
Poprawa	53 (20,9%)	18 (14,4%)	15 (23,8%)
Stabilna	192 (75,6%)	89 (71,2%)	43 (68,3%)
Pogorszenie	9 (3,6%)	18 (14,4%)	5 (7,9%)
Wartość p	0,0033

U pacjentów leczonych riocyguatem występowało istotne opóźnienie czasu do wystąpienia pogorszenia stanu klinicznego w porównaniu z pacjentami leczonymi placebo (p=0,0046; stratyfikowany test log-rank) (patrz tabela 7).

Tabela 7: Wpływ riocyguatu w badaniu PATENT-1 na incydenty pogorszenia stanu klinicznego

Incydenty pogorszenia stanu klinicznego	Riocyguat IDT (n=254)	Placebo (n=126)	Riocyguat CT (n=63)
Pacjenci z pogorszeniem stanu klinicznego	3 (1,2%)	8 (6,3%)	2 (3,2%)*
Zgon	2 (0,8%)	3 (2,4%)	1 (1,6%)
Hospitalizacje z powodu PH	1 (0,4%)	4 (3,2%)	0
Zmniejszenie dystansu w teście 6MWD z powodu PH	1 (0,4%)	2 (1,6%)	1 (1,6%)
Stałe pogorszenie klasy czynnościowej z powodu PH	0	1 (0,8%)	0
Rozpoczęcie nowego leczenia PH	1 (0,4%)	5 (4,0%)	1 (1,6%)

Pacjenci leczeni riocyguatem wykazali istotną poprawę stopnia duszności w skali Borga CR 10 (średnia zmiana od wartości początkowej (SD): riocyguat -0,4 (2), placebo 0,1 (2); p=0,0022).

Działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia występowały rzadziej w obu grupach terapeutycznych otrzymujących riocyguat niż w grupie otrzymującej placebo (riocyguat IDT 1,0-2,5 mg 3,1%; riocyguat CT 1,6%; placebo 7,1%).

Leczenie długotrwałe PAH

W otwartym badaniu rozszerzonym (PATENT-2) uczestniczyło 396 dorosłych pacjentów, którzy ukończyli badanie PATENT-1.

W badaniu PATENT-2, średni (SD) czas trwania leczenia w całej grupie (bez uwzględnienia ekspozycji w badaniu PATENT 1) wynosił 1375 (772) dni, a mediana czasu trwania wynosiła 1331 dni (w zakresie od 1 do 3565 dni). Łącznie ekspozycja na leczenie wynosiła około 1 roku (co najmniej 48 tygodni) w przypadku 90%, 2 lata (co najmniej 96 tygodni) w przypadku 85% i 3 lata (co najmniej 144 tygodnie) w przypadku 70% pacjentów. Łączna ekspozycja na leczenie wyniosła 1491 osobolat.

Profil bezpieczeństwa w badaniu PATENT-2 był podobny do obserwowanego w badaniach głównych. Po zakończeniu leczenia riocyguatem średnia wartość 6MWD w całej populacji uległa poprawie o 50 m w ciągu 12 miesięcy (n=347), 46 m w ciągu 24 miesięcy (n=311) i 46 m w ciągu 36 miesięcy (n=238) w porównaniu z wartością wyjściową. Poprawa w zakresie 6MWD utrzymywała się do końca badania.

Tabela 8. przedstawia odsetek pacjentów* ze zmianami w klasie czynnościowej WHO podczas leczenia riocyguatem w porównaniu z wartością wyjściową.

Tabela 8: PATENT-2: zmiany w klasach zaburzeń czynnościowych wg WHO

	Zmiany w klasach zaburzeń czynnościowych wg
	WHO (n (%) pacjentów)
Czas trwania leczenia w badaniu PATENT-2	Poprawa	Wartość stała	Pogorszenie
1 rok (n=358)	116 (32%)	222 (62%)	20 (6%)
2 lata (n=321)	106 (33%)	189 (59%)	26 (8%)
3 lata (n=257)	88 (34%)	147 (57%)	22 (9%)
*Pacjenci uczestniczyli w badaniu do czasu, gdy lek został zatwierdzony i był dostępny komercyjnie w ich krajach.

Prawdopodobieństwo przeżycia wynosiło 97% po 1 roku, 93% po 2 latach i 88% po 3 latach leczenia riocyguatem.

Skuteczność u dzieci i młodzieży z PAH

PATENT-CHILD

Bezpieczeństwo stosowania i tolerancję riocyguatu podawanego 3 razy na dobę przez 24 tygodnie oceniono w otwartym badaniu bez grupy kontrolnej z udziałem 24 dzieci i młodzieży z PAH w wieku od 6 do poniżej 18 lat (mediana 9,5 lat). Do badania włączono tylko pacjentów otrzymujących stabilne dawki antagonistów receptora endoteliny - ERA (n=15, 62,5%) lub ERA + analog prostacykliny (ang. prostacyclin analogue, PCA) (n=9, 37,5%), którzy w trakcie badania kontynuowali leczenie PAH. Głównym rozpoznawczym punktem końcowym badania dotyczącym skuteczności była wydolność wysiłkowa (6MWD).

Etiologia PAH była idiopatyczna (n=18, 75,0%), spowodowana przetrwałym wrodzonym PAH pomimo zamknięcia przecieku (n=4, 16,7%), dziedziczna (n=1, 4,2%) oraz spowodowana nadciśnieniem płucnym związanym z nieprawidłowościami rozwojowymi (n=1, 4,2%). Uwzględniono dwie odrębne grupy wiekowe (od ≥6 do <12 lat [n=6] i od ≥12 do <18 lat [n=18]).

Na początku badania większość pacjentów znajdowała się w II klasie zaburzeń czynnościowych wg WHO (n=18, 75%), jeden pacjent (4,2%) w I klasie zaburzeń czynnościowych wg WHO, a pięciu pacjentów (20,8%) w III klasie zaburzeń czynnościowych wg WHO. Średnia wartość 6MWD na początku badania wynosiła 442,12 m.

21 pacjentów ukończyło 24-tygodniowy okres leczenia, natomiast 3 pacjentów wycofało się z badania z powodu działań niepożądanych.

U pacjentów ocenianych na początku badania i w 24. tygodniu:

• średnia zmiana wartości 6MWD od początku badania wynosiła +23,01 m (SD 68,8) (n=19),
• klasa zaburzeń czynnościowych wg WHO pozostała stabilna w porównaniu z początkiem badania (n=21),
• mediana zmiany wartości NT-proBNP wynosiła -12,05 pg/mL (n=14). Dwóch pacjentów hospitalizowano ze względu na prawokomorową niewydolność serca.

Od 21 pacjentów, którzy ukończyli pierwsze 24 tygodnie leczenia w badaniu PATENT-CHILD, uzyskano dane długoterminowe. Wszyscy pacjenci nadal otrzymywali riocyguat w skojarzeniu z ERA lub ERA + PCA. Średni całkowity czas ekspozycji na leczenie riocyguatem wynosił 109,79 ± 80,38 tygodni (do 311,9 tygodni), przy czym 37,5% (n=9) pacjentów było leczonych przez co najmniej 104 tygodnie, a 8,3% (n=2) przez co najmniej 208 tygodni.

Podczas długoterminowej fazy rozszerzenia (ang. long-term extension, LTE) poprawa lub stabilizacja wartości 6MWD została utrzymana u leczonych pacjentów z zaobserwowanymi średnimi zmianami w stosunku do wartości na początku badania (przed rozpoczęciem leczenia [PATENT-CHILD]) wynoszącymi +5,86 m w 6. miesiącu, -3,43 m w 12. miesiącu, +28,98 m w 18. miesiącu i -11,80 m w 24. miesiącu.

Większość pacjentów pozostała stabilna w zakresie II klasy zaburzeń czynnościowych wg WHO między początkiem badania a 24. miesiącem. Pogorszenie kliniczne zaobserwowano łącznie u 8 (33,3%) pacjentów, w tym w fazie głównej. Hospitalizację z powodu prawokomorowej niewydolności serca zgłoszono u 5 (20,8%) pacjentów. W okresie obserwacji nie odnotowano zgonów.

Pacjenci z nadciśnieniem płucnym związanym z idiopatycznym śródmiąższowym zapaleniem płuc (PH IIP)

Randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo badanie fazy II (RISE-IIP) oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania riocyguatu u dorosłych pacjentów z objawowym nadciśnieniem płucnym związanym z idiopatycznym śródmiąższowym zapaleniem płuc (PH-IIP) zakończono przed terminem ze względu na zwiększenie ryzyka umieralności i ciężkich działań niepożądanych oraz brak skuteczności u pacjentów leczonych riocyguatem. W fazie głównej większa liczba pacjentów przyjmujących riocyguat zmarła (11% w porównaniu z 4%) lub miała poważne działania niepożądane (37% w porównaniu z 23%). W perspektywie długoterminowej, zmarło więcej pacjentów (21%) przyjmujących placebo a następnie riocyguat, w porównaniu z grupą pacjentów kontynuujących przyjmowanie riocyguatu (3%).

Z tego względu riocyguat jest przeciwwskazany u pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z idiopatycznym śródmiąższowym zapaleniem płuc (patrz punkt 4.3).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Dorośli Bezwzględna dostępność biologiczna riocyguatu jest wysoka (94%). Riocyguat jest szybko wchłaniany z maksymalnym stężeniem (Cmax) występującym 1-1,5 godziny po przyjęciu tabletki. Przyjmowanie z posiłkiem nieznacznie wpływa na AUC, Cmax było zmniejszone o 35%. Dostępność biologiczna (AUC i Cmax) jest porównywalna dla riocyguatu podawanego doustnie w postaci rozkruszonej tabletki, zawieszonej w wodzie lub w miękkim pokarmie, w porównaniu z całą tabletką (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież Dzieci otrzymywały riocyguat w postaci tabletki lub zawiesiny doustnej z posiłkiem lub bez posiłku. Model farmakokinetyki populacyjnej wykazał, że u dzieci riocyguat po podaniu doustnym w postaci tabletki lub zawiesiny doustnej jest łatwo wchłaniany, podobnie jak u dorosłych. Nie zaobserwowano różnicy w zakresie szybkości wchłaniania ani stopnia wchłaniania między postacią tabletki a zawiesiny doustnej.

Dystrybucja

Dorośli Stopień wiązania z białkami osocza u dorosłych jest wysoki i wynosi około 95%, przy czym wiązanie zachodzi głównie z albuminami surowicy i kwaśną glikoproteiną alfa-1. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, przy czym objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 30 L.

Dzieci i młodzież Nie ma dostępnych danych dotyczących specyficznego u dzieci wiązania riocyguatu z białkami osocza. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss, ang. volume at steady state) oszacowana na podstawie modelu farmakokinetyki populacyjnej (zakres wieku od 6 do <18 lat) po podaniu doustnym riocyguatu wynosi średnio 26 L.

Metabolizm

Dorośli N-demetylacja, katalizowana przez CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 i CYP2J2, jest głównym szlakiem biotransformacji riocyguatu, prowadząc do głównego, krążącego we krwi, aktywnego metabolitu M-1 (aktywność farmakologiczna: 1/10 do 1/3 riocyguatu), który jest następnie metabolizowany do farmakologicznie nieaktywnego N-glukuronianu. CYP1A1 katalizuje tworzenie się głównego metabolitu riocyguatu w wątrobie i płucach. Wiadomo, że jest on indukowany przez wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne, które występują na przykład w dymie papierosowym.

Dzieci i młodzież Nie ma dostępnych danych dotyczących metabolizmu specyficznego dla dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Eliminacja

Dorośli Całkowita ilość riocyguatu (związek macierzysty i metabolity) wydala się przez nerki (33-45%) i z żółcią/kałem (48-59%). Około 4-19% podanej dawki było wydalane w postaci niezmienionego riocyguatu przez nerki. Około 9-44% podanej dawki znajduje się w postaci niezmienionego riocyguatu w kale. W oparciu o dane in vitro riocyguat i jego główny metabolit są substratami białek transportowych P-gp (glikoproteina P) i BCRP (białko oporności raka piersi). Przy klirensie ogólnoustrojowym wynoszącym około 3-6 L/h, riocyguat można uznać jako lek o małym klirensie. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 7 godzin u zdrowych ochotników i około 12 godzin u pacjentów.

Dzieci i młodzież Nie ma dostępnych danych specyficznych dla dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat dotyczących bilansu masowego oraz metabolizmu. Oszacowany klirens (Cl) na podstawie modelu farmakokinetyki populacyjnej u dzieci (zakres wieku od 6 do <18 lat) po podaniu doustnym riocyguatu wynosi średnio 2,48 L/h. Średnie geometryczne wartości okresów półtrwania (t1/2) oszacowane za pomocą modelu farmakokinetyki populacyjnej wynosiły 8,24 h.

Liniowość

Właściwości farmakokinetyczne riocyguatu są liniowe w zakresie 0,5-2,5 mg. Zmienność międzyosobnicza (CV) ekspozycji na riocyguat (AUC) we wszystkich dawkach wynosi około 60%. Profil farmakokinetyczny u dzieci i u dorosłych jest podobny.

Szczególne grupy pacjentów

Płeć Dane farmakokinetyczne nie wykazały istotnych różnic spowodowanych płcią w zakresie narażenia na riocyguat.

Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi) wykazywali większe stężenie w osoczu niż młodsi pacjenci, przy średnich wartościach AUC u osób w podeszłym wieku większych o około 40%, głównie z powodu zmniejszonego klirensu (pozornego) całkowitego i nerkowego.

Różnice między grupami etnicznymi Dane farmakokinetyczne u dorosłych nie wykazują istotnych różnic między grupami etnicznymi.

Różne kategorie wagowe Dane farmakokinetyczne u dorosłych nie wykazały istotnych różnic spowodowanych masą w zakresie narażenia na riocyguat.

Zaburzenia czynności wątroby U dorosłych pacjentów z marskością wątroby (niepalących tytoniu) z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (sklasyfikowanymi jako stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh) średnie AUC riocyguatu było zwiększone o 35% w porównaniu ze zdrowymi osobami, co zawiera się w standardowej zmienności międzyosobniczej. U pacjentów z marskością wątroby (niepalących tytoniu) z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (sklasyfikowanymi jako stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) średnie AUC riocyguatu było zwiększone o 51% w porównaniu ze zdrowymi osobami. Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (sklasyfikowanymi jako stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh). Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z zaburzeniami czynności wątroby.

Nie badano pacjentów z AlAT >3 x GGN i bilirubiną >2 x GGN (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek Ogólnie średnie wartości narażenia na riocyguat, normalizowane względem dawki i masy, były większe u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Odpowiednie wartości dla głównego metabolitu były większe u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. U osób niepalących tytoniu z łagodnymi (klirens kreatyniny 80-50 mL/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny <50-30 mL/min) lub ciężkimi (klirens kreatyniny <30 mL/min) zaburzeniami czynności nerek stężenie riocyguatu w osoczu (AUC) było zwiększone odpowiednio o 53%, 139% lub 54%. Dane dotyczące pacjentów z klirensem kreatyniny <30 mL/min są ograniczone i brak jest danych dotyczących pacjentów poddawanych dializie. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi riocyguat raczej nie będzie ulegał dializie. Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z zaburzeniami czynności nerek.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu jednokrotnym, fototoksyczności, genotoksyczności i rakotwórczości, nie ujawniają swoistego zagrożenia dla człowieka.

Działania obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym były głównie spowodowane nasiloną aktywnością farmakodynamiczną riocyguatu (działanie hemodynamiczne i zmniejszające napięcie mięśni gładkich).

U rosnących, młodych i młodocianych szczurów obserwowano oddziaływanie na tworzenie się kości. W przypadku dawek 10-krotnie większych niż AUC niezwiązanego produktu leczniczego u młodych szczurów zmiany polegały na zgrubieniu kości beleczkowatej i hiperostozie oraz przebudowie kości przynasadowej i trzonu kości, podczas gdy u młodocianych szczurów obserwowano ogólne zwiększenie masy kostnej. Znaczenie kliniczne tego wyniku nie jest znane. Takiego działania nie obserwowano u młodych szczurów w przypadku dawek ≤2-krotnie większych niż AUC niezwiązanego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży ani u dorosłych szczurów. Nie zidentyfikowano nowych narządów docelowych.

W badaniu płodności szczurów zmniejszenie masy jąder występowało przy ogólnoustrojowym narażeniu wynoszącym około 7-krotności narażenia ludzi, przy czym nie obserwowano wpływu na płodność samców i samic. Obserwowano umiarkowane przenikanie przez barierę łożyskową. Badania toksyczności rozwojowej na szczurach i królikach wykazały toksyczny wpływ riocyguatu na rozród. U szczurów obserwowano większy odsetek wad rozwojowych serca, jak również mniejszy odsetek ciąż z powodu wczesnej resorpcji przy ogólnoustrojowym narażeniu matki wynoszącym około 8-krotności ekspozycji u ludzi (2,5 mg 3 razy na dobę). U królików obserwowano poronienia i toksyczny wpływ na płód, zaczynając od ogólnoustrojowej ekspozycji wynoszącej około 4-krotności ekspozycji u ludzi (2,5 mg 3 razy na dobę).

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki: celuloza mikrokrystaliczna krospowidon (typ B) hypromeloza 5 cP laktoza jednowodna magnezu stearynian sodu laurylosiarczan

Otoczka tabletki: hydroksypropyloceluloza hypromeloza 3 cP glikol propylenowy (E 1520) tytanu dwutlenek (E 171) żelaza tlenek żółty (E 172) (tylko w tabletkach 1 mg; 1,5 mg; 2 mg i 2,5 mg) żelaza tlenek czerwony (E 172) (tylko w tabletkach 2 mg i 2,5 mg)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

5 lat

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii PP/Aluminium. Wielkości opakowań: 42, 84, 90 lub 294 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Bayer AG

51368 Leverkusen

Niemcy

8. Numer pozwolenia

Adempas 0,5 mg tabletki powlekane EU/1/13/907/001 EU/1/13/907/002 EU/1/13/907/003 EU/1/13/907/016

Adempas 1 mg tabletki powlekane EU/1/13/907/004 EU/1/13/907/005 EU/1/13/907/006 EU/1/13/907/017

Adempas 1,5 mg tabletki powlekane EU/1/13/907/007 EU/1/13/907/008 EU/1/13/907/009 EU/1/13/907/018

Adempas 2 mg tabletki powlekane EU/1/13/907/010 EU/1/13/907/011 EU/1/13/907/012 EU/1/13/907/019

Adempas 2,5 mg tabletki powlekane EU/1/13/907/013 EU/1/13/907/014 EU/1/13/907/015 EU/1/13/907/020

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 27 marca 2014 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 18 stycznia 2019

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.